Protocolo de Validação de Limpeza Exemplo

07/10/2021 12:43 Protocolo de Validação de Limpeza - Orientação Farmacêutica
Protocolo de Validação de Limpeza

 Guia Farmacêutico
 6 de novembro de 2016  Validação de limpeza (CV) , validação e qualificação
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Protocolo de Validação de Limpeza

CONTEÚDO
S. No. Tema Nº da página
1.0 Folha de preparação e aprovação do protocolo
2.0 Objetivo
3,0 Alcance
4,0 Responsabilidade
5.0 Equipe de Validação
6,0 Abreviações e Definições
7,0 Abordagem de validação de limpeza
7,1 Seleção de Produtos
7,2 Seleção de Equipamentos
7,3 Tipo de limpeza a cada cinco lotes consecutivos do mesmo produto
8,0 Requisitos de validação de pré-limpeza
9,0 Precauções e instruções
10,0 Critérios de Aceitação
10,1 Contaminação de Resíduos de Produto
10,2 Contaminação de resíduos de agente de limpeza
10,3 Contaminação microbiana
11,0 Programa de Validação de Limpeza
11,1 Seleção do procedimento de limpeza
11,2 Qualidade da água

Política de privacidade e cookies

https://pharmaguidances.com/cleaning-validation-protocol/ 1/27
11,3 Seleção do método analítico
11,4 Validação de Método Analítico
Plano de Amostragem, Tipo de Amostragem e Seleção do Método de

11,5
Amostragem
11,6 Avaliação do procedimento de limpeza
11,7 Procedimento de teste analítico
11,8 Verificação de limpeza
11,9 Monitoramento contínuo
11,10 Equipamento Auxiliar
11,11 Limpeza da área de fabricação
12,0 Estudos de tempo de espera
12,1 Estudos de manutenção de equipamentos antes da limpeza
12,2 Estudos de tempo de espera de equipamento limpo
13,0 Treinamento
14,0 Revalidação
15.0 Desvios e Investigações
16,0 Relatório de validação de limpeza
17,0 Lista de anexos / formatos em anexo
18,0 Documentos de referência
Folha de preparação e aprovação do protocolo
Preparado por
Departamento Nome Designação Assinatura Encontro
Garantia da
Qualidade 
Revisados pela
Departamento Nome Designação Assinatura Encontro
Produção
Controle de
qualidade
Garantia da
Qualidade
Aprovado por
Nome Designação Assinatura Encontro
Operação da
Cabeça
Chefe QC
Chefe de QA
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Objetivo
Avaliar a capacidade do procedimento de limpeza Tipo A em remover os resíduos de medicamentos e a
carga biológica microbiológica dos equipamentos dentro dos critérios de aceitação estabelecidos, por meio
da validação dos procedimentos de limpeza.
Para estabelecer evidências documentadas suficientes para assegurar que os procedimentos de limpeza
podem remover repetidamente e de forma reproduzível resíduos do produto submetido e / ou agente de 
limpeza, ou seja, Lauril Sulfato de Sódio (onde aplicável) - dentro do limite de aceitação estabelecido. O
limite de aceitação é a quantidade máxima permitida de resíduo de produto e / ou agente de limpeza,
que não afeta a qualidade e segurança do produto subsequente a ser fabricado, utilizando o mesmo
equipamento e instalação.
Estabelecer um limite de tempo aceitável para o armazenamento de equipamentos, utensílios e
componentes limpos após a limpeza (Estudo de Tempo de Retenção de Equipamentos Limpos). Não se
espera que os equipamentos estejam isentos de todos os microrganismos. O objetivo deve ser
demonstrar que não há proliferação microbiana nos equipamentos durante o armazenamento.
Alcance
Este protocolo é aplicável para validação do procedimento de limpeza a ser seguido na seção de
Comprimidos e Cápsulas da Planta de Formulação Farmacêutica.
Demonstrar que o procedimento de limpeza deve ser executado de forma consistente de acordo com os
critérios de aceitação predeterminados.
Nenhuma modificação não autorizada ou não registrada foi realizada.
A validação da limpeza deve ser realizada após a limpeza do Tipo A.
Após inspeção visual satisfatória apenas, o equipamento deve ser permitido para amostragem.
Amostras de esfregaço e amostras de enxágue devem ser coletadas para verificar a presença de
conteúdo de resíduo ativo e carga biológica microbiológica de acordo com o plano de amostragem dado.
As amostras devem ser retiradas de locais predefinidos conforme mencionado neste protocolo.
Todos os relatórios de amostragem e teste foram disponibilizados.
Todas as precauções e instruções foram seguidas.
Três execuções de limpeza são necessárias para provar que o processo foi validado.
Responsabilidade
Departamento Responsabilidades


Responsável por garantir a validação geral dos métodos de limpeza,
utilizados para limpar os equipamentos de processo, utensílios e áreas.
Essas responsabilidades para a validação de limpeza incluem:
Preparação, revisão e aprovação de protocolos de validação de limpeza,

relatórios e relatórios de resumo de validação de limpeza.
A aprovação de POPs, STPs, GTPs e Protocolos e Relatórios de Validação

de Método de Limpeza.
Garantia da Qualidade :
Execução de Atividades de Validação de Limpeza.
Amostragem durante a validação da limpeza.
Tratamento de Desvios.
Treinamento da equipe envolvida na validação da limpeza.
Compilar e revisar o relatório
Verificando as atividades de limpeza


