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Genética - Uniasselvi
Genética - Uniasselvi
2019
Copyright © UNIASSELVI 2019
Elaboração:
Prof. Alexis Trott
T858g
Trott, Alexis
ISBN 978-85-515-0261-7
CDD 575.1
Impresso por:
Apresentação
Olá, acadêmico! Vamos iniciar os estudos do Livro de Estudos de
Genética. Este livro está dividido em três unidades e tem o intuito de apresentar
e reforçar diferentes temas de Genética. As pesquisas em Genética têm
avançado rapidamente, pois atualmente dispomos de técnicas extremamente
avançadas para os estudos do DNA, RNA e proteínas. Este livro procura
aliar os conceitos fundamentais da Genética e as novas informações obtidas
por pesquisas avançadas.
Assim, este livro traz conteúdos de Genética gerais para você estar
bem preparado para o Enade e também para o campo profissional desejado.
Podemos começar esta fantástica viagem pelo universo da Genética?
Bons estudos!
III
NOTA
Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há
novidades em nosso material.
O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova
diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também
contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.
Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto
em questão.
Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa
continuar seus estudos com um material de qualidade.
Bons estudos!
UNI
IV
V
VI
Sumário
UNIDADE 1 – PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE.................................................................. 1
VII
UNIDADE 2 – GENÉTICA MOLECULAR.......................................................................................... 59
VIII
TÓPICO 3 – GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA...................................................... 185
1 INTRODUÇÃO...................................................................................................................................... 185
2 BASES GENÉTICAS DO CÂNCER................................................................................................... 186
3 TERAPIA GÊNICA................................................................................................................................ 191
4 FARMACOGENÔMICA E NUTRIGENÔMICA............................................................................ 193
5 DIAGNÓSTICOS MOLECULARES DE DOENÇAS GENÉTICAS............................................ 194
6 HEREDOGRAMAS............................................................................................................................... 199
7 ÉTICA E GENÉTICA............................................................................................................................. 202
8 DIVERSIDADE DO GENOMA E EVOLUÇÃO.............................................................................. 203
LEITURA COMPLEMENTAR................................................................................................................ 205
RESUMO DO TÓPICO 3........................................................................................................................ 207
AUTOATIVIDADE.................................................................................................................................. 209
REFERÊNCIAS.......................................................................................................................................... 213
IX
X
UNIDADE 1
PRINCÍPIOS DA
HEREDITARIEDADE
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em quatro tópicos. No decorrer da unidade
você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo
apresentado.
1
2
UNIDADE 1
TÓPICO 1
LEIS DE MENDEL
1 INTRODUÇÃO
A origem da genética está baseada nos trabalhos de Gregor Mendel
(1822-1844), um monge austríaco do século XIX. Mendel estudou a herança de
diferentes características em ervilhas, cultivadas em um jardim do mosteiro
onde vivia. A redescoberta dos trabalhos de Mendel, no século XX, deflagrou
uma série de estudos sobre a genética de animais, vegetais e de microrganismos,
sendo que hoje compreendemos os fatores hereditários responsáveis por nossas
características, os chamados genes.
3
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
2 CRUZAMENTOS MONO-HÍBRIDOS –
DOMINÂNCIA E SEGREGAÇÃO
Caro acadêmico, primeiramente, devemos entender que Mendel, em seus
estudos com ervilhas, trabalhou com uma característica de cada vez, evitando
desorientação com as possíveis combinações de resultados que poderiam surgir
ao considerar várias características ao mesmo tempo.
4
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
5
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
6
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
7
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
• 9 amarelas e lisas
• 3 verdes e lisas
• 3 amarelas e rugosas
• 1 verde e rugosa
9
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
AA = ¼
Aa = ½
AA = ¼
10
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
11
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:
12
AUTOATIVIDADE
a) Aa x Aa.
b) Aa x aa.
c) AA x aa.
d) AA x AA.
e) aa x aa.
a) ( ) 1:2:1
b) ( ) 1:2:2:1
c) ( ) 1:3:3:1
d) ( ) 3:9:3
e) ( ) 9:3:3:1
a) ( ) 3/8.
b) ( ) 1/4.
c) ( ) 3/16.
d) ( ) 3/4.
e) ( ) 1/8.
