Treinamento - Validação de Processo e Limpeza - MD

VALIDAÇÃO DE PROCESSO
1
Por favor
desligue o
celular.
2 2
• Seu nome Quais são as
• Histórico da Carreira suas
expectativas
para este
curso?
3
PROF. LUIZ CARLOS PERES
Químico formado pela universidade Ibirapuera, com mais de 43 anos de

experiência na indústria farmacêutica, cosmética e química, onde executou palestras e
treinamentos em diversos países como Alemanha, Espanha, México , Colômbia e
Argentina, pós-graduado em didática para o ensino superior pela Universidade São Paulo
e gestão da qualidade pela Fundação Getúlio Vargas. Sempre ocupou cargos gerenciais e
com trânsito internacional em empresas como Schering do Brasil e Ciba-Geigy.
Examinador do Prêmio Nacional da Qualidade (1992) e por 4 anos membro da Sociedade
Brasileira de Controle da Contaminação.
Palestrante e professor dos cursos de pós graduação de engenharia

farmacêutica, engenharia cosmética e formação de auditores do Instituto Racine, nas
áreas de validação de processos, qualificação de fornecedores, boas práticas de
fabricação e controle, boas práticas de laboratório, resultados fora da especificação
(OOS), controle de mudanças e formação de auditores, professor dos cursos de pós
graduação do ICTQ Instituto de Ciência, Tecnologia e Qualidade Industrial em Campinas,
São Paulo e Anápolis, professor dos cursos de educação continua da CEP Centro de
Evolução Profissional.
Atualmente é Diretor Executivo da Lucape Consultores que fundou e atua a

mais de 13 anos no mercado de consultoria, treinamentos, validação e auditorias
envolvendo-se em vários segmentos industriais.
4
5
PESSOAS Equipamento
Área de
Processo
fabricação
6
Como um órgão regulador define

validação?
Conjunto de evidências documentadas, as quais

provem, com significante grau de certeza, que um
processo produzirá consistentemente um produto
que atenda as especificações pré-determinadas,
bem como os atributos de qualidade.
7
Como uma empresa do setor

farmacêutico define validação?
Validação é uma prova de conhecimento

e controle.
8
Qual a definição generalista de Validação?
Prove HOJE que, o que foi feito ONTEM,

poderá ser novamente feito AMANHÃ!
9
O que Garantia de Qualidade “diz”

acerca de Validação?
Uma validação bem sucedida descreve um

processo que tem características
consistentes e está em estado de
controle.
10
O que realmente quer dizer?

Validação significa provar e documentar resultados que
indiquem que o método é seguro dentro dos limites
estabelecidos e que com sua aplicação se conseguem os
resultados desejados. Ela engloba a revisão sistemática
dos controles efetuados nas diferentes etapas de trabalho
e das instalações de desenvolvimento até as da fabricação
dos produtos farmacêuticos com o objetivo de garantir o
cumprimento dos procedimentos de produção e de controle
dos produtos fabricados a partir de processos de produção
e de controle estabelecidos seguros, reprodutíveis e que
possam ser fabricados com a qualidade desejada.
11
VALIDAÇÃO DE LIMPEZA
RDC 17
16 de
abril de
2010
12
RDC 17 de 16 de abril de 2010

Definições:
LXVIII - validação: ato documentado que atesta que

qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e
consistentemente leva aos resultados esperados;
13

Definições:
LXXI - Validação de Processo (VP): evidência

documentada que atesta com um alto grau de
segurança que um processo específico produzirá
um produto de forma consistente, que cumpra com
as especificações pré-definidas e características de
qualidade;
14
FDA (Food and Drug Administration)
Definições:
“Uma evidência documentada estabelecida que
fornece com um alto grau de confiança que um
processo específico ira gerar de forma consistente
um produto que esteja de acordo com especificações
pré-determinadas e atributos de qualidade”.
15

Definições:
XLII - Plano Mestre de Validação (PMV): documento
geral que estabelece as estratégias e diretrizes de
validação adotadas pelo fabricante. Ele provê
informação sobre o programa de trabalho de
validação, define detalhes, responsabilidades e
cronograma para o trabalho a ser realizado;
16
Observação: podemos ter um PMV geral para todas

as atividades de validação e PVs (planos de
validação) específicos para determinadas atividades
ou projetos (limpeza, processo, utilidades, entre
outros).
Planos específicos podem gerar maior detalhamento

das estratégias, fluxos e particularidades das
atividades.
17
Quais são as principais razões para realizar

uma Validação?
18
Razões relacionadas com

Qualidade:
• Validação é o caminho para assegurar a
qualidade aos clientes finais (paciente);
• Validação demonstra que um processo pode,

consistentemente, ser realizado como esperado;
• Validação também pode indicar melhorias de

qualidade e otimizações.
19
Aplicar
criticamente
Gerenciar
profissionalmente
Documentar
minuciosamente
20
Para quais metas de negócio um

processo validado pode contribuir?
21
Para quais metas de Negócios um processo validado

pode contribuir?
• Alcançar um processo com consistentes atributos de
qualidade e operando de acordo com as especificações;
• Poucas Reclamações de Mercado ou diminuir

consideravelmente as reclamações;
• Melhora na comunicação entre as áreas funcionais

(Planejamento x CQ x Suprimentos x Produção x ...);
• Melhora da Reputação (Vantagens de Marketing);
• Redução de CU$TO$!!!
22
Como um processo validado pode

reduzir custos?
23
Como um processo validado pode reduzir custos?
• Reduzir testes em processo;
• Diminuir incidência de re-trabalho, re-amostragem, não

conformidades, rejeitos e/ou falhas;
• Menos investigações
• Confiabilidade em start-up de novos equipamentos ou

processos (previsibilidade);
24
Para refletir
25
Numa escala de gastos...
• Gastar R$ 1,00 para prevenir um problema

antes que mesmo aconteça, evitará:
• Gastar R$ 10,00 para solucionar um problema

ocorrido, ou...
• Gastar R$ 100,00 para reparar o dano após o

problema chegar no cliente final!
26
Como a validação auxilia na

compreensão / entendimento de
um processo?
27
Como a validação auxilia na compreensão /

entendimento de um processo?
• Previsibilidade;
• Base de dados para futuras otimizações;
• Avaliação das mudanças de processos;
• Rápidas e Precisas investigações de eventos atípicos;
• Claras Instruções de Trabalho.
28
Quando nós devemos Validar?
• Novos Produtos
• Mudança Significativa de Processo
• Mudança de Matéria Prima*
Alterações gerais que possam impactar na qualidade do produto
29
Quais são as partes / etapas de um

processo passível de validação?
30
Quais são as partes / etapas de um processo passível
de validação?
• Etapas de Manufatura
• Etapas de Embalagem
• Tempos de espera entre fazes do processo
• Controles Críticos
• Material de Embalagem
• Matéria Prima
31
Construindo o conceito de Validação
1. Definir claramente O QUE será feito (Protocolo)

2. Definir claramente COMO será feito (Protocolo)
3. Determinar os LIMITES de aceitação (Protocolo)
4. EXECUTAR, controlando qualquer mudança (Protocolo)
5. Mostrar, através de RESULTADOS confiáveis, que as
tarefas foram realizadas conforme estabelecido
previamente (Relatório)
6. EVIDENCIAR, com dados devidamente documentados,
todas as etapas executadas (Relatório)
32
Construindo o conceito de Validação

A validação deve ser conduzida de
acordo com os protocolos
escritos. Os resultados da
validação, bem como a avaliação
dos mesmos frente aos critérios de
aceitação, devem estar
contemplados nos relatórios de
validação.
33
Execução dos
testes:
Elaboração do
Aprovação do Acompanham
Protocolo de Elaboração do Aprovação do
Protocolo de ento de no
Validação de Relatório Final Relatório Final
Validação mínimo 3
Processo
lotes de
validação
34
Capítulo IV – Qualificação e Validação
Art. 19. A qualificação e a validação não

devem ser consideradas exercícios únicos.
Após a aprovação do relatório de qualificação
e/ou validação deve haver um programa
contínuo de monitoramento, o qual deve ser
embasado em uma revisão periódica.
35
As seguintes etapas devem estar concluídas:
*Qualificação de Fornecedores;
*Qualificação de Equipamentos;
 *Qualificação de Utilidades;
 *Validação de Metodologia Analítica;
 *Pessoal envolvido deve ser qualificado e
estar treinado;
*Procedimentos Operacionais Padrão aprovados;
*Parâmetros definidos e Ordens de Fabricação
aprovada;
*Protocolo aprovado, antes do início da validação.
Importante:
● Conhecer as normas de BPF vigente;
●Na validação não inventamos, só verificamos.
36
Relação entre Calibração, Qualificação eValidação
Calibramos os instrumentos.
Qualificamos os equipamentos.
Validamos os processos.
37
Qualificação de Equipamento
Qualificação é requerida para todos os equipamentos

que são CRÍTICOS para:
• Segurança do Produto
• Qualidade
• Eficácia e Eficiência
Garantir o funcionamento conforme as necessidades

especificas do processo. Equipamentos sem qualificação
podem gerar dados incorretos;
38
Já a eficácia trata do que fazer,

de fazer as coisas certas, da
Eficiência trata de como fazer, não
decisão de que caminho seguir.
do que fazer. Trata de fazer certo a
Eficácia está relacionada à
coisa, e não fazer a coisa certa.
escolha e, depois de escolhido o
Quando se fala em eficiência, está
que fazer, fazer esta coisa de
se falando em produtividade, em
forma produtiva leva à eficiência.
fazer mais com o mínimo de
A eficácia é o grau em que os
recursos possíveis.
resultados de uma organização
correspondem às necessidades
e aos desejos do ambiente
externo.
39
Qualificação de Equipamento
• Qualificação de Equipamento:
 Qualificação de Desenho/Projeto (QD)