Responsável por garantir a validação dos métodos de limpeza, seguidos
dentro deste departamento. Essas responsabilidades para a validação de
limpeza incluem:
Revisão de protocolos de validação de limpeza, relatórios e relatórios de

resumo de validação de limpeza.
A preparação e aprovação de procedimentos gerais de operação e limpeza
(POPs).
Execução de Atividades de Validação de Limpeza
Disponibilização de pessoal para a limpeza do equipamento durante os

estudos de validação.
Produção :
Iniciação de Desvios
Treinamento em POPs de limpeza de equipamentos e áreas.
Verificação das atividades de limpeza


Responsável por garantir a validação dos métodos analíticos usados para
analisar amostras de validação de limpeza. Essas responsabilidades para a
validação de limpeza incluem:
Preparação e aprovação de protocolos e relatórios de validação do método
de limpeza.
Revisão e aprovação de protocolos de validação de limpeza, relatórios e

relatórios de resumo de validação de limpeza.
Controle de qualidade :
A aprovação de SOPs, STPs e GTPs.
Análise de amostras de validação de limpeza e envio de relatório
Iniciação de Desvios
Responsabilidades de treinamento


Responsável por garantir o
Cálculo da área de superfície de contato do equipamento.
Engenharia :
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Equipamentos, componentes, utensílios e desenhos de área.
Desenhos e documentos de qualificação de utilitários de apoio.
Equipe de Validação
A equipe de validação deve ser composta por representantes das seguintes funções:
Garantia da Qualidade
Produção
Controle de qualidade
Engenharia
Abreviações e Definições
API: : Ingrediente farmacêutico ativo
LOD : Limite de detecção


LOQ : Limite de Quantificação
MACO : Transporte Máximo Permitido
MDD : Dose Diária Máxima
SLS : Lauril Sulfato de Sódio
BS : Tamanho do batch
SOP : Procedimento operacional Padrão
GTP : Procedimento Geral de Teste
ID.Não : Número de identificação
STP : Procedimento de Teste Padrão
TD : Dose Terapêutica
ppm : Partes por milhão
Kg : Quilograma
mg : Miligrama
cfu : Unidade formadora de colônia
cGMP : Boas Práticas de Fabricação Atuais
WL : Aço inoxidável
ml : Mili litro
µg : Micro grama
FIG : Figura
cm : Centímetro
cm 2 : Centímetro quadrado
A implementação de procedimentos para tornar um equipamento, ou

Limpar :
sistema, livre de adulterantes e contaminantes.


O processo de fornecer evidências documentadas de que os métodos
de limpeza empregados dentro de uma instalação controlam
consistentemente o transporte potencial do produto (incluindo

Validação de Limpeza :
intermediários e impurezas), agentes de limpeza e material estranho
para o produto subsequente em um nível que está abaixo dos níveis
predeterminados.
Droga ativa, excipiente, degradante, auxiliar de processamento,
Contaminante agente de limpeza, carga biológica ou matéria estranha que, em um
: nível alto o suficiente remanescente após a limpeza, pode

potencialmente contaminar as superfícies do equipamento ou o
próximo produto.
Equipamento / acessórios Equipamentos / acessórios usados apenas para a fabricação de um

:
dedicados produto ou uma linha de produtos relacionada.
Trem de Equipamentos Série de peças individuais de equipamento ligadas entre si para um
: determinado processo que podem ser limpas individualmente ou como

um trem de processo.
Um procedimento de limpeza que exige que o operador execute
Limpeza Manual : etapas críticas (por exemplo, esfregar com uma escova ou enxaguar
com uma mangueira)


Questionável
Quaisquer organismos que podem causar infecções, quando o
: medicamento é usado conforme as instruções ou qualquer organismo
capaz de crescer no medicamento.
Microorganismos
Protocolo : Um documento com um conjunto acordado de padrões e testes.
Para limpar ou tratar um equipamento como parte de um

Limpar :
procedimento de limpeza.
Um dispositivo de absorção usado para remover uma amostra de uma

Cotonete :
superfície.
Visualmente Limpo : Ausência de contaminantes visíveis.
O pior caso são as condições dentro dos parâmetros normais com

Pior caso :
maior probabilidade de causar falha.
Lacs : Este é um sistema indiano de contagem e 10 lacs é igual a 1 milhão.
Abordagem de validação de limpeza
Este protocolo específico deve ser aplicável apenas à seção de comprimidos e cápsulas.
Devido à complexidade de fabricação e embalagem de vários produtos usando o mesmo equipamento,
uma abordagem de Bracketing deve ser aplicada para priorizar o Programa de Validação de Limpeza com
base na lógica científica.