13
14
UNIDADE 1
TÓPICO 2
EXTENSÕES DO MENDELISMO
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, os trabalhos de Mendel apresentaram resultados,
mostrando que os genes podem existir em formas alternativas, e cada forma
alternativa nós chamamos de alelo. Para cada uma das características estudadas
em ervilhas, Mendel identificou dois alelos, um dominante e o outro recessivo.
Entretanto, as pesquisas subsequentes aos experimentos de Mendel mostraram
que os genes podem apresentar mais de dois alelos em determinados casos, e
cada alelo pode ter um efeito diferente no fenótipo.
15
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
vermelha e branca são homozigotas para diferentes alelos de um gene para cor.
Ao cruzarmos tais variedades, uma planta heterozigota com flores cor-de-rosa é
produzida. Nesse caso, caro acadêmico, temos o alelo para cor vermelha W com
dominância incompleta em relação ao alelo para cor branca w. Entendemos que a
intensidade da pigmentação nessa espécie depende da quantidade de um produto
especificado produzido pelo alelo W do gene da cor (Figura 6). Considerando
que o alelo W especifica a produção desse produto e o alelo w não, homozigotos
WW terão o dobro do produto em relação a heterozigotos Ww e, claro, cor mais
intensa. Nesse caso, podemos dizer que o alelo parcialmente dominante W é
semidominante.
3 ALELOS MÚLTIPLOS
A partir de diferentes estudos em genética, foram identificados vários genes
que apresentam mais de dois alelos como forma alternativa dos mesmos. Vamos
estudar aqui dois exemplos clássicos de alelos múltiplos: alelos múltiplos que
controlam a cor da pelagem em coelhos e o sistema ABO, em humanos.
• Ca (albino)
• Ch (himalaio)
• Cch (chinchila)
• C+ (selvagem ou aguti)
Genótipo Fenótipo
C+C+, C+Cch, C+Ch, C+Ca Selvagem ou aguti
C C ,C C ,C C
ch ch ch h ch a
Chinchila
ChCh e ChCa Himalaia
CaCa Albino
17
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
4 GENÉTICA QUANTITATIVA
A herança quantitativa ou poligênica é um tipo de interação gênica na
qual dois ou mais genes apresentam seus efeitos somados, em relação a uma
determinada característica, gerando fenótipos com diferentes intensidades. Fatores
genéticos e ambientais influenciam as características quantitativas. O biólogo
Wilhelm Johannsen (1857-1927) realizou um experimento genético, demonstrando
que a variação de uma característica quantitativa é causada por uma combinação
de fatores genéticos e ambientais. Seus estudos envolveram o peso de sementes
de feijão, Phaseolus vulgaris. As plantas estudadas apresentavam sementes com
peso entre 150 mg a 900 mg. Johannsen definiu linhagens de sementes nesse
intervalo e manteve cada linhagem por autofertilização durante várias gerações. A
possibilidade de definir linhagens de feijão com diferentes pesos característicos das
sementes indicava que grande parte da explicação da variação dessa característica
é causada por diferenças genéticas. Entretanto, o pesquisador observou que o peso
das sementes também variava dentro de cada linhagem, mesmo sendo pura. Essa
variação residual não era causada por diferenças genéticas, porque cada linha era
resultado de endocruzamento sistemático para torná-la homozigota para seus
genes, sendo que a causa de tal variação residual só poderia ser por influência de
fatores ambientais não controlados.
18
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
19
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
Em nosso caso de grãos de trigo com três pares de alelos, sete fenótipos
distintos podem ser encontrados, como visto no Gráfico 1. Cada grupo de
indivíduos que expressam o mesmo fenótipo constitui uma classe fenotípica.
7 PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE
Caro acadêmico, nem sempre os indivíduos apresentam um determinado
fenótipo, mesmo apresentando o genótipo apropriado. Nesse caso, diz-se
que o traço tem penetrância incompleta. Um exemplo em seres humanos é a
polidactilia, ou seja, presença de dedos extranumerários nas mãos e nos pés. Esse
distúrbio é causado por uma mutação dominante que se manifesta em parte de
seus portadores.