 Qualificação de Instalação (QI)
 Qualificação Operacional (QO)
 Qualificação de Performance (QP) – muitas vezes
comprovada com a Validação de Processo
• Manutenção do “Estado de Qualificação”

• Treinamento
40
Qualificação de Utilidades
• Qualificação de Utilidades:
 Ar-comprimido
 HVAC (Heating Ventilation and Air Conditioning)
 Nitrogênio
 Sistema de água
Gerador de vapor
41
Validação de Sistemas
Especificação
do requisto do QP
usuário
Especificação
QO
funcional
Especificação
QI
de desenho
Cuidado com:
*Receitas;
*Sistemas de registros dos parâmetros de processo;
*A integridade e segurança dos dados devem ser comprovadas.
42
Qualificação dos Fornecedores
Matéria-prima
Material de Embalagem
•Fornecedores qualificados;
•Monitoramento;
•Inspeção BPF
•Programa de Qualificação de Fornecedores.
43
Validação de Metodologia Analítica
O objetivo de uma validação é demonstrar que o

método é apropriado para a finalidade pretendida, ou
seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa e/ou
quantitativa de um fármaco e outras substâncias em
produtos farmacêuticos;
Métodos para produto e matéria-prima.
44
Indústria Farmacêutica
(Modelo baseado em Pesquisa e Desenvolvimento)
Pesquisa e
Produção Vendas/Marketing
Desenvolvimento
45
Indústria Farmacêutica
(modelo futuro)
Pesquisa e
Produção Vendas/Marketing
Desenvolvimento
46
Documentação
Procedimento Operacional Padrão – POP

Especificações;
Ordem de Produção / Fabricação;
Protocolos e Relatórios de Qualificação;
Controle de mudanças.
47
Documentação
Especificações;
Documento que descreve em detalhes os requisitos que

os materiais utilizados durante a fabricação, produto
intermediário ou produto acabado devem cumprir. As
especificações servem como base para avaliação da
qualidade.
48
Documentação
Ordem de Produção / Fabricação (OP / OF);
Documento ou conjunto de documento que serve como

base para a documentação do lote. Contemplando as
informações da fórmula mestra e parâmetros de produção
e deve ser preenchido com os dados obtidos durante o
processo produtivo.
49
Documentação
Procedimento Operacional Padrão (POP);
•Operadores / Colaboradores treinados;

•Pessoal envolvido com o processo;
•Para novos equipamentos certificar que o POP esta
aprovado.
50
Documentação
Controle de Mudanças (CM);
•Certificar que o CM esta aprovado;
•O escopo da mudança do processo esta

adequadamente descrito;
•Ações antecessoras à validação de

processo foram realizadas;
51
DOCUMETAÇÃO – Validação de Processo
1. PMV – Plano Mestre de Validação

2. PVP – Protocolo de Validação de Processo
3. RVP – Relatório de Validação de Processo
52
PMV – Plano Mestre de Validação

1. Introdução
2. Referências
3. Objetivos
4. Abrangência
5. Descrição dos itens a serem validados
6. Estratégia para Validação
7. Cronograma
8. Desvios / Mudanças
9. Responsabilidades
10. Revalidações
53
PMV – Plano Mestre de Validação
11. Pré – Requisitos da Validação de Processo

12. Aceitação da Validação de Processo
13. Anexos
54
PVP – Protocolo de Validação de Processo

Em termos gerais, os protocolos devem contemplar
informações básicas, como:
1. Objetivo do estudo;
2. Local onde será conduzido o estudo;
3. Papéis e responsabilidades;
4. Relação dos POPs;
5. Lista dos equipamentos a serem usados;
6. Tipo de Validação;
55
PVP – Protocolo de Validação de Processo
7. Check List dos Pré Requisitos da Validação;

8. Fluxograma do processo;
9. Análise de Risco
10. Parâmetros para produtos e processos;
11. Critérios de aceitação;
12. Plano de amostragem;
13. Testes (em processo e de liberação);
14. Estratégia de tratamento dos dados.
56
Relatório de Validação de Processo

1. Componentes descritos no protocolo
2. Resultados
3. Detalhamento de qualquer desvio
4. Conclusão e aprovação
5. Objetivo do estudo;
6. Lotes avaliados;
7. Resultados analíticos;
8. Gráficos de avaliação;
9. Ações de melhoria;
57
Os resultados devem ser avaliados, analisados e

comparados com os critérios de aceitação previamente
estabelecidos.
Os resultados devem atender os critérios de aceitação.
Desvios e resultados fora dos limites devem ser

investigados pela empresa. Caso a empresa aceite os
resultados ou os descarte, a mesma deverá justificar-se.
Quando necessário, estudos adicionais devem ser
conduzidos.
58
Os limites e critérios a serem adotados na

produção de rotina devem ser estabelecidos e
descritos no Relatório de Validação.
Os Departamentos/Pessoas responsáveis pelos

trabalhos de validação devem revisar o relatório
uma vez concluído.
59
A conclusão do relatório deve expressar de forma clara

e objetiva se a validação foi considerada bem sucedida,
ou seja, se todos os parâmetros predefinidos foram
atingidos.
A Garantia de Qualidade deve aprovar o relatório depois

da revisão final. A aprovação deve ser feita de acordo com
o sistema de garantia de qualidade da empresa.
60
Tipos de Validação
61
Tipos de Validação
As validações podem ser:
• PROSPECTIVAS (realizada durante o estágio de

desenvolvimento do produto);
• CONCORRENTES (realizada durante a rotina de

produção de produtos destinados à venda);
• RETROSPECTIVAS (avaliação de experiência passada

da produção – dados históricos).
62
Testes / Desafios
Testes aplicáveis tanto na validação prospectiva quanto na

concorrente, podem compreender:
• Desafios para determinação da robustez do processo;
• Parâmetros de controle em processo que são monitorados

durante a produção, a fim de obter informações adicionais
sobre a confiabilidade do processo.
63
IMPORTANTE!!!
A Validação deve ser conduzida durante
um espaço de tempo, ou seja, no
mínimo três lotes consecutivos (escala
industrial) devem ser validados para
demonstrar a consistência do processo.
64
IMPORTANTE!!!
Os lotes de validação devem ser, necessariamente, do mesmo
tamanho entre si, bem como ser do mesmo tamanho dos lotes
industriais a serem produzidos na rotina de comercialização.
Quando isso não for aplicável, deve ser considerada a substituição

por lotes de tamanho reduzido no desenho do protocolo (lotes-
piloto) e, quando for iniciada a produção em escala comercial,
deve ser demonstrada a validade de quaisquer suposições feitas
anteriormente.
65
Validação Prospectiva
•Um número maior de testes deve ser conduzido

nas várias etapas do processo produtivo dos lotes
de validação, inclusive no produto final e em sua
embalagem.
•Oportunidade de conhecimento e definição de

parâmetros de processo;
•Cuidado: é possível que neste lotes ocorram adequações,

os 3 lotes de validação devem ser idênticos. Necessidade
de prolongar o estudo.
66
Os resultados devem ser documentados no relatório de

validação. Devem conter, no mínimo:
• Descrição do processo – Ordem de Produção e/ou

Embalagem, incluindo detalhes das etapas críticas;
•Sumário detalhado dos resultados obtidos no controle

em processo e no produto final, incluindo dados fora das
especificações (OOS). Quando os dados brutos não
fizerem parte do documento, referenciar suas fontes e
mencionar onde podem ser encontrados;
67
Continuação:
• Todo trabalho adicional necessário durante a atividade de

validação que não conste no protocolo e/ou qualquer
desvio observado deve ser formalmente contemplado no
relatório com sua respectiva explicação e avaliação (Ação
corretiva, re-trabalho, etc);
•Revisão e comparação com os resultados esperados;
• Disposição final (aceitação/rejeição) do trabalho por

parte da equipe/pessoa designada como responsável pela
validação.
68
Uma conclusão e recomendações devem ser feitas

sobre o monitoramento e controles em processo
necessários para a produção de rotina com base nos
resultados obtidos.
Isso deve ser incorporado na Ordem de

Produção/Ordem de Embalagem e/ou nos Procedimentos
Operacionais Padrão para seu uso na rotina. Limites e
frequências devem ser especificados, assim como as
ações a serem tomadas em limites excedidos.
69
Validação Concorrente
Validação realizada durante a rotina de produção de

produtos destinados á venda;
Em certos casos, é adequado validar um processo

durante sua produção de rotina, por exemplo, no caso
de diferentes concentrações do mesmo produto, tendo
sido uma delas validada anteriormente, alterações de
processo, equipamentos e ainda nos casos de diferentes
formas de comprimidos ou processos bem conhecidos
(legados).
70
oValidação baseada em controles em processo

parâmetros e especificações de rotina do produto.
oSegue o mesmo racional da validação prospectiva

contudo é baseada em dados conhecidos de rotina
oNo caso de alterações de processos, os protocolos

completos e os relatórios devem ser revisados e
aprovados antes do produto ser liberado para a venda.
71
Os resultados devem ser documentados no relatório de

validação, conforme visto na abordagem da validação
Prospectiva
Novos parâmetros, limites;