A abordagem avalia o requisito geral de limpeza da linha de produtos e concentra o esforço de validação
para desenvolver a situação de pior caso, onde procedimentos de limpeza comuns são seguidos para tipo
semelhante (princípio de operação e capacidade) de equipamento.
O pior caso é considerado com base nos seguintes fatores:
Características físicas, ou seja, solubilidade, facilidade de limpeza
Dose terapêutica do produto
Concentração de ingrediente ativo
Combinação de equipamentos (trem de equipamentos)
Nesta abordagem de agrupamento, a validação de limpeza de cada trem de equipamento deve ser
realizada com base no produto de pior caso selecionado para esse trem de equipamento.
Deve ser preparada uma matriz de produtos com os detalhes do ingrediente ativo, categoria
terapêutica, dosagem, dose diária máxima (mg e nº de unidades de dosagem) e tamanho do lote (kg
e Lacs) e solubilidade.
Deve ser preparada uma combinação de Matriz de Equipamento com os detalhes do nome do
equipamento, número de identificação, área, capacidade, área de superfície de contato, uso do

equipamento e volume de enxágue preferido para amostragem.
Com base na matriz de Produtos e Equipamentos, a situação de Pior Caso (Mudança de Produto para
Produto) deve ser derivada. A justificativa para cada pior caso ?? deve ser justificado cientificamente.
A justificativa para o limite de resíduos estabelecido deve ser científica, lógica e baseada no conhecimento
do material. Os limites devem ser práticos, alcançáveis e verificáveis.
A limpeza do tipo deve ser feita nas seguintes situações:
Mudança de produto para produto
Após cada cinco lotes consecutivos do mesmo produto
Produção dos mesmos produtos em potência descendente Política de privacidade e cookies


Após quaisquer mudanças importantes nas peças de contato do produto
Recebimento de novos equipamentos
Seleção de Produtos
Consulte o Anexo 1 (matriz do produto e seleção ou produtos de pior caso) para produtos fabricados na
seção de comprimidos e cápsulas.
Seleção de Equipamentos
Consulte o Anexo 2 (Matriz de equipamentos) para equipamentos usados na fabricação de seções de
comprimidos e cápsulas.
Limpeza de equipamentos que não estão dentro do trem de equipamentos
Se algum equipamento não for usado na produção dos produtos do pior caso (ou seja, não coberto pelo
trem de equipamentos), a eficácia da limpeza deve ser obtida contaminando-se deliberadamente o
equipamento.
Limpeza Tipo A após cada cinco lotes consecutivos do mesmo produto
A limpeza Tipo A após cada cinco lotes consecutivos do mesmo produto deve ser avaliada cobrando
estudos de estabilidade acelerada e resultados derivados do perfil de impureza para o 5º lote e dados de
análise microbiológica para todos os cinco lotes.
Requisitos de validação de pré-limpeza
A limpeza deve ser feita seguindo o POP para limpeza dos equipamentos.
Três execuções bem-sucedidas de lotes ou concentrações diferentes do mesmo produto devem ser
consideradas para a conclusão da atividade de validação de limpeza.
A amostragem deve ser feita a partir de todos os locais pré-definidos e de acordo com a área de
superfície mencionada.
Os equipamentos usados para fabricação devem estar de acordo com a lista de equipamentos.
As partes críticas do equipamento, que são difíceis de limpar, devem ser consideradas para amostragem.
O controle crítico em processo deve ser avaliado em relação às especificações estabelecidas.
As amostras de esfregaço / enxágue devem ser analisadas de acordo com os procedimentos de teste
estabelecidos e estar em conformidade com as especificações predeterminadas.
Requisitos de validação de pré-limpeza viz. Detalhes do produto, números de lote obtidos para
validação, equipamentos usados para fabricação e SOPs para limpeza e status de aprovação de
documentos aplicáveis (STPs, GTPs e protocolos e relatórios de validação de método analítico, etc.).
Precauções e instruções


Equipamentos sujos e limpos devem ser transferidos para a área de limpeza em condição fechada. (Se
a limpeza não for feita na mesma área).
Todas as etapas devem ser seguidas pela mesma sequência mencionada no respectivo POP de
limpeza / registro de teste de validação de limpeza.
O Agente de Limpeza (SLS) deve ser usado sempre que aplicável.
A inspeção visual deve ser realizada após a conclusão da limpeza e secagem dos equipamentos. Após
observação satisfatória, o equipamento deve ser liberado para amostragem. Uma inspeção visual bem-
sucedida é um pré-requisito para a amostragem. Se algum resíduo for detectado durante a inspeção
visual, isso representa um desvio que deve ser processado de acordo com um procedimento pré-
definido e o equipamento deve ser limpo novamente até que a inspeção visual seja satisfatória.
A primeira etapa da sequência de amostragem é o teste de contaminação microbiológica para evitar

resultados falso-positivos de testes anteriores.
A segunda etapa da sequência de amostragem é o teste de esfregaço.
A última etapa da sequência de amostragem é a amostragem por enxágue.
Para estudos de tempo de espera de equipamentos limpos, os equipamentos limpos devem ser
mantidos completamente fechados (cobertos com filme plástico).
Critérios de Aceitação
Contaminação de Resíduos de Produto
A justificativa para a seleção de limites de transporte de resíduos de produto deve ser logicamente
baseada nos materiais envolvidos. Os limites devem ser práticos, alcançáveis e verificáveis. Com base nos
seguintes critérios, os limites de aceitação, ou seja, o transporte máximo permitido (MACO), devem ser
estabelecidos:
Critérios de dose (ou critérios baseados em segurança ou critérios de limite médico)
De acordo com este critério, não mais 0,001 dose de qualquer produto deve aparecer na dose diária
máxima do próximo produto
A seguinte equação deve ser usada para o cálculo de MACO do produto anterior (seja um produto A para
o próximo produto (seja um produto B)