21
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
8 INTERAÇÕES GÊNICAS
Caro acadêmico, os primeiros estudos mostrando que uma característica
pode ser influenciada por mais de um gene foram realizados por Bateson (1861-
1926) e Punnett (1875-1967) em experimentos com galinhas. Os estudos envolveram
o formato da crista, sendo que a raça Wyandotte tem crista rosa, a Brahma tem crista
ervilha e a Leghorn tem crista simples. Cruzamentos entre as raças Wyandotte e
Brahma produzem indivíduos com outro tipo de crista, chamada noz. As análises
dos resultados mostraram que o tipo de crista em galinhas é determinado por
dois genes de distribuição independente, R e P, ambos com dois alelos. A raça
Wyandotte, com crista rosa, tem o genótipo RR pp e a raça Brahma, com crista
ervilha, rr PP. Já os híbridos dessas duas variedades na F1 são Rr Pp e o fenótipo é
de crista noz. O intercruzamento desses híbridos gera os quatro tipos de crista na
F2: noz em 9/16 (R- P-), rosa em 3/16 (R- pp), ervilha em 3/16 (rr P-) e simples em
1/16 (rr pp). Portanto, a raça Leghorn, que tem a crista simples, é homozigota para
os dois alelos recessivos. Vejamos os resultados da F2 na Tabela 1:
FONTE: O autor
22
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
9 EPISTASIA
Caro acadêmico, nos casos de epistasia, temos pelo menos dois genes
influenciando uma determinada característica, em que um alelo de um deles
prevalece no fenótipo. Quando um alelo tem esse efeito, afirmamos que o
mesmo é epistático em relação aos outros genes participantes. Um exemplo
clássico envolve genes que participam da pigmentação do olho em Drosophila.
Quando uma mosca é homozigota para um alelo nulo em um desses genes, a rota
bioquímica de síntese do pigmento pode ser bloqueada, levando a anormalidades
da cor do olho do indivíduo. Portanto, tal alelo anula a expressão dos outros
genes, mascarando suas contribuições fenotípicas.
23
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
10 PLEIOTROPIA
Caro acadêmico, neste momento, vamos entender o que significa
pleiotropia. Quando temos um gene influenciando diferentes fenótipos, diz-se
que é pleiotrópico. A pleiotropia funciona de forma inversa à interação gênica.
Na pleiotropia, um único gene atua na manifestação de vários caracteres. Em
termos moleculares e bioquímicos, podemos dizer que o gene produz apenas uma
enzima, mas sua presença ou ausência tem várias consequências. Uma condição
pleiotrópica clássica é a fenilcetonúria (PKU), doença causada por um alelo
25
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
11 ENDOGAMIA
Na endogamia, temos o cruzamento de indivíduos aparentados em virtude
de um ancestral comum. O cruzamento entre parentes é denominado cruzamento
consanguíneo, termo do latim que significa “do mesmo sangue”. A reprodução
endogâmica é rara em populações humanas, e a incidência depende da cultura e
etnia das populações. As restrições ocorrem, pois a endogamia tende a produzir
mais crianças doentes e debilitadas que em um casamento de indivíduos sem
parentesco, havendo maior chance de que filhos de um casamento consanguíneo
sejam homozigotos para um alelo recessivo prejudicial. No entanto, em certas
culturas, como no Egito antigo, por exemplo, a linhagem real era perpetuada por
casamentos entre irmãos, provavelmente para preservar a “pureza” do sangue
real.
26
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
27
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• Atualmente sabemos que boa parte dos genes codifica para proteínas, ou seja,
produz proteínas que, de alguma forma, estão envolvidas com os fenótipos.
• Nos casos de epistasia, temos pelo menos dois genes influenciando uma
determinada característica, em que um alelo de um deles prevalece no fenótipo.
a) Pleiotropia:
b) Endogamia:
c) Penetrância:
d) Expressividade:
e) Epistasia:
29
5 (ENADE Biologia, 2008)
A poluição em ambientes aquáticos pode ser evidenciada com a utilização de
uma linhagem transgênica do peixe paulistinha (Danio rerio). Essa linhagem
apresenta um gene da luciferase, originário de uma água-viva, que é ativado
em resposta a determinados poluentes. Em situação experimental, o peixe
vivo muda de cor na presença do poluente e depois, ao ser colocado em água
limpa, volta à coloração original e pode ser reutilizado inúmeras vezes. Com
relação ao fenômeno descrito no texto, é correto afirmar que a mudança na
coloração do peixe:
FONTE: CARVAN, M. J. et al. Transgenic zebrafish as sentinels for aquatic pollution. In:
Annals of the New York Academy of Sciences, 919133-47, 2000. Disponível em: < https://
djalmasantos.wordpress.com/2015/10/19/testes-de-biotecnologia-v/>. Acesso em: 18 set.