Recomendações;
Ocorrências;
Desvios;
Entre outros.
72
Validação Retrospectiva
A validação retrospectiva é baseada na revisão histórica

de dados a fim de fornecer evidências documentadas de
que o desempenho do processo, o qual é o objeto do
estudo, seja o esperado.
Esse tipo de validação ainda requer a preparação de

protocolos, relatórios (contemplando resultados dos dados
revisados), conclusão e recomendações.
73
IMPORTANTE!!!
A validação retrospectiva não é o método de escolha para estudos
de validação de processo, e deverá ser utilizada apenas em casos
excepcionais.
A escolha desse tipo de estudo somente será aceitável para
processos profundamente conhecidos, no entanto, é inadequada
quando houver ocorrido mudanças recentes na composição do
produto, nos procedimentos de produção ou em equipamentos
utilizados.
A necessidade da realização de validação concorrente deve ser
considerada.
74
•As fontes de dados para esse tipo de validação podem

incluir Ordens de Produção, registros de Controles em
Processo, registros de manutenção, registros de mudança,
dados do produto acabado e resultados de estabilidade.
•Talvez seja preciso utilizar ensaios adicionais em

amostras de referência futura para obter a quantidade ou o
tipo de dados necessários.
75
•Exemplo: Análise de dados de 10 a 30 lotes consecutivos

para avaliar a regularidade do processo, não esquecendo
das exigências quanto à obrigatoriedade de ausência de
mudanças nos lotes selecionados.
•Quando os resultados da validação retrospectiva forem

satisfatórios, isso servirá somente como uma indicação de
que o processo não necessitará ser objeto de uma
validação (concorrente) imediata.
76
Exercício
Estudo de caso 1: Você recebe a incumbência de executar a validação do

processo do produto XYZ 10 mg comprimidos revestidos. Este produto ficou
muito tempo sem ser produzido em virtude de falta de demanda comercial e
agora devido uma campanha de marketing voltou a rotina produtiva. Os dados
de validação existentes são antigos e não estão conforme o novo padrão
utilizado pela empresa.
•Qual seria o tipo de validação adotada neste caso?
•Quais os pré-requisitos a serem avaliados antes do início da validação de

processo?
77
Exercício
Estudo de caso 2: Você esta no meio de uma auditoria regulatória. Esta

auditoria irá durar uma semana e no primeiro dia após o tour pela fábrica o
auditor lhe solicita a validação de processo do produto Exemplina 5 mg/mL
solução oral. Você verifica em seus arquivos e no PMV e constata que não
possui este processo validado. A Exemplina foi muito produzida no passado mas
desde que a empresa atualizou a estratégia de validação de processo não
ocorreram mais lotes. Considerando que você precisa entregar a validação deste
processo ao auditor antes do termino da auditoria:
•Qual seria o tipo de validação a adotar neste caso?
•Quais ações devem ser tomadas após a auditoria em relação a este processo?
78
O que avaliar durante a Validação

de Processo?
79
Parâmetro Crítico de Processo

(PCP):
• Parâmetros que devem ser controlados

para o processo produtivo gerar um
produto de acordo com as características
de Qualidade requerida (Especificações).
80
Parâmetro Crítico de Processo (PCP)

• Velocidade de Máquina (Mistura, Moagem,
Compressão, ...)
• Tempo (Mistura, Secagem, Transferência,...)

• Temperatura
• Vazão
• Volume
Todos parâmetros considerados críticos
81

• Os intervalos dos PCP devem ser considerados na validação:
Ex.: Velocidade de 20 – 50 rpm, Tempo de 30 – 45 min
• Testar na faixa de trabalho de rotina (3 lotes) e nos limites

inferiores e superiores (Ex.: pelo menos 1 lote cada);
• Este tipo de avaliação previne que mesmo trabalhando em seus

limites extremos o processo permanecerá controlado;
• Testar lotes tendo todos seus parâmetros de processo nos

extremos.
82
• A estratégia de validação dos intervalos deve ser

descrita no PMV ou PV demonstrando seu racional;
• Os dados devem ser devidamente registrados,

avaliados e documentados;
83
Atributo Crítico de Qualidade (ACQ):

Parâmetros críticos de produto
• Características de Qualidade mensuráveis

de um produto, que asseguram a
conformidade com o uso previsto.
84
Atributos Críticos de Qualidade (ACQ)

• Impurezas
• Dureza
• Granulometria
• Uniformidade
• Especificações de Matéria Prima
• Dissolução
• Teor
• Umidade 85
Variáveis
É toda a característica de produto ou processo cujos valores
são expressos em escala.
Ela pode assumir valores diversos entre os limites de

interesse.
Os limites podem ser do tipo:
• Máximo de....;
• Mínimo de....;
• LI ≤ X ≤ LS.
86
Plano de Amostragem
Deve proporcionar amostras representativas:
• Início, Meio e Fim

• Topo, Meio e Fundo
• Direita, Centro e Esquerda
87
Plano de Amostragem
Os pontos e momentos de amostragem devem ser devidamente

descrito e demonstrados nos protocolos 88
89
Plano de Amostragem
A quantidade de amostra deve ser suficiente para

realização de pelo menos duas análises completas;
As amostras devem ser retiradas e armazenadas de forma

a não gerar contaminação e impacto nas analises;
Retirada de amostras para estudos de estabilidade devem

ser consideradas no plano de amostragem.
90
Tipos de características da qualidade: É toda a

característica de qualidade que pode ser expressa
em sistema binário, ou seja, do tipo:
Atributos
• Passa, Não Passa;
• Atende, Não Atende;
• Presente, Ausente;
• Positivo, Negativo.
91
Plano de Amostragem - Atributos
Norma ABNT NBR 5426: Planos de amostragem e

procedimentos na inspeção por atributos (Military
Standard 105-D ANSI-ASQ Z1.4).
Plano de Amostragem: Determina o número de unidades

de produto a ser inspecionado (tamanho da amostra) e o
critério para a aceitação do lote (números de aceitação e
de rejeição - NQA).
Utilizado normalmente para qualificação de performance

de linhas de embalagem e controle em processo
92
Tempo de estocagem durante o processo
Holding time (tempo de espeera)
• É o tempo que o produto fica aguardando a próxima
etapa do processo;
Ex.: soluções aguardando filtração, granulado

aguardando compressão, etc;
• Este tempo pode acarretar alterações no produto e

consequentemente impactar em seu processo (alteração
de parâmetros, perda de especificação)
93
Holding time
• Produto a granel: qualquer produto que tenha
passados por todas as etapas de produção sem
incluir o processo de embalagem. Os produtos
estéreis em sua embalagem primaria são
considerados produto a granel;
• Produto intermediário: produto parcialmente

processado que deve ser submetido a etapas
subsequentes de fabricação antes de se tornar um
produto a granel;
94
Holding time
• A avaliação do impacto do tempo de estocagem
durante o processo deve ser realizada e devidamente
documentada;
• O racional utilizado deve estar demonstrado no PMV

ou PV especifico;
• Os tempos de estocagem durante o processo

validados devem ser divulgados (Ordem de produção,
procedimento);
95
Holding time - Estratégias
Validação de todos os tempos de estocagem durante o
processo:
Processo de sólidos:
Pesagem Manipulação Compressão Revestimento Blistagem
• Todos os tempo durante o processo são considerados;

• Situação mais crítica pois utiliza o acumulado de tempos
de estocagem;
96
Validação do tempo de estocagem de uma etapa individual:
Processo de sólidos:
Pesagem Manipulação Compressão Revestimento Blistagem
• Tempo aplicável somente a etapa em estudo;

• Demais etapas sem avaliação;
97
Validação utilizando o lote com tamanho de rotina:
• Neste caso todo lote fica em estocagem e nas condições

de rotina;
Ex.: todo lote manipulado aguardando em Bin para ser comprimido;

toda suspensão aguardando no tanque para ser envasada;
• São utilizados os equipamentos e tamanho de lote de

rotina;
• Avaliação total do lote;
98
Validação utilizando amostra do lote:
• Neste caso é retirado uma amostra representativa do lote a qual

ficará em estocagem e será simulada as condições de rotina;
Ex.: amostra de líquido em recipiente de inox com formato de tanque
• Os equipamentos de rotina são simulados em menor escala;

• As condições podem ser simuladas ou utilizado a própria condição
da área produtiva;
• Avaliação mais representativa, não avalia o lote todo;
99
Holding time - Amostragem
• As amostragens devem ser conduzidas de forma a não

desfigurar os possíveis efeitos do tempo de estocagem;
Ex.: não agitar, suspender, deixar amostras em ambiente de
estresses entre outros
• As análises devem demonstrar as alterações entre a

Hora inicial e Hora final;
• Estratégia de análise de risco deve ser utilizada para

definir os escopo dos testes;
100
Validação de Reprocesso
• Os reprocesso devem ser avaliados e validados;
• Deve ser estabelecido um padrão a ser seguido e forma

de assegurar a segurança do produto;
• Reprocessos recorrentes devem ser verificados com

parte integrante do processo;
• A estratégia de avaliação de reprocessos deve estar

descrita no PMV ou PV
101
Qualificação de Desempenho
• Estreita relação com a validação de processo, um

equipamento pode possuir ou não desempenho
conforme o processo e produto;
• Abordagem mais abrangente em número de lotes do

que a validação de processo comum;
• Para linhas de embalagem utiliza-se geralmente

estratégia de matriz;
• Agrupamento de produtos com mesmas características.