TDX SF X BS
Transporte máximo permitido (mg por lote) = ———————
MDD
Onde,
TD: Dose terapêutica única (menor dosagem com base no número de mg de ingrediente ativo) do
produto anterior (Produto A)
SF: Fator de Segurança (0,001)
BS: Tamanho do lote do próximo produto (produto B), ou seja, tamanho mínimo do lote
MDD: Dose Diária Máxima; miligrama de unidades de dosagem do produto B tomadas por dia
Critérios de 10 ppm
De acordo com este critério, não mais do que 10 ppm de qualquer produto aparecerá em outro produto.
A seguinte equação é usada para calcular o limite do produto A se o próximo produto na programação de
produção for o produto B.
Transporte máximo permitido (mg por lote) = 0,00001 (mg / mg) X BS em mg
Onde,
0,00001 mg do produto A por 1000000mg do produto B
BS: Tamanho do lote do próximo produto em mg.
Com base nos critérios de dose e nos critérios de 10 ppm, o limite MACO deve ser calculado e o limite do
critério de dose deve ser selecionado como uma condição de pior caso.
Após estabelecer o MACO (com valor mínimo), os limites do esfregaço e / ou limites de enxágue devem
ser estabelecidos em relação à área total da superfície de contato com o produto e ao volume total de
enxágue, respectivamente.


MACO X 100
Limite de esfregaço (medicamento em mg por área de esfregaço de 100 cm 2 ) = ———————-
TS
Onde,
100: área de esfregaço amostrada (100 cm 2 )
TS: Área total de superfície de contato com o produto (cm 2 )
MACO
Limite de enxágue (droga em mg por litro) = —————————————-
Volume total usado em litros
Inspeção visual
A inspeção visual deve ser realizada após a conclusão da limpeza. Após observação satisfatória, o
equipamento deve ser liberado para amostragem.
Contaminação de Resíduos de Agente de Limpeza
A justificativa para a seleção dos limites de transporte do resíduo do agente de limpeza (lauril sulfato de
sódio) deve ser baseada logicamente no material envolvido. Os limites devem ser práticos, alcançáveis e
verificáveis. Com base nos seguintes critérios, os limites de aceitação, ou seja, o transporte máximo
permitido (MACO), devem ser estabelecidos:
Em caso de resíduo de agente de limpeza (SLS), o MACO deve ser calculado da seguinte forma, de
acordo com os critérios de limite médico:


LD50 (g / kg) X 70 (kg por pessoa)
Nenhum nível de efeito observável = —————————————
Fator de conversão (1000)
A partir do número NOEL, um MACO pode então ser calculado de acordo com
NOEL XÂ MBS
Transporte máximo permitido (mg por lote) = ————————-
SF X MDD
Onde,
LD 50 : valor LD 50 (dose letal) do agente de limpeza, ou seja, lauril sulfato de sódio
SF: Fator de Segurança (10.000)
BS: Tamanho do lote do próximo produto (produto B), ou seja, tamanho mínimo do lote
MDD: Dose Diária Máxima; miligrama de unidades de dosagem do produto Btaken por dia
Com base na abordagem de Bracketing, os seguintes produtos foram selecionados para o pior caso de
acordo com os critérios de dosagem de 0,001 e os limites devem ser seguidos conforme abaixo:
Tábua"
Tábua" Tábua
Cápsula de
Tipo de forma de dosagem Revestidos com
Não revestido Gelatina Dura Sem revestimento
película
Produto de pior caso
API
Localização / Área
Limite de acordo com os
critérios de dose
Limite de acordo com os
critérios de 10 ppm
Limite de cotonete


Limite para validação -Swab
Limit
(incluindo fator de
recuperação)
Limite para validação - Limite

de enxágue
Limite de quantificação
Faça o relatório computadorizado após obter amostra de esfregaço / enxágue Química e microanálise e
estudo de tempo de espera.
Combine os resultados da amostra de água de enxágue e da amostra de esfregaço para determinar o

transporte total.
Os limites do agente de limpeza devem ser seguidos conforme abaixo
Agente de limpeza
Localização / Área
Pior caso de produto
API
Próximo produto
Limite MACO
Limite de enxágue para validação
Contaminação microbiana
Amostras de esfregaço devem ser coletadas da área de superfície de contato com o produto
imediatamente após a conclusão das atividades de limpeza e inspeção visual satisfatória. Para estudos de
tempo de espera de equipamentos limpos, as amostras devem ser coletadas de acordo com os intervalos
especificados (0 dias, 3 dias, 7 dias, 10 dias e 14 dias). Os limites para os critérios de carga biológica
microbiológica para a superfície de contato com o produto são apresentados abaixo.
2
Contagem microbiana aeróbia total Amostra de esfregaço (cfu / 25 cm )