2018.
30
UNIDADE 1
TÓPICO 3
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, para entendermos melhor a importância da genética
para as Ciências Biológicas, Medicina e áreas afins, temos que compreender
a natureza do genoma e dos cromossomos. Devemos conhecer a estrutura e a
composição dos cromossomos, em que momento do ciclo celular tais estruturas
surgem, podendo ser observados por microscopia, e qual a sua importância nos
processos de divisão celular e recombinação genética. Podemos estudar o número
e a estrutura dos cromossomos por coloração das células em divisão.
2 OS CROMOSSOMOS
Primeiramente, acadêmico, temos que deixar claro que os cromossomos
são característicos dos núcleos de todas as células. Os cromossomos foram
descobertos no século XIX pelo citologista alemão W. Waldeyer (1836-1921).
31
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
32
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
33
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
Durante muito tempo a hemofilia foi uma doença fatal, sendo que os
doentes morriam antes dos 20 anos de idade. Atualmente, tal quadro sofreu
expressiva alteração em razão dos tratamentos eficazes, e os hemofílicos, de uma
forma geral, podem desenvolver uma vida mais saudável.
34
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
4 DETERMINAÇÃO DO SEXO
Caro acadêmico, em humanos, sabemos que as mulheres são XX e
os homens XY. Em seres humanos e outros mamíferos placentários, o sexo
masculino é determinado pela presença do cromossomo Y. Este efeito dominante
do cromossomo Y manifesta-se no início do desenvolvimento embrionário,
proporcionando a transformação das gônadas primordiais em testículos. Quando
formados, os testículos secretam testosterona, um hormônio andrógeno que
estimula o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas.
35
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
36
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
mosca normal XX e diploide AA tem a razão X:A igual a um, sendo uma fêmea.
Uma mosca com um X e diploide AA apresentará uma razão X:A igual a 0,5 e será
um macho. Neste caso, estando o Y presente, a mosca será um macho normal e
fértil.
6 POLIPLOIDIA E ANEUPLOIDIA
O balanço gênico e o controle da expressão gênica são fundamentais para
o desenvolvimento e o funcionamento perfeito de um organismo. Os fenótipos
de muitos organismos são afetados por variações no número de cromossomos em
suas células, pois ocorre variação no número de genes, alteração em sua expressão
e também na produção de proteínas.
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TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
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UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
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TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
Ph
FONTE: O autor
FONTE:< https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/bcr-abl-fusion-
gene>. Acesso em: 29 agosto 2015.
41
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
42
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
• Uma série de doenças causadas por alelos recessivos, com loci no cromossomo
sexual X, são mais comuns em homens, como a hemofilia, por exemplo.
43
• A espécie humana, por exemplo, apresenta células diploides normais com
2N = 46 cromossomos. Seres humanos poliploides são totalmente inviáveis e
normalmente são abortados espontaneamente, como os triploides com 2N = 69.
44
AUTOATIVIDADE
a) ( ) Cromossomo Philadelphia.
b) ( ) t(15,21).
c) ( ) t(14,21).
d) ( ) Trissomia do cromossomo 12.
e) ( ) Monossomia do cromossomo 5.
• Translocação recíproca:
• Deleção:
45
46
UNIDADE 1
TÓPICO 4
MAPAS CROMOSSÔMICOS
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, os mapas cromossômicos atuais surgiram a partir
de vários estudos citogenéticos. O pesquisador Thomas H. Morgan (1866-
1945) embasou tais estudos ao demonstrar que o gene para os olhos brancos
em Drosophila apresentava seu locus no cromossomo X. Estudos adicionais de
colaboradores de Morgan demonstraram que outros genes estavam localizados
no X de Drosophila, por exemplo, formando um mapa para este cromossomo.
47
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
3 MAPEAMENTO CROMOSSÔMICO
Caro acadêmico, para entendermos a técnica de mapeamento, vamos
considerar o cruzamento-teste da Figura 17. As fêmeas de Drosophila de tipo
selvagem foram cruzadas com machos homozigotos para duas mutações
autossômicas – vestigial (vg), que produz asas curtas, e black (b), que produz
corpo preto.