Ex.: cartucho, formato, especificações, equipamentos;
102
Manutenção do Estado Validado
103
Manutenção do Estado Validado

• Requalificação
• Revalidação
• Revalidação após Mudança
• Controle de Mudanças
• Revisão Periódica de Produto
104
Requalificação
A Requalificação deve ser realizada de

acordo com um cronograma definido. A
frequência de requalificação deve ser
determinada com base em fatores como a
análise de resultados relacionados com a
calibração, verificações, não
conformidades e manutenção.
105
Requalificação
Deve haver requalificação periódica, bem
como requalificação após mudanças (tais
como mudanças em utilidades, sistemas,
equipamentos, trabalhos de manutenção e
deslocamentos).
A requalificação deve ser considerada como

parte do procedimento de controle de
mudanças.
106
Revalidação
RDC 17 – 16/04/2010, CAPÍTULO IX ESTÁGIOS DA QUALIFICAÇÃO, Seção VI
Revalidação
Art. 512. Processos e procedimentos devem ser submetidos à revalidação para

garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados.
Art. 513. A necessidade de revalidação após mudanças deve ser considerada

pelo procedimento de controle de mudanças.
Art. 514. A revalidação deve ser feita de acordo com um cronograma definido.
Art. 515. A frequência e a extensão da revalidação periódica devem ser

determinadas com base em uma avaliação de risco e na revisão de dados
históricos (programa de revisão periódica).
107
Revalidação periódica
•Verificar alterações no processo que podem ocorrer

gradualmente ao longo do tempo ou por desgastes do
equipamento
•Deve haver Cronograma;
•Frequência e extensão devem ser definidos com base
em avaliação de risco e dados históricos;
108
Revalidação após Mudança
•A revalidação após mudança deve ser realizada quando

a mudança potencialmente afetar o processo,
procedimento, qualidade do produto e/ou as
características do produto.
•A revalidação deve ser considerada como parte do

procedimento de controle de mudança.
•A extensão da revalidação depende da natureza e da

significância da mudança (avaliação de risco).
109
As mudanças que requeiram revalidação devem ser

definidas e podem incluir:
• Alteração de materiais da formulação (incluindo

propriedades físicas como: densidade, viscosidade ou
tamanho de partícula, distribuição de tamanho de
partículas, que afetem o processo ou produto);
•Alteração do fornecedor do Princípio Ativo;

110
Continuação:
• Transferência de processo para outra planta (incluindo
mudança de instalações e que influenciem o processo);
•Alterações do material de embalagem primária;
• Alterações no processo de fabricação (por exemplo,

tempos de mistura, temperaturas de secagem, etc);
111
Continuação:
• Alterações no equipamento (por exemplo, adição de
sistemas de detecção automática, instalação de novo
equipamento, upgrade ou alterações do maquinário ou
troca de peças;
• Alterações na área de produção e sistemas de suporte
(por exemplo, rearranjo de áreas, novo método de
tratamento de água, etc);
112
Continuação:
• As alterações em sistemas de suporte. Alterações de
equipamentos que envolvam a substituição do
equipamento por um equivalente (desenho, principio de
funcionamento, etc) normalmente não requerem
revalidação. Por exemplo, uma bomba centrífuga nova
que esteja substituindo um modelo mais antigo não
necessariamente implica revalidação.
•Todavia, a mudança requer avaliação de impacto.
113
Controle de Mudança
Todas as mudanças realizadas em processos e

equipamentos “GMP” devem ser avaliadas antes
da execução, quanto ao impacto no Estado de
Validação de Processo.
Todas as atividades relacionadas com a mudança

devem ser documentadas.
114
Estudo de caso 1:
Sua empresa adquiri uma nova compressora e passará a realizar a
etapa de compressão do produto XYZ 150 mg neste novo
equipamento, além de manter a compressão no equipamento
antigo já utilizado. O equipamento novo possui diferenças
significativas de parâmetros em relação ao equipamento antigo.
Quais serão as ações para Validação de Processo?
O processo deve ser totalmente revalidado? Justifique.
Como devemos prosseguir com a documentação já existente?
115
Estudo de caso 2:
Sua empresa Master Drugs, adquire a empresa Beta Pharma e é
definido que todos os produtos da Beta Pharma serão
transferidos para sua empresa. Os produtos da Beta Pharma
estão com seus processos validados considerando sua produção
na Beta Pharma.
Considerando as informações acima:
• Teremos que realizar ações de validação de processo? Se sim,
quais?
• Devemos utilizar os parâmetros de processo da Beta Pharma para

guiar nosso estudo de validação de processo na Master Drugs e
caso os mesmos não sejam atendidos devemos reprovar a
validação?
116
Estudo de caso 3:
Tendo os dados abaixo construa a Carta de Controle e avalie se o processo esta
ou não sob controle?
Variação de Peso
12 - 18 mg 19
n Valor 18
1 15,00
2 16,00 17
3 17,00
16
4 13,00
5 14,00 15
6 15,00 LSE
7 13,00 14
LIE
8 17,00
13 Média
9 16,00
10 17,50 12
11 14,00
12 15,00 11
13 13,00 10
14 16,00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
15 15,00
Média 15,10
117
Estudo de caso 4:
Durante um processo de transferência de tecnologia (Matriz para

filial) em que será realizado a construção e startup de planta,
onde deve-se minimizar os esforços de validação utilizando como
base os dados de validação da matriz. Quais os principais pontos
a serem considerados em relação a validação de processo para
que seja possível utilizar os dados de validação da matriz como
guia e minimizar os esforços de validação?
118
Não limpeza não.........
119

Definições:
LXX - validação de limpeza: evidência documentada
que demonstre que os procedimentos de limpeza
removem resíduos a níveis pré-determinados de
aceitação, levando em consideração fatores tais
como tamanho do lote, dosagem, dados
toxicológicos, solubilidade e área de contato do
equipamento com o produto;
120

Definições:
XLII - Plano Mestre de Validação (PMV): documento
geral que estabelece as estratégias e diretrizes de
validação adotadas pelo fabricante. Ele provê
informação sobre o programa de trabalho de
validação, define detalhes, responsabilidades e
cronograma para o trabalho a ser realizado;
121

Definições:
XLI - pior caso: uma ou mais condições que
apresentem as maiores possibilidades de defeito do
produto ou do processo, quando comparadas com as
condições ideais. Tais condições não
necessariamente implicam em desvios no produto ou
processo;
122

Definições:
XII - contaminação cruzada: contaminação de
determinada matéria-prima, produto intermediário,
produto a granel ou produto terminado por outra
matéria-prima, produto intermediário, produto a
granel ou produto terminado, durante o processo de
produção;
123

Título II - Cápitulo XIII – Equipamentos
Art. 144 Os equipamentos de produção devem ser

limpos, conforme procedimentos de limpeza
aprovados e validados.
Art. 150 Os equipamentos não dedicados devem

ser limpos de acordo com procedimentos de
limpeza validados para evitar a contaminação
cruzada.
124

Título II - Cápitulo VXI – Boas Práticas de Produção
• Art. 262. Após o uso, os equipamentos de produção

devem ser limpos dentro do prazo determinado, de
acordo com procedimentos detalhados.
• Parágrafo único. Os equipamentos limpos devem ser

armazenados em local limpo e seco de forma a evitar
contaminação.
125

Título II - Cápitulo XIII – Equipamentos
Art. 151. No caso de equipamentos dedicados,

devem ser utilizados procedimentos de limpeza
validados, considerando resíduos de agentes de
limpeza, contaminação microbiológica e produtos
de degradação, quando aplicável.
126

Título II - Cápitulo VXI – Boas Práticas de Produção
• Art. 263. Devem ser definidos os limites de tempo

em que o equipamento e/ou recipiente
pode permanecer sujo antes de ser realizado o
procedimento de limpeza e após a limpeza antes de
novo uso.
• Parágrafo único. Os limites de tempo devem ser

baseados em dados de validação.
127
Pontos importantes
• O primeiro passo em um
estudo de validação de
limpeza é proceder à
avaliação do próprio
procedimento de limpeza.
128
Pontos Importantes
É importante estabelecer que não existe um único
caminho para executar um processo de validação de
limpeza e que o ponto comum a ser buscado é a
existência de critérios, parâmetros e metodologias
que sejam cientificamente justificáveis e que
demonstrem claramente que o procedimento de
limpeza produz resultados que estão de acordo com
as especificações pré-estabelecidas.
Fonte: Guias relacionados a garantia da qualidade –

