Validao de Limpeza

Por Julina Dalla Pria

Especialista em Gesto da Qualidade
Consultora pela HSV e professora de Ps no ICTQ

O conceito de Validao segundo RDC 17 de 16 de abril de 2010 ANVISA evidncia

documentada que demonstre que os procedimentos de limpeza removem resduos a nveis
pr-determinados de aceitao, levando em considerao fatores tais como tamanho do lote,
dosagem, dados toxicolgicos, solubilidade e rea de contato do equipamento como produto;

A Validao de Limpeza est includa nesse conceito, sendo um dos itens que constitui as
Boas Prticas de Fabricao. Quando tratamos de Validao de Limpeza, a principal
considerao a SEGURANA DO PACIENTE.

J para as expectativas regulatrias, as principais consideraes so: evitar adulterao em

produtos, consistncia e processos controlados,
alm de ser foco nas inspees.

Para que haja um bom desenvolvimento dos estudos de Validao de Limpeza, as empresas
devem eleger uma equipe multidisciplinar, com
profissionais qualificados e treinados para a participao dos estudos.

O ideal que os colaboradores da Garantia da Qualidade, Controle de Qualidade e Produo

no mnimo participem ativamente na elaborao e
execuo dos Protocolos e elaborao dos Relatrios dos Estudos de Validao de Limpeza.

Nesses setores em geral que esto concentradas as atividades de um estudo, pois pela
Garantia da Qualidade que so padronizados e implantados os documentos, pelo Controle de
Qualidade que so analisadas as amostras e pela Produo que so executados os
procedimentos de limpeza dos equipamentos.

Para a execuo de um estudo de Validao de Limpeza, levamos em conta cinco principais

elementos, sendo eles:

1. Procedimentos de limpeza;
2. Procedimentos para determinar a limpeza(ex. Swab);
3. Testes de teor para resduos de ativos e de agentes de limpeza;
4. Limites de resduos qumico e microbiolgico;
5. Protocolos e Relatrios para Validao de Limpeza.

Para a realizao de um estudo de Validao de Limpeza, necessrio que seja elaborado um

Protocolo detalhado, contendo:

1. Objetivo e Responsabilidades;
2. Referncia ou cpia dos procedimentos de limpeza escritos e aprovados a serem validados;
3. Especificao do equipamento e processo de limpeza que a ser validado;
4. Preparo da soluo limpeza;
5. Estudos de recuperao;
6. Mtodos analticos validados,
7. Procedimento de amostragem;
8. Locais a serem amostrados (incluindo diagramas, fotografias ou figuras para identificao
das partes do equipamento);
9. Intervalo entre o final da fabricao e incio da limpeza;
10. Relao dos produtos cobertos pelo estudo;
11. Critrios de aceitao (limites);
12. Monitoramentos aps a validao de limpeza;
13. Quando a revalidao deve ser aplicada.

Os procedimentos de limpeza so de extrema importncia e devem estar padronizados,

detalhados ao mximo e especificando por exemplo:

1. Agente de limpeza e concentrao;

2. Temperatura da gua/ agente de limpeza;
3. Grau da gua (potvel/ purificada/ injetvel);
4. Presso da gua/ agente de limpeza;
5. Tempo de contato com o equipamento;
6. Volume utilizado;
7. Fluxo e pH;
8. Instrues claras e completas de limpeza;
9. Inspeo visual do equipamento limpo.

Os operadores responsveis pela execuo dos procedimentos de limpeza devem ser

treinados periodicamente e qualificados para a atividade.

A maior dificuldade encontrada pelos profissionais acreditarem que seus procedimentos so

detalhados e padronizados para a execuo da limpeza dos equipamentos envolvidos na
fabricao dos produtos. Do incio aos estudos de Validao de Limpeza e durante os estudos
verificam que o que est escrito, pode no ser o que est sendo realizado. Por isso, a
importncia de se revisar todos os procedimentos
antes do incio de um estudo. Regra para procedimentos padronizados: escrever o que vai
fazer e fazer o que est escrito, exatamente.

Existem alguns mtodos de determinao para critrios de aceitao / limites, como:

1. Inspeo visual;
2. 1/1000 Mnima Dose Teraputica Diria;
3. 10 ppm no prximo lote;
4. Avaliao Toxicolgica.

O mtodo mais usual para resduos de ativos a 1/1000 Mnima Dose Teraputica Diria e
para resduos de agentes de limpeza 10 ppm no prximo lote.