48
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
Como resultado, temos quatro classes fenotípicas, duas mais frequentes e duas
menos. As classes de alta frequência apresentam o mesmo fenótipo dos pais, e as
classes menos frequentes têm fenótipo recombinante. Considerando os resultados
da F2, podemos verificar que os genes vestigial e black estão ligados porque os
recombinantes são pouco frequentes na prole total. Portanto, é obrigatório que
esses genes estejam no mesmo cromossomo, ou seja, não são herdados de forma
independente. Para determinar a distância entre os genes, é preciso estimar a
frequência dos recombinantes na F2, sendo que cada mosca recombinante herdou
um cromossomo apresentando crossing-over entre vg e b.
49
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
50
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
4 MAPEAMENTO CITOGENÉTICO
O mapeamento realizado pelos estudos de recombinação identifica as
posições relativas dos genes, usando a frequência de crossing-over como medida
de distância, porém, caro acadêmico, não possibilita a localização de genes com
relação a pontos de referência, como as bandas cromossômicas.
Deleções e duplicações foram muito úteis para a localização dos genes nos
mapas citológicos dos cromossomos de Drosophila. No mapeamento por deleção,
temos a perda de um segmento cromossômico que apresenta um alelo selvagem,
revelando uma mutação recessiva, ou seja, aparecendo o fenótipo de um alelo
recessivo presente no homólogo sem a deleção. Essa deleção localiza esse gene
dentro dos limites da deleção.
51
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
5 RECOMBINAÇÃO E EVOLUÇÃO
As mutações podem gerar problemas para a sobrevivência dos organismos,
que acabam sendo eliminados por seleção natural. Entretanto, nem todas as
mutações são prejudiciais e deletérias para os portadores.
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TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
DICAS
53
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
LEITURA COMPLEMENTAR
Mesmo assim, ao longo dos anos, desde que Watson, Crick, Franklin e
Wilkins desvendaram a estrutura do DNA, várias pesquisas foram desenvolvidas
com a finalidade de curar doenças ocasionadas por genes não funcionais ou
que levam à síntese de uma proteína alterada. Como exemplo podemos citar o
albinismo, a diabetes, a fibrose cística, entre outras.
54
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
DNA e corrigir o erro, é o que se chama de edição do DNA. Para que isso seja
possível, é necessário fornecer à Cas9 uma molécula de RNA (RNA guia) que
contém a sequência correta e, a partir daí, cortar a dupla-fita de DNA para que
ocorra a inserção. As aplicações dessas técnicas são amplas e variadas, podendo
ser usada para:
55
RESUMO DO TÓPICO 4
Neste tópico, você aprendeu que:
• Para a localização mais precisa dos genes, pode-se realizar estudos de efeitos
fenotípicos dos rearranjos cromossômicos, como deleções e duplicações.
56
• A mutação é a base de toda a variabilidade genética e se constitui na matéria-
prima para a evolução. A recombinação rearranja essa variabilidade e a seleção
natural preserva as combinações mais bem adaptadas ao ambiente.
57
AUTOATIVIDADE
a) ( ) BglII.
b) ( ) SalI.
c) ( ) BamHI.
d) ( ) BamHI + SalI.
e) ( ) BglII + SalI.
a) ( ) 8,5%
b) ( ) 17%
c) ( ) 34%
d) ( ) 41,5%
e) ( ) 83%
58
UNIDADE 2
GENÉTICA MOLECULAR
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade você
encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo apresentado.
59
60
UNIDADE 2
TÓPICO 1
OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A
CROMATINA
1 INTRODUÇÃO
Em 1869, Johann Friedrich Miescher, um jovem suíço estudante de
Medicina, isolou a partir de leucócitos uma substância ácida, rica em nitrogênio e
fósforo, a qual chamou de “nucleína”. A existência de cadeias polinucleotídicas,
o principal componente do material ácido da nucleína de Miescher, só foi
documentada nos anos 1940. Contudo, o papel dos ácidos nucleicos no
armazenamento e na transmissão de informações genéticas só foi confirmado em
1944, e a estrutura em dupla-hélice do DNA foi descoberta em 1953, por Watson
(1928) e Crick (1916-2004).