Limite NMT 100
Durante este estudo, identifique todos os microrganismos isolados para que os dados obtidos possam
servir de linha de base para um programa de análise de tendências.
Uma vez que os esforços de validação estejam concluídos e os resultados tenham estabelecido a eficácia
dos procedimentos de limpeza e higienização, um bom programa de controle microbiológico deve ser
implementado.
Os estudos de tempo de espera dos equipamentos limpos devem ser realizados em uma área com
cobertura de cada tipo de equipamento.
A contagem microbiana aeróbia total para a área de fabricação deve ser estudada após a conclusão da
limpeza, pela técnica da placa de contato (apenas para fins de referência apenas).
Programa de Validação de Limpeza
Seleção do procedimento de limpeza
A seguir estão três tipos de métodos de limpeza utilizados nas instalações de fabricação de
medicamentos.
Limpeza no local (CIP)
A limpeza dos equipamentos é realizada no local, sem desmontagem e transferência para a área de
Lavagem que também é definida como Limpeza In Situ.
O processo de limpeza pode ser controlado manualmente ou por um programa automatizado.
Limpeza fora do local (COP)
A limpeza dos equipamentos desmontados é realizada em máquina de lavar central.
A máquina de lavar também requer validação, como temperatura, atividade ultrassônica, tempo de ciclo,
sequência de operação de limpeza, quantidade de água e quantidade de detergente dispensada, etc.
Limpeza Manual
Difícil de limpar.
São necessários procedimentos de limpeza mais extensos e elaborados.
É necessário um programa de treinamento extenso e de alta qualidade.
A seção de comprimidos e cápsulas foi projetada com operações de limpeza manuais. Onde quer que o
CIP ou o recurso de limpeza automatizada sejam projetados para o Equipamento, esses métodos de
limpeza devem ser validados em conjunto com a limpeza manual.


O risco envolvido nos processos de limpeza manual é cuidado com os seguintes fatores:
Projeto e Construção de área de lavagem com segregação de equipamentos usados, limpeza com água
tratada, limpeza final com água purificada e enxugamento com pano limpo não retalhador / secagem com
ar comprimido.
Proteção adequada (cobertura com filme plástico) e facilidade de armazenamento de equipamentos
limpos.
SOPs detalhados para limpeza.
Treinamento / Qualificação de Operadores de Limpeza.
Qualidade da água
A água a ser utilizada para a limpeza dos equipamentos de fabricação é água tratada (Água Potável) e
Água Purificada para ser utilizada no enxágue final dos equipamentos.
Seleção de método analítico
O desenvolvimento e validação de procedimentos analíticos para detecção de resíduos de produtos em

amostras de validação de limpeza requerem a seleção de métodos analíticos apropriados.
Um método específico deve ser selecionado cuidadosamente para detecção de resíduos do produto; um
método analítico não específico pode levar a resultados analíticos falsos.
Durante a validação do procedimento de limpeza, os métodos analíticos usados devem ser capazes de
quantificar especificamente as concentrações de todos os compostos de interesse que podem estar
presentes nas amostras.
Método específico deve ser empregado durante a validação da limpeza e para verificação de limpeza
subsequente ou monitoramento contínuo da limpeza, métodos não específicos devem ser empregados.
Validação de Método Analítico
Quaisquer procedimentos analíticos instrumentais usados para analisar amostras de validação de limpeza
precisam ser especificados e suficientemente sensíveis para determinar os baixos níveis de resíduos
normalmente encontrados nas amostras. Os métodos usados para analisar amostras que permitem que o
equipamento seja liberado para a fabricação de outro produto devem ser validados para garantir que
atenda aos requisitos a seguir.
Especificidade
Limite de detecção (LOD)
Limite de quantificação (LOQ)
Linearidade

Precisão
Recuperação de droga a partir de cotonetes enriquecidos
Recuperação de medicamento de placas de SS com pontas, folhas de Teflon e outros materiais de

contato com o produto.
Faixa
Estabilidade da solução analítica
Robustez
Plano de Amostragem, Tipo de Amostragem e Seleção do Método de Amostragem
A amostragem deve ser feita de acordo com o plano de amostragem.
Devem ser colhidas amostras.
A eficácia dos procedimentos de limpeza deve ser avaliada pelos seguintes métodos.
Inspeção visual: A inspeção visual do equipamento para limpeza imediatamente antes do uso é exigida
pelos regulamentos cGMP.
Amostragem de esfregaço: A área a ser amostrada deve ser selecionada usando o julgamento sobre
quais áreas são difíceis de limpar.
Amostragem de enxágue : A coleta de amostras de enxágue deve ser considerada de difícil acesso ??
locais e volume.
Avaliação dos procedimentos de limpeza
A eficácia dos procedimentos de limpeza deve ser avaliada pelos seguintes métodos de amostragem.
Inspeção visual
Os critérios de limpeza visual devem ser os critérios primários para a limpeza do equipamento.
Critérios de pré-amostragem fáceis e preferidos
Qualitativo e subjetivo.
A inspeção visual deve ser realizada após a conclusão da limpeza. Após observação satisfatória, o
equipamento deve ser liberado para amostragem.
A limpeza visual pode ser avaliada por inspeção visual do equipamento após a limpeza de acordo com o
registro de teste
Técnicas organolépticas (isto é, visual, olfativa, tátil) devem ser usadas como um componente do
programa de limpeza e adicionalmente como um dos testes úteis para a validação do procedimento de
limpeza.