GGIMP – ANVISA - 2006
129
POP de Limpeza
 Produto a ser fabricado e o tipo de processamento;
 Tipo de equipamento e o material da superfície a ser limpo;
 Tipo de produto químico e quantidade (tempo, temperatura e
concentração);
 Níveis de contaminação;
 Qualidade da água;
 Necessidades da empresa e recursos disponíveis (água, energia
elétrica, vapor, etc).
130
Conceito
Economia dos lotes em campanha:
1)Horas do operador
2)Horas de análise
3)Custo de material
4)Diminuição do tempo de set up
5)Aumento de produtividade
6)Redução de custos = > lucro
131
Comparativo
EQUIPAMENTO DEDICADO EQUIPAMENTO NÃO DEDICADO
---------- Resíduo Ativo
Agente de Limpeza Agente de Limpeza
Microorganismos Microorganismo
Produtos de Degradação / Impurezas ________
132
Comparativo
RISCOS DEDICADO NÃO DEDICADO
Risco de contaminação cruzada -------- X
Risco de Contaminação entre

_____ X
lotes
Maiores limites de
MAIOR menor
contaminantes
Contaminação microbiológica X X
133
Higienização dos Equipamentos
• Determinada pela natureza do produto fabricado e tipo de superfície
• Princípios gerais: Granel Usar solventes adequados para
produtos insolúveis em água
Eliminar Desmontar Lavar com Enxaguar e

produto Equipamento água quente dosar a solução
residual detergente
Tempo de Dosar solução Enxaguar Força

contato drenar sanificante mecânica se
solução
necessário
Equipamento
pronto para
uso 134
Higienização dos Equipamentos
• Determinada pela natureza do produto fabricado e tipo de superfície
• Princípios gerais: Envase
Colocar Enxaguar
Desmontar Lavar com
peças em sol com água fria
força
detergente
mecânica
1.
1. Cilindros, pistões
e juntas, etc..
Para uso posterior

manter bolsas de
PE fechadas
Dosar solução Enxaguar
hermeticamente Peças sanificante por com água
prontas tempo quente
para o ouso adequado
135
• Compatibilidade do detergente com
material de construção da
superfície de aplicação
136
Superfície Características Cuidados
Aço carbono Na sua constituição contem grande quantidade de ferro Detergentes ácidos e alcalinos clorados causam corrosão.
Devem ser revestidos com resina para evitar ataque ou
contaminação do produto cosmético com ferro.
Aço inoxidável Geralmente é resistente a corrosão. Possui superfície É fácil de higienizar, mas certos tipos podem ser corroídos por
lisa e impermeável resistentes à oxidação à altas halogênio (cloro) em concentrações superiores a 300ppm.
temperaturas
Aluminio É corroído por soda cáustica.
Borracha Não é afetada por alcalinizantes, solventes orgânicos e Não deve ser porosa ou esponjosa. É afetada por agentes
ácidos fortes. oxidantes (ácido nítrico) em temperaturas superiores a 70ºC.
Concreto Danificado por ácidos e agentes de limpeza Deve ser denso e resistente a ácidos
Estanho Corroído por alcalinizantes (soda) e ácidos Não são adequadas para contato com cosméticos
Madeira Permeável a umidade, gordura, óleo. É destruída por Difícil de higienizar, pois pode ser contaminada com
alcalinizantes. microorganismos.
Plástico Pode ser de polietileno ou polipropileno. É muito

poroso, permitindo incrustações de corantes. Difícil higienização. Não resiste a temperaturas acima de 60 a
80ºC.
Tinta Algumas tintas são adequadas à indústria cosmética. Pode ser atacada por agentes alcalinizantes fortes
Vidro É liso e impermeável. Danificado por agentes alcalinizantes fortes
137
TIPOS DE LIMPEZA
Limpeza parcial:
Limpeza realizada entre lotes do mesmo produto. No
caso de produção de sólidos orais, por exemplo,
pode ser realizada apenas para remoção do excesso
de pó e materiais do lote terminado.
Limpeza total:
Limpeza completa do equipamento, ao final de cada
lote.
138
CAMPANHA DE LOTES → LIMPEZA PARCIAL
RDC 17
Título II, Capítulo XIII – Equipamentos
Art. 151. No caso de equipamentos dedicados,

devem ser utilizados procedimentos de limpeza
validados, considerando resíduos de agentes de
limpeza, contaminação microbiológica e produtos de
degradação, quando aplicável (*).
139
(*)
1. O(s) produto(s) de degradação do Insumo ativo

deve estar descrito em Farmacopéia;
2. O produto de degradação mais crítico deve ser o de

maior potencial de oxidação/redução.
140
Validação de Limpeza Parcial ou Simplificada
O estudo de validação de limpeza parcial/

simplificada tem como objetivo determinar o
número máximo de lotes produzidos em campanha
sem que haja a necessidade de uma limpeza total,
pois em longas campanhas o potencial de
contaminação ou o residual de produto podem ser
maior do que o usual, levando a uma degradação do
ativo e a uma contaminação microbiológica
propriamente dita.
141
Limpeza Inicial
• Refere-se a equipamentos novos ou

modificados/restaurados. O objetivo é remover
graxas/óleos e outros contaminantes que podem
aderir à superfície do equipamento.
• Para sistemas específicos como água purificada, a

passivação é parte do procedimento de limpeza
inicial.
142
SISTEMAS DE LIMPEZA
Definido de acordo com tipo de superfície, equipamento e
utensílio:
• Limpeza manual;
• Limpeza por imersão;
• Limpeza com utilização de máquinas lava a jato;
• Limpeza com utilização de equipamentos spray;
• Limpeza utilizando circulação de líquido (cleaning in place);
• Limpeza automática + manual;
• Limpeza semi-automática.
143
SISTEMAS DE LIMPEZA
Limpeza automática (CIP / WIP)
144
AGENTES DE LIMPEZA:
DETERGENTE
• São substâncias ou formulações destinadas a

limpeza, com características molhantes e
penetrantes.
• Deslocam resíduos sólidos e líquidos das
superfícies por ação, saponificante em
gorduras, peptizante em proteínas e
dissolvente em minerais.
145
AGENTES DE LIMPEZA
DETERGENTE: ácido, neutro ou alcalino

Ação esperada:
• Imediata solubilidade em água na
temperatura de lavagem;
• Rápida umectação da superfície suja;
• Emulsionamento da sujeira;
• Dispersão e suspensão dos glóbulos de sujeira
emulsionada;
146
AGENTES DE LIMPEZA
DETERGENTE: ácido, neutro ou alcalino

Ação esperada:
• Abrandamento da água;
• Moderado a baixo poder espumante;
• Facilidade de enxágüe;
• Não deve ser corrosivo aos equipamentos
nas condições de uso;
• Não afetar os manipuladores nas condições
de uso recomendadas.
147
AGENTES DE LIMPEZA
A definição do detergente a ser utilizado deve ser baseada em:

• Formulação do produto e solubilidade;
• Material da superfície a ser limpa;
• Possibilidade de acúmulo de resíduos;
• Viscosidade e formação de espuma;
• Produtos corrosivos;
• Microorganismos nativos, presentes no ambiente,
superfície (SANITIZAÇÃO);
• Microorganismos resistentes (SANITIZAÇÃO).
148
SANITIZAÇÃO

Título II - Cápitulo III – Sanitização e Higiene
Art. 14. A fabricação de medicamentos exige um

alto nível de sanitização e higiene que devem ser
observados em todas as suas etapas.
149
SANITIZAÇÃO
Título II - Cápitulo III – Sanitização e Higiene
§ 1º As atividades de sanitização e higiene devem abranger

pessoal, instalações, equipamentos e utensílios, materiais de
produção e recipientes, produtos para limpeza e desinfecção e
qualquer outro aspecto que possa constituir fonte de
contaminação para o produto.
§ 2º As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas
por meio de um amplo programa de sanitização e higiene.
150
SANITIZAÇÃO
Para se determinar o tipo de sanitizante a ser

empregado é possível avaliar os resultados de
monitoramento microbiológico ambiental da área ou
equipamento.
Em empresas onde esta flora não é conhecida, é

importante que sejam escolhidos sanitizantes de
amplo espectro, com ação microbiológica potente.
151
SANITIZAÇÃO
Sanitização é realizada após a limpeza, pois a sujeira
deve ser removida na limpeza para que o sanitizante
entre em contato com a superfície e seja efetivo
contra os microorganismos.
Considerar:
* Tempo de exposição;
* Concentração indicada pelo fabricante;
* E rodízio de sanitizantes quando necessário.
152
TIPOS DE SANITIZAÇÃO - FÍSICA
CALOR - ar quente, água quente, vapor e as

radiações (ultravioletas).
• Vantagens: Atinge toda a superfície, não é

corrosivo, não é seletivo para grupos de
microorganismos e não deixa resíduos.
• Desvantagens: custo elevado e pode provocar a

aderência de microorganismos e resíduos nas
superfícies (ar quente).
153
TIPOS DE SANITIZAÇÃO – QUÍMICA
• Tipos: cloro, iodo, quaternário de amônio, peróxido

de hidrogênio, clorohexidina, ácido peracético,
ortofenilfenol, tricloro hidroxifeniléter, formaldeído
• Eficiência: varia de acordo com as formulações, pH,

embalagens, armazenamento, contaminantes e
tipos de microorganismos.
154
TIPOS DE SANITIZAÇÃO – QUÍMICA
Mecanismos de ação:
• Alteração da permeabilidade da membrana citoplasmática;
• Inibição de sistemas enzimáticos vitais à sobrevivência da célula;
• Destruição da estrutura protéica da parede celular;
• Oxidação de componente celulares.
Desvantagem: podem não agir contra esporos bacterianos que tornam-se