61
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
62
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
63
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
65
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
66
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
FIGURA 6 - (A) REPRESENTAÇÃO PLANAR DA DUPLA FITA DE DNA. (B) FORMA PLANAR DOS
PAREAMENTOS ENTRE AS BASES NITROGENADAS
67
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
68
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
69
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
70
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
72
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
73
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
74
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
75
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
4 GENES E GENOMAS
Os procariotos apresentam uma estrutura genômica relativamente simples.
Os genes procarióticos são compostos por uma região codificadora e por regiões
regulatórias (Figura 14). Podem ter a sua ordem no cromossomo conservada
entre espécies aparentadas e alguns grupos de genes podem estar organizados
em operons (Figura 15). Os genomas procarióticos normalmente se apresentam
como um único cromossomo circular. No entanto, há espécies com mais de um
cromossomo, ou mesmo moléculas lineares. As bactérias podem ainda apresentar
plasmídios, ou seja, moléculas de DNA circulares extracromossomais, com
capacidade de replicação autônoma, que apresentam genes para bacteriocinas e
genes envolvidos no metabolismo de antibióticos.
76
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
77
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
78
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
79
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
80
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:
81
• A unidade estrutural básica de compactação da cromatina eucariótica é uma
partícula nucleoproteica, formada por DNA e histonas, denominada de
nucleossomo.
82
AUTOATIVIDADE
FONTE: ANDRADE, L. A. e SILVA, E. P. O que é vida? In: Ciência Hoje, v. 32, n.º 191, 2003, p.
16-23 (com adaptações).
a) ( ) O DNA pode ter sido o precursor dos demais compostos, pois estoca e
replica informação genética, é dotado de atividade catalítica e é facilmente
degradado por hidrólise, o que facilita a reutilização de seus monômeros e,
portanto, a colonização da Terra com polímeros primordiais de DNA.
b) ( ) Existe a possibilidade de o RNA ter sido o precursor das demais
moléculas, visto que certas sequências de RNA são capazes de acelerar
reações químicas e, além disso, mostraram capacidade de fazer cópias de si
mesmas, além de armazenarem informação genética.
c) ( ) A favor da hipótese de que as proteínas desempenharam papel central
na origem da vida, incluem-se estudos como o que mostrou a possibilidade
de que aminoácidos tivessem se originado, sem a intervenção de seres vivos,
a partir de uma atmosfera constituída de gases como metano, nitrogênio e
oxigênio e de vapor d’água.
d) ( ) Admitindo-se a possibilidade de a Terra primitiva conter nucleotídeos
livres, o calor poderia ter sido a fonte de energia disponível para a
formação de ligações covalentes entre eles, com a consequente formação de
proteinoides, que, por sua vez, deram origem a microsferas, estruturas que
poderiam ser precursoras das células primitivas.
e) ( ) O estudo de aminoácidos que contêm grupos tiol (tioésteres) fornece
argumentos a favor da precedência de proteínas na origem da vida, entre os
quais se incluem a abundância de sulfeto de hidrogênio (H2S) no ambiente
primitivo e a alta concentração de oxigênio na atmosfera primitiva, que
favoreceria a respiração aeróbica.
84
UNIDADE 2 TÓPICO 2
TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA
INFORMAÇÃO GENÉTICA
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico, neste tópico nós vamos estudar a replicação do DNA,
o fluxo da informação gênica, desde a molécula do DNA até a produção de
proteínas, além de mutações e o reparo do DNA.
85
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
2 REPLICAÇÃO DO DNA
A replicação, ou duplicação do genoma, é um processo essencial, tanto em
procariotos como em eucariotos, para que as células recebam o material genético
completo na divisão celular. A regulação da replicação do DNA é um evento
crucial para que as células dos organismos se multipliquem e se perpetuem. A
cada ciclo celular, o genoma precisa ser duplicado completamente, de modo
que as células-filhas tenham o mesmo material genético das células que as
originaram, sem erros. Além disso, durante um ciclo celular, todo o DNA nuclear
deve ser duplicado apenas uma vez e, posteriormente, dividido igualmente
em duas células-filhas. Quando as bactérias (procariotos) estão crescendo em
meios ricos, a replicação de DNA é ininterrupta durante todo o ciclo celular. Em
eucariotos, a replicação do DNA ocorre ao longo da fase S (síntese do DNA), e a
segregação do DNA replicado durante a fase M (Mitose). Um correto ciclo celular
(G1 → S (Síntese do DNA) → G2 → M → G1) é importante para a manutenção da
viabilidade das células, podendo prevenir a instabilidade genética, que pode levar
a patologias. Lembrando que uma célula diploide pode ter sua quantidade de
DNA duplicada no período S da interfase e, posteriormente, passar pela meiose,
originando células-filhas com metade da quantidade de DNA (células haploides).