Tipicamente se calculam os dois limites e sempre se utiliza o limite mais conservador. A

inspeo visual dever ser sempre utilizada como complemento, indiferentemente de qual dos
dois critrios de aceitao/ limites selecionado.
Para se calcular os critrios de aceitao/ limites, recomenda-se montar um tabela com todas
as caractersticas de cada produto por linha de fabricao, como por exemplo solubilidade, rota
de administrao, concentrao e diluio, potncia e toxicidade; que facilitar na escolha de
um PIOR CASO como indicador de limpeza.

A escolha de um PIOR CASO visa reduzir os trabalhos de validao, onde escolhe-se o pior
ou os piores casos que possam dar suporte ao trabalho de validao de limpeza, podendo
extrapolar para outros produtos. Existem algumas tcnicas de amostragem utilizadas nos
estudos de Validao de Limpeza, como:

1. Swab;
2. Rinsagem;
3. Coupon sampling;
4. Teste com placebo;
5. Monitoramento direto da superfcie;
6. Inspeo visual.

As tcnicas mais utilizadas so swab ( para recuperao de resduos qumicos de ativos e de

agentes de limpeza e para microbiologia) e rinsagem ( para recuperao de resduos qumicos
e para microbiologia).

As amostras devem ser analisadas tanto microbiolgico quanto qumicamente.

Os mtodos analticos para a determinao da limpeza de resduos qumicos podem ser

adaptados do mtodo analtico de determinao de
teor.

Podem ser caracterizados como testes especficos ou testes no especficos, dependendo do

equipamento utilizado. Devem ser validados quanto a especificidade, linearidade, preciso
repetibilidade, preciso intermediria, limite de deteco, limite de quantificao, exatido e
robustez segundo RE 899 de 29 de maio de 2003 ANVISA.

Quando se utilizar um mtodo no especfico, deve-se assumir que o resultado obtido

somente devido substncia monitorada. Todo estudo deve ser realizado aps a fabricao e
limpeza dos equipamentos utilizados no processo de trs lotes de produo.

O tempo mximo de espera entre o final do processo e o incio da limpeza deve ser
documentado no estudo, assim como a durao mxima em campanha (nmero de lotes e
nmero de dias). O Relatrio do estudo deve ser elaborado contendo:

1. Todos os componentes descritos no protocolo;

2. Todos os resultados de monitoramento;
3. Detalhamento de qualquer desvio do protocolo;
4. Parmetros que possam limitar a aplicao do procedimento de limpeza;
5. Concluso e aprovao.
Aps a concluso de um estudo de Validao de Limpeza, toda e qualquer mudana deve ser
avaliada pelo setor responsvel e documentada.

Um procedimento de Controle de Mudanas deve ser adotado para o controle das alteraes
que possam ter impacto nos processos e procedimentos j validados. uma ferramenta muito
eficiente e utilizada.

Alguns exemplos de mudanas crticas que devem ser revalidadas so:

1. Tempo de enxge,
2. Agente de limpeza /detergente (marca, concentrao);
3. Temperatura, volume e presso da gua;
4. Introduo de novos produtos na linha de fabricao.

Recomenda-se que sejam realizados testes peridicos de verificao no limite. A frequncia

destes testes deve ser determinada pelo tipo de equipamento/ processo/ produto utilizados.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

RDC 17 de 16 de abril de 2010 - ANVISA - www.anvisa.gov.br

Guias relacionados garantia de qualidade de 31 de outubro de 2006 ANVISA

www.anvisa.gov.br

RE 899 de 29 de maio de 2003 ANVISA - www.anvisa.gov.br

EC Guideline for Good Drug Manufacturing Practice.

The Merck Index

ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients. (July 23
1999)

Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture

Recommendations on Cleaning Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March 1999)

Guide to inspections of validation of cleaning processes (July 1993)

Guide to inspections of topical drug products Manufacture, processing or holding of active

pharmaceutical ingredients, draft document, FDA, March 1998.

Good Manufacturing Practices for Active Ingredient Manufacturers August 1996.

Draft PhRMA BPC Cleaning Validation Guideline. (November 1996 Edition)

Fourman Mullen, Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical

manufacturing operations, Pharmaceutical Technology. (April 1993)

Mc Cormick, Cullen, Cleaning validation, Pharmaceutical Process Validation, second edition.

(1992)
Zeller, Cleaning Validation and residue limits: a contribution to current discussions,
Pharmaceutical Technology Europe. (November 1993)

Bismuth, G. & Neumann, S. Cleaning Validation A Practical Approach,

Interpharm Press. 2000.

Leia mais: ictq.com.br http://ictq.com.br/portal/colunas-materias/validacao-de-limpeza-97#ixzz3evLCKY7V