resistentes devido ao uso de produtos químicos em baixas concentrações,
temperaturas, irradiação, vácuo, etc. Deve ser aumentado a eficiência do
sanificante, aumentando a concentração de uso, o tempo de contato, a
temperatura e ajuste do pH.
155
SANITIZAÇÃO – Propriedades do Sanitizante Químico
• Alta eficiência germicida, entendendo-se, por isto,

ser de efeito rápido e ter amplo espectro
antimicrobiano e ação prolongada;
• Apresentar estabilidade química, devendo ser
solúvel em água e nos solventes orgânicos;
• Ser inodoro ou ter odor agradável;
• Não produzir manchas;
• Não ser tóxico;
• Não irritar a pele;
• Não corroer os metais. 156
SANITIZAÇÃO – Principais Sanitizantes
SANITIZANTE ESPECTRO DE APLICAÇÃO AÇÃO
Álccois (Etílico, isopropilico, Inativa formas vegetativas e vírus Desinfecção de superfícies, materiais e feridas.
Trietilenoglicol,
Álcool 70% v/v após limpeza, aplicação com pano
Propilenoglicol)
descartável ou borrifado.
Aldeidos e derivados Inativa todas as formas vegetativas, Dsinfecção de materiais e superfícies.
(Glutaraldeído) esporocida e fungicida
Glutaraldeído:soluções 2%água/álcool pH 4-8.
Instrumentais, equipamentos pequenos.
Exposição: 15-30 minutos
Fenois e derivados Bactericida e fungicida Materiais e superfícies.
Fenol 0,2-1%; Cresol 50%saponificada em óleo vegetal;
Timol 30 vezes mais eficiente que o fenol e menos
tóxico, em sol. A 5% em álcool; Hexaclorofeno:
empregado sob a forma de sabão ou em mistura com
detergente em concentração até 3%;
Halogenios e derivados (iodo, Bactericida, fungicida, esporicida, Uso cirúrgico e tópico. Materiais e superfície(cloro).
cloro, cloramina, hipoclorito) virucida Iodo: em mistura com soluções detergentes catiônicos.
Cloro: Hipoclorito de sódio 0,1-2,5%;
Dicloraminas:T.Cloro1%/ 30 mi. Para artigos e tecidos;
1%/10min. Superfícies e limpeza corpórea;
157
SANITIZAÇÃO – Principais Sanitizantes
SANITIZANTE ESPECTRO DE APLICAÇÃO AÇÃO
Ácidos inorgânicos e Orgânicos Bactericida e fungicida Bórico:Uso oftalmico;

(sulfúrico, bórico, mandelico, Sulfúrico diluído: Materiais e superfície;
Graxos: (capróico e undecilenico): Uso
graxos, undecilenico)
tópico em 2-10%;
Detergentes catiônicos (cloreto Bactericida e fungicida, esporicida e Materiais e superfícies: Higiene bucal
de benzalcônio, cloreto de virucida (cloreto de cetilpiridino) Concentrações
0,005 – 1%
cetilpiridino)
Agentes oxidantes (água Bactericida e fungicida Desinfecção de ferida. Água oxigenada a
oxigenada e permanganato de 3% permanganato em diluição de 1:5000 –
1:2000
potássio)
158
POR QUE FAZER?
1. Exigência Regulatória
2. Evitar contaminantes
159
PARA QUE FAZER?

1. Evitar contaminação por agentes químicos,
físicos e microbiológicos;
2. Auxílio para alcançar os objetivos de limpeza
industrial;
3. Avaliação da consistência e eficácia dos
procedimentos de limpeza;
4. Segurança do produto.
160
QUANDO FAZER?
1. Para novos produtos realizar o estudo nos
primeiros lotes, usualmente também são
esses os lotes de validação do processo.
2. Para produtos já em produção, realizar a

validação concorrente, durante a produção
de rotina.
161
COMO FAZER?
1. Avaliar o procedimento de limpeza executado
após processo de produção de 03 lotes;
2. Desafiar o procedimento de limpeza de
acordo com os parâmetros definidos;
3. Medir e quantificar comparando com os
limites de aceitação definidos anteriormente
com a validação do método analítico para o
ativo em estudo.
162
O QUE VALIDAR?
Os procedimentos de limpeza de equipamentos,

utensílios e áreas.
163
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA
Guias Relacionados à Garantia da Qualidade, 31 de
outubro de 2006
1. Deve detalhar pontos críticos e a maneira como cada
ponto deve ser limpo;
2. No caso de limpeza manual, é ideal que o
procedimento detalhe os tempos, quantidade de
solvente utilizado, tipo de solvente, tipo de
detergente e os métodos empregados na limpeza, ou
seja, quantas vezes uma determinada área deve ser
esfregada, por quanto tempo e em que sentido.
164
PROCEDIMENTO DE LIMPEZA

outubro de 2006
3. O material utilizado na limpeza deve ser

padronizado, o procedimento deve detalhar ou
fazer referência à metodologia de preparação do
detergente. A concentração do detergente, bem
como sua marca, se alterados, resulta em
revalidação.
165
DOCUMETAÇÃO
1. PMVL – Plano Mestre de Validação de Limpeza
2. PVLE ou PVLA – Protocolo de Validação de Limpeza
de Equipamento ou Área
3. RVLE ou RVLA – Relatório de Validação de Limpeza
de Equipamento ou Área
4. Documentos relacionados (Ex.: PMV, Protocolo /
Relatório de Validação de Método Analítico,
Referências, Cronogramas, Matriz de Pior Caso
/Cálculos)
166
PMVL – Plano Mestre de Validação de Limpeza

1. Introdução
2. Referências
3. Objetivos
4. Abrangência
5. Estratégia para Validação de Limpeza
6. Responsabilidades
7. Revalidações
167
PMVL – Plano Mestre de Validação de Limpeza
10. Pré – Requisitos da Validação de Limpeza

11. Aceitação da Validação de Limpeza
12. Anexos
RDC 17 – Título V, Cápitulo VI, Art. 484
168
PVL – Protocolo de Validação de Limpeza
1. Objetivo
2. Referências
3. Critério de Escolha do Produto Crítico (pior caso)
4. Informações Gerais do Produto Crítico Selecionado
5. Critérios e Limites de Aceitação
6. Descrição do Equipamento
7. Amostragem
169
PVL – Protocolo de Validação de Limpeza
8. Check List dos Pré Requisitos da Validação

9. Formulário de Resultados da Validação de Limpeza
10. Aceitação da Validação de Limpeza
11. Anexos
12. Aprovação do Protocolo Executado
RDC 17 – Título V, Cápitulo VII, Art. 485 – 488
170
Relatório de Validação de Limpeza
1. Componentes descritos no protocolo

2. Resultados
3. Detalhamento de qualquer desvio
4. Conclusão e provação
RDC 17 – Título V, Cápitulo VII, Art. 489 - 495
171
Revalidação
1. Alteração do procedimento de limpeza
2. Alteração na matriz de limpeza
3. Alteração da formulação do pior caso
4. Requisito regulatório
172
DETERMINAÇÃO DO PIOR CASO – “WORST CASE”
Visa nortear, racionalizar e facilitar o estudo de

validação de limpeza. Podemos elencar um ou mais
de um, dependendo da natureza do negócio ou
política da empresa.
173
Um equipamento / utensílio é considerado limpo

quando os resíduos encontrados através de análises
físico-químicas e microbiológicas estão abaixo do
critério de aceitação estabelecido para o produto
mais crítico (pior caso) do equipamento / utensílio
em estudo.
174
O pior caso é definido através de cálculo

matemáticos de fórmulas definidas que utilizam
valores de área de equipamentos/utensílios e dados
técnicos de produtos (solubilidade, toxicidade, dose
terapêutica) .
175
Logo, uma matriz/tabela de criticidade do ativo

deve ser elaborada, pois esta facilita a visualização
dos dados e compara as propriedades dos produtos
(solubilidade, toxicidade, classe terapêutica,
concentração) e a rota de produção.
176
De acordo com o racional definido no PMVL,

usualmente utiliza-se uma matriz de criticidade
para cada equipamento, e nesta deve constar
TODOS os produtos que são fabricados neste.
177
EXERCÍCIO:
1. Com base nas informações das rotas dos produtos
listados, elabore uma planilha para cada um dos
equipamentos definindo os produtos que são
fabricados nestes.
178
Tabela Equipamento x Produto
ÁREA SÓLIDOS 1
GR-01 MT-02 MT-03 ET-04 ET-05 CP-06 CP-07 CP-08 RV-09 BL-10
A X X X X X X X
B X X X X
C X X X X X X X X X X
D X X X X X
E X X X
F X X X X X X
179
RDC 17 – Definições - LXX - validação de limpeza:

evidência documentada que demonstre que os
procedimentos de limpeza removem resíduos a
níveis pré-determinados de aceitação, levando em
consideração fatores tais como tamanho do lote,
dosagem, dados toxicológicos, solubilidade e área
de contato do equipamento com o produto.
180

outubro de 2006
A principal característica a ser observada no

contaminante é a solubilidade. Os outros critérios
(toxicidade, dose terapêutica e dificuldade de
remoção) também podem ser avaliados, mas
dentro de um sistema de pontuação onde a
solubilidade tem a ponderação maior dentre todos
os critérios.
181