86
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
87
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
88
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
Para que uma origem seja utilizada na replicação somente uma vez a cada
ciclo celular, no caso de OriC, ocorre a metilação da adenina na posição N6 de seus
sítios GATC presentes nas repetições de 13 pb, em ambas as fitas do DNA. Após
a replicação do DNA, a nova fita sintetizada não é metilada, já a fita antiga está
metilada, o que resulta em um DNA hemimetilado. A origem OriC hemimetilada
é detectada pela proteína SeqA que se liga aos sítios GATC, reduzindo a taxa
de metilação desse sítio. SeqA também previne a associação da DnaA em OriC,
evitando o reinício de um novo ciclo de replicação.
90
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
91
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
93
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
94
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
Claro que há solução para este dilema. A maioria das células eucariotas
utiliza uma estratégia para replicar as porções finais de seus cromossomos: os
telômeros, que são formados por sequências in tandem simples ricas em T-G,
considerando que a sequência dos telômeros de humanos é TTAGGG. Os
telômeros conferem estabilidade aos cromossomos lineares. Além disso, também
atuam como uma origem de replicação especializada que possibilita a replicação
das extremidades dos cromossomos. Entretanto, a maquinaria que atua nessa
origem de replicação não é a mesma das origens de replicação no restante do
genoma; os telômeros recrutam DNA polimerases especializadas chamadas
telomerase (Figura 25).
95
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
107
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Cada ribossomo tem três locais de ligação ao tRNA (Figura 37). O local
A ou aminoacil liga-se ao aminoacil-tRNA recebido, o tRNA que leva o próximo
aminoácido a ser acrescentado à cadeia polipeptídica em crescimento. O local P
ou peptidil liga-se ao tRNA que está ligado ao polipeptídio em crescimento. O
local E ou de saída (exit) liga-se ao tRNA sem aminoácido que está saindo.
108
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
111
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
A maioria das mutações que têm efeitos fenotípicos evidentes são deletérias
e recessivas. No entanto, algumas mutações no DNA alteram um aminoácido
na proteína, sem mudança no fenótipo, já outras não alteram o aminoácido,
pois devemos lembrar que há mais de um códon possível para determinados
aminoácidos, como pode ser visto na Figura 34 (Código genético).
112
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
113
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
O reparo por excisão do DNA lesado ocorre pela ação de uma endonuclease
de reparo do DNA que reconhece a(s) base(s) lesada(s) no DNA, promovendo a
sua excisão. Posteriormente, uma DNA polimerase preenche o espaço, usando
como molde o filamento complementar, e a enzima DNA ligase une os segmentos.
114
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
116
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
genes é regulada pelo sigma 70. No entanto, quando uma célula de E. coli é exposta
a altas temperaturas, por exemplo, há a produção de sigma 32 que reconhece os
promotores dos genes de choque térmico.
117
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
118
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
119
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
FIGURA 43 - VISÃO GERAL DAS REGIÕES DO DNA E DOS FATORES NECESSÁRIOS PARA A
ATIVAÇÃO DA EXPRESSÃO DE UM GENE EUCARIOTO
120
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
121
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• A maioria das células eucariotas utiliza uma estratégia para replicar as porções
finais de seus cromossomos: os telômeros.
122
• As mutações espontâneas são aquelas que acontecem sem uma causa conhecida.
123
AUTOATIVIDADE
124
III- A maioria dos eventos de recombinação são benéficos, causando
translocações cromossômicas e outras mudanças que, ao longo do tempo,
resultam em vantagens adaptativas.
FONTE: REECE, J.B. et al. Biology. 9 ed. São Francisco: Benjamin Cummings, 2011
(adaptado).
a) ( ) I, apenas.
b) ( ) III, apenas.
c) ( ) I e II, apenas.
d) ( ) II e III, apenas.
e) ( ) I, II e III.