Certifique-se de que a inspeção visual do equipamento deve ser feita a uma distância inferior a 25 cm e o
nível de iluminação deve ser superior a 325 lux.
Amostragem de esfregaço
Umedeça a ponta de algodão do cotonete com água purificada e aperte a ponta do algodão
pressionando suavemente contra a parede do tubo de ensaio para remover o excesso de água
purificada.
A amostra de esfregaço deve ser coletada de 10 x 10 cm 2 (100 cm 2 ).
A seleção da posição da amostra deve ser baseada na difícil limpeza da área de superfície do
equipamento.
Antes da coleta da amostra de esfregaço, deve-se fazer uma inspeção visual do equipamento para
verificar a limpeza.
Para a validação de limpeza, uma amostra de esfregaço deve ser coletada para análise química /
microbiológica nos locais especificados de acordo com os locais de amostragem.
A maioria dos equipamentos deve ser esfregada em pelo menos 5 locais, dependendo do tamanho do
equipamento, acessibilidade e complacência.
Método fortemente preferido, pois alguns resíduos podem precisar de uma ação mecânica ou física para
serem removidos da superfície.
Limpe a superfície do equipamento para uma área de 100 cm 2 com firmeza e esfregue
horizontalmente com um lado do esfregaço e verticalmente com o outro lado do esfregaço (10
pinceladas de cada lado).
Não esfregue a superfície em movimento para a frente e para trás.
Coloque o cotonete em um tubo limpo e transfira para o laboratório de controle de qualidade em estado
seco,
Despeje 10 ml de meio de amostra (que foi especificado no protocolo de validação do método) para o
tubo de ensaio e extraia o fármaco residual do swab no meio de amostra por sonicação do tubo de
ensaio por cerca de 5 minutos.
Retire a zaragatoa da solução de teste, pressione a ponta de algodão da zaragatoa contra a parede do
tubo de ensaio e elimine a zaragatoa. Agite o tubo de ensaio para fazer a solução homogênea. Esta
solução deve ser utilizada como solução teste e deve ser analisada para o esfregaço do fármaco, a partir
da superfície do equipamento.
A amostra para análise microbiana deve ser colhida por microbiologista conforme procedimento
mencionado no Protocolo de validação de técnicas utilizadas para análise de bio carga na validação de
limpeza ??.
Amostra R inse (sempre que aplicável) Política de privacidade e cookies


A amostra de enxágue deve ser coletada nos locais de difícil acesso dos equipamentos.
A superfície do equipamento deve ser enxaguada com a quantidade determinada de volume de enxágue
com água purificada e a amostra deve ser coletada do enxágue.
Depois de coletar a amostra, inspecionar visualmente a amostra deve estar límpida, incolor e livre de
partículas.
Esta solução deve ser usada como solução teste e deve ser analisada quanto à presença do produto
anterior.
No entanto, os resultados da amostra de enxágue por si só não podem ser usados para a avaliação dos
resultados da validação de limpeza e sua conclusão.
As amostras devem ser mencionadas: Número do lote, nome do produto, número de identificação do
equipamento, local da amostragem, amostragem por e data. As amostras devem ser armazenadas de 2-8
° C até o teste.
Procedimento de teste analítico
Siga o procedimento Â para a análise de amostras de validação de limpeza para determinar resíduos de
drogas.
Verificação de limpeza
A abordagem de verificação de limpeza será aplicada para a condição única em que o produto sendo
fabricado pela primeira vez não se encaixa / não sai da matriz de produto / equipamento estabelecida, até
que o procedimento de limpeza tenha sido validado ou seja uma atividade / evento único do produto não
será fabricado da mesma maneira no equipamento de escala comercial.
A abordagem de verificação de limpeza também será aplicada durante a introdução / substituição de

qualquer equipamento do trem, após avaliação apropriada. Com base na avaliação, a verificação será
realizada se necessário para determinado equipamento até que o procedimento de limpeza seja validado.
A verificação da limpeza estabelecerá / demonstrará a remoção adequada dos resíduos do produto alvo e
da carga microbiana, pela qual não alterará a segurança, identidade, força, pureza e / ou qualidade do
medicamento subsequente sendo fabricado no mesmo equipamento.
Os seguintes critérios devem ser adotados:
Seleção da posição do esfregaço com base na experiência para locais de difícil limpeza do equipamento
ou histórico para a amostragem do pior caso.
O método adotado deve ser qualificado para a sensibilidade e recuperação do esfregaço.