Exemplo de Definição de Parâmetros e Pontuação
QUADRO DE PONTUAÇÃO DE RISCO

DESCRIÇÃO PONTUAÇÃO
SOLUBILIDADE
Muito solúvel a livremente solúvel (< 10 mL do solvente/g de

0
substância)
Parcialmente solúvel ( 10 – 100 mL do solvente / g de

5
substância)
Insolúvel ( > 100 mL do solvente / g de substância) 10
182

CLASSE TERAPÊUTICA
Risco Baixo 1
Risco Moderado 5
Risco Alto 10
183

DOSE TERAPÊUTICA DIÁRIA (mg/dia)
DTD > ou = 100 1
10 ≤ DTD ≤ 100 5
1 ≤ DTD ≤ 10 10
0,1≤ DTD ≤ 1 15
184

TOXICIDADE (DL 50 oral mg/kg)
> 2000 1
200 – 2000 5
0,5 – 200 10
< 0,5 15
185
Parâmetro Pontuação
Alta maior 5 lotes 10
Frequência de Produção Média entre 3 e 5 5
Baixa menos 3 1
Dificuldade de Limpeza Difícil 10
Moderada 5
Fácil 1
186
Exercício:
De acordo com os dados dos produtos abaixo,
determine a pontuação conforme tabelas
apresentadas acima:
187
EXERCÍCIO:
2. Com base nos dados dos produtos, definir pior caso
para cada equipamento.
P Solubilidade Classe Toxicidade Dose Dificuldade Frequência
em água Terapêutica DL50 Terapêutica de Limpeza de
(mg/kg) Produção
(lotes mês)
A Levemente Antiviral >3084 1000 - 1800 Moderado <5
solúvel
B Facilmente Antiviral >2050 500 - 900 Fácil <5
solúvel
C Solúvel Ansiolítico 870 15 - 30 Fácil 1–2
D Insolúvel Cardiovascular 494 20 - 90 Difícil 1
E Solúvel Antidepressivo 350 25 - 60 Fácil <5
F Insolúvel Antiparasitário 200 100 - 600 Difícil < 10
188
CÁLCULOS DE LIMITES PARA RESÍDUOS DE

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Conforme preconizado pelos Guias Relacionados à

Garantia da Qualidade, ANVISA, 31de outubro de
2006
189

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
1. Após a seleção do “pior caso” deve ser realizado a

análise do critério de aceitação do produto, ou seja,
deve ser estabelecido o limite de residual da
substancia ativa;
190

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
2. Para tanto, deve ser realizada uma análise

combinatória do produto mais crítico com todos os
produtos que passam pelo equipamento em estudo,
de acordo com a rota em comum (áreas dos diversos
equipamentos que entram em contato direto com o
mesmo produto).
191

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
3. O produto que apresentar o resultado de Limite de

Aceitação de Ativo (LAA) com o menor valor será
considerado como o critério de aceitação, desde que
este não seja superior a 10 ppm. O menor valor de
LAA será considerado como critério de aceitação.
192

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
CRITÉRIO 1 (L1): Presença de não mais que 0,1% ;

1/1000 ou a milésima parte da dose diária mínima
do contaminante na dose diária máxima do
produto subseqüente.
193

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
CRITÉRIO 2 (L2): Não mais que 10 ppm do

contaminante no produto subseqüente.
CRITÉRIO 3 (L3):Nenhuma quantidade de resíduo

deve ser visível após a execução do procedimento
de limpeza.
194
CÁLCULOS DE LIMITES PARA RESÍDUOS DE SUBSTÂNCIAS

ATIVAS
Critério 1 (L1): Para satisfazer este critério (0,001 dose do
produto A na dose máxima diária do produto B):
L1 
1
x
dmA TLB x1000
1000 dMB
x
ASE
x 1000 x 1000 g / cm 2  
Onde:
L1 = limite de contaminação máxima (g /cm2);
dmA = dose mínima terapêutica do princípio ativo do produto A (mg);
dMB = dose máxima diária do produto B, produzido após A (mg);
TLB = tamanho do lote do produto B (Kg);
ASE = área da superfície do equipamento em comum entre os produtos A e B (cm2).
195

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Critério 2 (L2): Para satisfazer o segundo critério
(Não mais que 10 ppm do produto A no produto B):
L2 
10 xTLBx1000
ASE
g / cm 2
Onde:
L2 = limite de contaminação máxima (g /cm2);
TLB = tamanho do lote do produto B (Kg);
ASE = área da superfície do equipamento em comum entre os produtos A e B (cm2).
196

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Exercício:
Considerando o ativo Monocloridrato de Flurazepan
como pior caso para o equipamento ES-XXXX ,
calcule L₁ e L₂ , para o produto Nifedipina, dado os
valores abaixo:
197

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Exercício:
Dados:
- Tamanho do lote (pior caso) – TL(Kg): 180,0

- Tamanho do lote Nifedipina – TL (kg): 150,0
- Área do equipamento ES-XXXX – ASE (cm²): 510,917
- Dose Terapêutica Diária Monocloridrato de Flurazepan (mg): 15 – 30 mg
- Dose Terapêutica Diária Nifededipina (mg): 20 – 90 mg
198

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Exercício:
L1 
1
x
dmA TLB x1000
1000 dMB
x
ASE
x 1000 x 1000 g / cm 2  
Onde:
L1 ( limite de contaminação máxima (g /cm2)) = ?
dmA (dose mínima terapêutica do princípio ativo do produto A (mg)) = ___
dMB (dose máxima diária do produto B, produzido após A (mg) = ___
TLB ( tamanho do lote do produto B (Kg) = ___
ASE (área da superfície do equipamento em comum entre os produtos A e B (cm2) = 510,917
199

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Exercício:
L2 
10 xTLBx1000
ASE

g / cm 2 
Onde:
L2 (limite de contaminação máxima (g /cm2)) = ?
TLB ( tamanho do lote do produto B (Kg)) = ___
ASE ( área da superfície do equipamento em comum entre os produtos A
e B (cm2)) = ___
200

SUBSTÂNCIAS ATIVAS
Os valores de L1 e L2 serão apresentados na tabela

Tabela de Cálculos dos Limites de Aceitação para
Resíduos Químicos x Equipamento. O menor valor
entre L1 e L2 encontrado é considerado o limite de
aceitação.
201
EXERCÍCIO:
3. De acordo com os valores abaixo, determinar limites de aceitação de resíduo
de substância ativa, para cada equipamento.
PRODUTO Tamanho
lote (kg)
A 80
B 100
C 180
D 150
E 90
F 60
202
EXERCÍCIO:
3. De acordo com os valores abaixo, determinar limites de aceitação de resíduo
de substância ativa, para cada equipamento.
EQUIPAMENTO ÁREA (cm²)

GR-01 6039
MT-02 31535
MT-03 66454
ET-04 280350
ET-05 253680
CP-06 2419
CP-07 3195
CP-08 3290
RV-09 8817
BL-10 10400
203
CÁLCULOS DE LIMITES PARA RESÍDUOS DE AGENTES

DE LIMPEZA
outubro de 2006
Not Observed Effect Level

(Nível de Efeito Não Observado)
204

DE LIMPEZA
NOEL  DL50 x 0,0005 mg / Kg 
Onde:
NOEL = No Observed Effect Level;

DL50 = Dose letal para matar 50% da população de ratos
em mg/Kg
205

DE LIMPEZA
A dose máxima diária a ser ingerida por uma pessoa de
70 Kg é calculada utilizando a equação:
( NOELx70)
ADI 
SF
Onde:
ADI = Acceptable Daily intake ou Dose Aceitável Diária (mg);
NOEL = No Observed Effect Level;
SF = Fator de Segurança (1000)
206
Validação do Tempo de Limpo
Tem por finalidade verificar se o prazo máximo

estabelecido para que o equipamento/utensílio
utilize o status “LIMPO” atende aos critérios
microbiológicos.
207
1. Realizado após o procedimento de limpeza, realizar

3 estudos;
2. Avaliar nos mesmo pontos definidos para validação
de limpeza de ativos;
3. Verificação de carga microbiana.
208
DIA AMOSTRAGEM TEMPO (hs)
1 1° amostragem T 0 – após limpeza
2° amostragem T 12
2 3° amostragem T 24
4° amostragem T 36
6° amostragem T 60
8° amostragem T 84
10° amostragem T 108
Nota: validado o tempo de limpo, a informação deve constar no POP de limpeza

do equipamento objeto do estudo.
209
Validação do Tempo de Sujo
Tem por finalidade verificar por quanto tempo o

equipamento/utensílio pode permanecer sujo, antes
que uma nova limpeza seja executada, e, garantindo
que mesmo após esse tempo, o procedimento de
limpeza do mesmo seja eficaz quanto a remoção do
ativo e redução da carga microbiana a níveis
aceitáveis.
210
 Realizado após processo produtivo (de acordo com

o tempo definido) seguido de procedimento de
limpeza, avaliar 03 lotes;
 Avaliar mesmos pontos da validação de limpeza de

ativos;
 Verificação de resíduo de ativo e carga microbiana.