A abordagem de verificação de limpeza também será aplicada durante a introdução / substituição de

qualquer equipamento do trem, após avaliação apropriada.
Com base na avaliação, a verificação será realizada se necessário para determinado equipamento até que
o procedimento de limpeza seja validado.
Monitoramento contínuo
Depois de validado, é aconselhável reconfirmar a eficácia da limpeza de vez em quando. Para processos
manuais, isso é essencial até que dados suficientes sejam gerados para confirmar a reprodutibilidade do
procedimento de limpeza.
O monitoramento contínuo deve ser realizado com critérios definidos no relatório de validação para
verificar / monitorar se o processo de limpeza é capaz de confirmar a adequação contínua do programa de

treinamento, bem como a capacidade do operador de realizar o processo de limpeza.
Equipamento Auxiliar
O equipamento auxiliar é utilizado juntamente com o equipamento principal ilustrado na lista de

equipamentos. Eles auxiliam no processo de fabricação em termos de transferência de produto. Exemplos
de equipamentos auxiliares são colheres SS, espátulas SS, béqueres / cilindros de medição SS e
recipientes SS etc. A validação da limpeza será estabelecida para equipamentos auxiliares.
Limpeza da área de fabricação (área de superfície sem contato - finalidade de referência apenas)
A limpeza da área de fabricação deve ser estudada (apenas para fins de referência) por meio deste
protocolo para avaliar o nível de limpeza da área. Os limites devem ser considerados como dados na área
de superfície de contato com o produto e a conclusão final deve ser tirada após a conclusão da validação
da limpeza.
Estudos de tempo de espera
O objetivo do estudo do tempo de espera é estabelecer o tempo limite entre a limpeza do equipamento e o
reaproveitamento para garantir que o equipamento permaneça limpo até o próximo uso.
Estudos de retenção de equipamentos antes da limpeza
O intervalo entre o final da produção e o início do processo de limpeza deve ser estabelecido por meio de
estudos de detenção dos equipamentos antes da limpeza.
É importante considerar o efeito que fins de semana, feriados e atrasos podem ter no cronograma de
limpeza. Por exemplo, um equipamento que é utilizado no início da manhã pode ficar parado, contaminado
com produto, até o início do segundo turno. Ter o produto seco no equipamento, portanto, considerado o
pior caso. 
Um equipamento deve ser mantido idealmente por 72 horas na área de produção, antes da limpeza e
considerado como o pior caso.
Estudos de tempo de retenção de equipamento limpo (apenas estudo microbiológico)
As preocupações relativas ao controle microbiano são reduzidas na produção de produtos não estéreis,
mas ainda são importantes. Práticas que minimizam o potencial de contaminação por organismos
questionáveis são comuns na fabricação de formulações não estéreis.
Para estabelecer o vencimento da limpeza frente à microbiologia, o equipamento deve ser conservado
idealmente após a limpeza por 336 horas (14 dias) e o swab microbiológico deve ser colhido e analisado
em diferentes intervalos (0 hora, 36 horas, 168 horas, 240 horas e 336 horas).
Isso será considerado o pior caso e a carga microbiana deve permanecer bem dentro do limite.
Treinamento
O treinamento do operador é fundamental, especialmente para a limpeza manual. Durante o

desenvolvimento do ciclo, os operadores devem ser treinados nos requisitos dos SOPs em evolução ou
existentes. O treinamento adequado consiste na compreensão do SOP, no aprendizado com operadores

qualificados e treinados e na revisão para garantir que o treinamento seja bem-sucedido. O efetivo
treinamento ou qualificação dos operadores pode ser comprovado pelo monitoramento do equipamento
após a limpeza, incluindo, quando necessário, testes analíticos de resíduos.
É importante não apenas que o treinamento do operador ocorra, mas também que o treinamento seja bem
documentado.
Os operadores devem ser treinados novamente cada vez que um procedimento de limpeza é alterado e o
novo treinamento deve ser documental, assim como no caso de uma mudança em um procedimento de
fabricação.
Revalidação
O processo de limpeza do equipamento especificado para o produto específico deve ser revalidado em um
ou mais dos seguintes casos
Alteração dos procedimentos de formulação ou qualidade dos insumos farmacêuticos.
Principais mudanças nos parâmetros do processo.
Mudança nas instalações
Mudanças de equipamento
Mudanças no procedimento de limpeza 

No surgimento de novas descobertas com base no conhecimento atual.
Alteração do tamanho do lote.
A implementação dessas mudanças deve ser realizada de acordo com o sistema de controle de
mudanças.
Desvios e Investigações
Qualquer desvio observado durante a validação da limpeza deve ser registrado e investigado
Se o desvio observado não tiver grande impacto na validação, a conclusão final deve ser fornecida.
Se o desvio observado tiver grande impacto na validação, o desvio deve ser relatado ao departamento em
questão para a ação corretiva e a atividade de validação deve ser refeita.
Relatório de validação de limpeza
Com base no resultado deste estudo de validação, um relatório deve ser preparado pela Garantia de
Qualidade. O relatório de validação deve ser revisado e então aprovado por todos os chefes funcionais
de todos os departamentos envolvidos.
Referências
Plano Mestre de Validação
21 Código de Regulamentos Federais, partes 210 e 211
Guia da FDA dos EUA para a validação de inspeções do processo de limpeza
Recomendações PIC / S sobre Plano Mestre de Validação, Qualificações de Instalação e Operacionais,