211
DIA AMOSTRAGEM TEMPO (hs)

X NA T 0 – após processo
produtivo
1 NA T 12
NA T 24
2 NA T 36
amostragem T 48
Nota: validado o tempo de sujo a informação deve constar no POP de limpeza

do equipamento objeto do estudo.
212
Limites Microbiológicos
ABNT NBR ISO 14644

Classificação da Limpeza do Ar em Salas Limpas e
Ambientes Controlados (Part 1 – 8)
• ISO 5 – 0 UFC/25 cm2

• ISO 6 – < 5 UFC/25 cm2
• ISO 7 – < 25 UFC/25 cm2
• ISO 8 – < 100 UFC/25 cm2
213
214
Limites Microbiológicos
Exemplo:
Uma estufa apresenta 373.800 cm² de superfície em
contato com o produto e capacidade de 200kg.
Se classe ISO 8 - 100 UFC/g ;

100 x 200.000 = 20.000.000 UFC/Kg
20.000.000 / 373.800 = 54 UFC/cm²
CONCLUSÃO: Aplicando 100 UFC/25 cm² (4 UFC / cm²)

é possível trabalhar dentro de uma boa margem de
segurança para sólidos.
215
LIMITE MICROBIOLÓGICO
Um misturador Gemco 20 tem a superfície interna de

46.128 cm2 e a capacidade de 220 kg:
Para 100 UFC/ g = 22.000.000 UFC/ 220kg
22.000.000 UFC/ 46.128 cm2 = 477 UFC/cm2
216
CÁLCULOS DE ÁREA DE EQUIPAMENTOS

Exemplo de cálculo de área de uma
revestidora convencional (drageadeira):
r2
r1
217
• Área da Esfera
Raio (r1) = 40 cm
Fórmula: S = 4 *  * r2
S = 4 *  * (40)2
S = 4 *  * 1600
S = 20106,19 cm2
218
• Área da Circunferência
Raio (r2) = 40,75 cm
Fórmula: S =  * r2
S =  * (40,75)2
S = 5026,548 cm2
Área Total = 20106,19 – 5026,548 = 15079,642 cm2
219
TÉCNICAS DE AMOSTRAGEM
AMOSTRAGEM DIRETA DA SUPERFÍCIE (SWAB)
Vantagens:
1. Permite amostragem de resíduos secos e insolúveis;
2. Pode ser utilizado à seco ou umedecido em
solvente;
3. Aplicado para resíduos de ativo, agentes de limpeza
e contaminantes microbiológicos.
220
Desvantagens:
1. A área a ser amostrada deve permitir livre acesso;
2. O material do swab e o solvente podem ser fonte
de contaminação;
3. A porcentagem de recuperação deve ser
estabelecida através de estudo que reproduza a
superfície do equipamento (tipo de material) e do
swab (fabricante).
221
Utilização gabarito 25 cm²
222
AMOSTRAGEM INDIRETA DA SUPERFÍCIE (RINSAGEM)
Utiliza água purificada ou água para injeção.
Coletada em sacos apropriados. Levar em
consideração local, tempo e volume utilizado.
Vantagens:
• Amostragem de grandes áreas;
• Amostragens de áreas de difícil acesso (bicos
injetores, tubulações)
223
AMOSTRAGEM INDIRETA DA SUPERFÍCIE (RINSAGEM)
Desvantagens
• Sensibilidade reduzida (diluição do contaminante);

• Incapaz de detectar a localização do resíduo;
• Volume de rinsagem é critico;
• Resíduos podem não estar homogeneamente
distribuídos;
224
ANÁLISE VISUAL
Utilizada para avaliar qualitativamente a

conformidade com os procedimentos de limpeza no
que tange as BPF de produção.
225
226
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
•INMETRO: DOQ-CGCRE-008: Orientações sobre validação de
métodos de ensaios químicos.
•NBR ISO/IEC 17025, Requisitos Gerais para a Competência de
Laboratórios de Calibração e de Ensaios. ABNT, RJ, Brasil, 2001.
•PHARMACOPEIAL Forum. USP Monographs. Verification of
Compendial Procedures, 31(2), Mar-Abr, 2005, p. 555-558.
•SHABIR, G. A. Validation of high-performance liquid
chromatography methods for pharmaceutical analysis
Understanding the differences and similarities between validation
requirements of the US Food and Drug Administration, the US
Pharmacopoeia and the International Conference on
Harmonization. Journal of Chromatography A, 987, p. 57-66, 2003.
Disponível em http://www.sciencedirect.com, Acesso em: 16 de
abril de 2003.
227
•RE – 899 - ANVISA
•ANVISA – Guias Relacionados à Garantia de Qualidade - 2006.
• RDC 348 – 18 de agosto de1997. www.anvisa.gov.br
• RDC 17 – 16 de abril de 2010
• ICH – Good manufacturing pratice guideline for active
pharmaceutical ingredients – july, 23, 1999.
• D.A. LeBlanc, Rinse sampling for cleaning validation studies.
Phamaceutical technology, 22(5), 66-74(1998).
• TGA – 16 de agosto de 2002, Therapeutic good administration.
• EC Guideline for good drug manufacturing pratice.
• WHO – Techinical report series, nº937,2006, Annex 4, Appendix3.
www.who.int
228
•D.A.LeBlanc, Equipament cleaning validation: microbial control
issues. M.A. Cleaning Validation Technologies Journal.
•FDA – Guide to inspections of validation of cleaning processes.
2003.
• M.C.McLaughlin A.S.Zisman – The Aqueous Cleaning Handbook,
2000.
229
•INMETRO: DOQ-CGCRE-008: Orientações sobre validação de
•métodos de ensaios químicos.
•U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration (FDA) - Guidance for Industry - Process Validation:
General Principles and Practices;
•Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) – Resolução RDC
nº 17, D.O.U. de 16 de abril de 2010;
•Health Canada, Health Products and Food Branch - Guidance:
Validation Documentation Requirements and Responsibilities for
Drug Fabricators, Packagers / Labellers, Testers, Distributors and
Importers (GUIDE-0042);
•Controle estatístico de processo – Prof ALBERTO W. RAMOS ;
•Guia sobre Revisão Periódica de Produtos – Brasília, junho de 2012;
230
•RE – 899 - ANVISA
•ANVISA – Guias Relacionados à Garantia de Qualidade - 2006.
• RDC 348 – 18 de agosto de1997. www.anvisa.gov.br
• RDC 17 – 16 de abril de 2010
• ICH – Good manufacturing pratice guideline for active
pharmaceutical ingredients – july, 23, 1999.
• D.A. LeBlanc, Rinse sampling for cleaning validation studies.
Phamaceutical technology, 22(5), 66-74(1998).
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VALIDAÇÃO DE PROCESSO

Químico formado pela universidade Ibirapuera, com mais de 43 anos de

Palestrante e professor dos cursos de pós graduação de engenharia

Atualmente é Diretor Executivo da Lucape Consultores que fundou e atua a

Como um órgão regulador define

Conjunto de evidências documentadas, as quais

Como uma empresa do setor

Validação é uma prova de conhecimento

Qual a definição generalista de Validação?

Prove HOJE que, o que foi feito ONTEM,

O que Garantia de Qualidade “diz”

Uma validação bem sucedida descreve um

O que realmente quer dizer?

RDC 17 de 16 de abril de 2010

LXVIII - validação: ato documentado que atesta que

RDC 17 de 16 de abril de 2010

LXXI - Validação de Processo (VP): evidência

FDA (Food and Drug Administration)

RDC 17 de 16 de abril de 2010

Observação: podemos ter um PMV geral para todas

Planos específicos podem gerar maior detalhamento

Quais são as principais razões para realizar

Razões relacionadas com

• Validação demonstra que um processo pode,

• Validação também pode indicar melhorias de

Para quais metas de negócio um

Para quais metas de Negócios um processo validado

• Poucas Reclamações de Mercado ou diminuir

• Melhora na comunicação entre as áreas funcionais

• Melhora da Reputação (Vantagens de Marketing);

Como um processo validado pode

Como um processo validado pode reduzir custos?

• Reduzir testes em processo;

• Diminuir incidência de re-trabalho, re-amostragem, não

• Confiabilidade em start-up de novos equipamentos ou

• Gastar R$ 1,00 para prevenir um problema

• Gastar R$ 10,00 para solucionar um problema

• Gastar R$ 100,00 para reparar o dano após o

Como a validação auxilia na

Como a validação auxilia na compreensão /

• Base de dados para futuras otimizações;

• Avaliação das mudanças de processos;

• Rápidas e Precisas investigações de eventos atípicos;

• Claras Instruções de Trabalho.

Quando nós devemos Validar?

Alterações gerais que possam impactar na qualidade do produto

Quais são as partes / etapas de um

Construindo o conceito de Validação

1. Definir claramente O QUE será feito (Protocolo)

Construindo o conceito de Validação

Capítulo IV – Qualificação e Validação

Art. 19. A qualificação e a validação não

Relação entre Calibração, Qualificação eValidação

Qualificação é requerida para todos os equipamentos

Garantir o funcionamento conforme as necessidades

Já a eficácia trata do que fazer,

 Qualificação de Desenho/Projeto (QD)

• Manutenção do “Estado de Qualificação”

Qualificação dos Fornecedores

Validação de Metodologia Analítica

O objetivo de uma validação é demonstrar que o

Métodos para produto e matéria-prima.