Validação de Processo Não-Estéril e Validação de Limpeza
Guia APIC sobre Aspectos da Validação de Limpeza em Ingrediente Farmacêutico Ativo
Relatório Técnico PDA Nº 29: Pontos a Considerar para Validação de Limpeza
Ira R. Berry, Robert A. Nash, Pharmaceutical Process Validation
Lucia Clontz, ˜Limite microbiano e abordagens de validação de testes de carga biológica e requisitos
globais
Registros de fabricação em lote
Registros de embalagem em lote
Métodos analíticos Protocolos de validação e relatórios


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Guia Farmacêutico
Mr. Shiv Kumar is the Author and founder of pharmaceutical guidance, he is a pharmaceutical Professional from India having more than 14 years
of rich experience in pharmaceutical field.
During his career, he work in quality assurance department with multinational company’s i.e Zydus Cadila Ltd, Unichem Laboratories Ltd, Indoco
remedies Ltd, Panacea Biotec Ltd, Nectar life Science Ltd. During his experience, he face may regulatory Audit i.e. USFDA, MHRA, ANVISA,
MCC, TGA, EU –GMP, WHO –Geneva, ISO 9001-2008 and many ROW Regularities Audit i.e.Uganda,Kenya, Tanzania, Zimbabwe. He is currently
leading a regulatory pharmaceutical company as a head Quality. You can join him by Email, Facebook, Google+, Twitter and YouTube

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07/10/2021 12:43 Protocolo de Validação de Limpeza - Orientação Farmacêutica

Protocolo de Validação de Limpeza

Protocolo de Validação de Limpeza

S. No. Tema Nº da página

1.0 Folha de preparação e aprovação do protocolo

5.0 Equipe de Validação

6,0 Abreviações e Definições

7,0 Abordagem de validação de limpeza

7,1 Seleção de Produtos

7,2 Seleção de Equipamentos

7,3 Tipo de limpeza a cada cinco lotes consecutivos do mesmo produto

8,0 Requisitos de validação de pré-limpeza

9,0 Precauções e instruções

10,0 Critérios de Aceitação

10,1 Contaminação de Resíduos de Produto

10,2 Contaminação de resíduos de agente de limpeza

10,3 Contaminação microbiana

11,0 Programa de Validação de Limpeza

11,1 Seleção do procedimento de limpeza

11,2 Qualidade da água

11,3 Seleção do método analítico

11,4 Validação de Método Analítico

Plano de Amostragem, Tipo de Amostragem e Seleção do Método de

11,6 Avaliação do procedimento de limpeza

11,7 Procedimento de teste analítico

11,8 Verificação de limpeza

11,9 Monitoramento contínuo

11,10 Equipamento Auxiliar

11,11 Limpeza da área de fabricação

12,0 Estudos de tempo de espera

12,1 Estudos de manutenção de equipamentos antes da limpeza

12,2 Estudos de tempo de espera de equipamento limpo

15.0 Desvios e Investigações

16,0 Relatório de validação de limpeza

17,0 Lista de anexos / formatos em anexo

18,0 Documentos de referência

Folha de preparação e aprovação do protocolo

Departamento Nome Designação Assinatura Encontro

Departamento Nome Designação Assinatura Encontro

Nome Designação Assinatura Encontro

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Comece a usar o Google Ads.

Avaliar a capacidade do procedimento de limpeza Tipo A em remover os resíduos de medicamentos e a

da validação dos procedimentos de limpeza.

Estabelecer um limite de tempo aceitável para o armazenamento de equipamentos, utensílios e

Comprimidos e Cápsulas da Planta de Formulação Farmacêutica.

critérios de aceitação predeterminados.

Nenhuma modificação não autorizada ou não registrada foi realizada.

A validação da limpeza deve ser realizada após a limpeza do Tipo A.

Todos os relatórios de amostragem e teste foram disponibilizados.

Todas as precauções e instruções foram seguidas.

Política de privacidade e cookies

Responsável por garantir a validação geral dos métodos de limpeza,

utilizados para limpar os equipamentos de processo, utensílios e áreas.

Essas responsabilidades para a validação de limpeza incluem:

Preparação, revisão e aprovação de protocolos de validação de limpeza,

A aprovação de POPs, STPs, GTPs e Protocolos e Relatórios de Validação

Amostragem durante a validação da limpeza.

Treinamento da equipe envolvida na validação da limpeza.

Compilar e revisar o relatório

Verificando as atividades de limpeza

Política de privacidade e cookies

Responsável por garantir a validação dos métodos de limpeza, seguidos

Responsável por garantir a validação dos métodos analíticos usados para

Equipamento / acessórios Equipamentos / acessórios usados apenas para a fabricação de um

do material. Os limites devem ser práticos, alcançáveis e verificáveis.