PORQUE
FONTE: Suzuki, K., et al. In vivo genome editing via CRISPR/Cas9 mediated homology-
independent targeted integration. Nature. n. 540, p. 144-149, 2016 (adaptado).
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, neste tópico serão abordados os fundamentos das
principais técnicas de biologia molecular. A partir da década de 1970, uma
verdadeira revolução nos permitiu compreender melhor a estrutura e a função
dos ácidos nucleicos, e atualmente é comum isolar e estudar um determinado
segmento de DNA. Esses avanços deram origem à disciplina de Biologia
Molecular, que nada mais é que a incorporação de metodologias de bioquímica e
biofísica ao estudo da genética. Atualmente, diferentes metodologias moleculares
são rotineiras em laboratórios de pesquisa, bem como em investigações clínicas
e forenses.
127
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
128
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Agora, prezado acadêmico, veja a Figura 46, que apresenta uma molécula
de DNA recombinante contendo fragmentos de DNA de duas origens diferentes.
A capacidade dos geneticistas de construir tais moléculas de DNA recombinante
revolucionou a biologia molecular. Entretanto, para que uma molécula de DNA
129
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
recombinante seja útil, precisa ser amplificada por replicação em uma célula.
A capacidade de replicação é uma característica essencial de todos os vetores
de clonagem, sendo plasmídio ou bacteriófago. O vetor de clonagem deve
apresentar uma origem de replicação, um gene marcador selecionável dominante,
geralmente um gene que confere resistência a fármacos à célula hospedeira e um
local de clivagem para endonuclease de restrição. Os vetores de clonagem atuais
contêm um sítio de clonagem múltipla, denominado polylinker.
A PCR tem três etapas, cada uma delas repetida muitas vezes (Figura
47). Inicialmente, o DNA genômico que contém a sequência a ser amplificada
é desnaturado por aquecimento à temperatura de 92°C a 95°C por cerca de 30
segundos. Posteriormente temos o anelamento dos primers em local específico
do DNA genômico desnaturado, mediante incubação em temperatura que pode
variar entre 50°C e 65°C, por um minuto. A temperatura ideal de anelamento
depende da composição de bases do iniciador. Finalmente, a DNA polimerase
é usada para replicar o segmento de DNA entre os locais complementares aos
iniciadores oligonucleotídicos. O iniciador oferece a 3′-OH livre necessária para
extensão da fita de DNA covalente, e o DNA genômico desnaturado desempenha
a função de molde necessária. A polimerização geralmente é realizada a 72°C
durante um minuto. Os produtos do primeiro ciclo de replicação são desnaturados,
pareados com iniciadores oligonucleotídicos e replicados novamente com a DNA
polimerase. O procedimento é repetido muitas vezes até que seja alcançado o
nível de amplificação desejado. Depois de 30 ciclos de amplificação, haverá mais
de um bilhão de cópias da sequência de DNA. A descoberta da DNA polimerase
termoestável na bactéria termofílica Thermus aquaticus proporcionou um grande
avanço na amplificação do DNA por PCR. A Taq polimerase (polimerase de T.
aquaticus) mantém a atividade durante a etapa de desnaturação por calor.
131
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
132
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
133
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
134
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
tempo real podem ser usadas para confirmar dados de variação de expressão de
genes, como os obtidos em estudos de microarranjos de DNA, em pesquisas de
transcriptoma.
135
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
136
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
137
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
3 BIBLIOTECAS DE DNA
Um conjunto de clones de DNA que contém um determinado genoma é
uma biblioteca de DNA genômico. Muitas vezes, cromossomos de um organismo
são isolados e utilizados para criar bibliotecas de DNA para cromossomos
específicos, o que facilita a pesquisa de um gene sabidamente localizado em
determinado cromossomo. Um método alternativo à clonagem gênica restringe
a pesquisa de um gene às sequências de DNA transcritas em cópias de mRNA.
Os retrovírus de RNA codificam a transcriptase reversa, enzima catalisadora
da síntese de moléculas de DNA complementares (cDNA) a moldes de RNA
unifilamentares. O cDNA bifilamentar pode ser clonado em vetores plasmidiais
e, a partir do mRNA, os geneticistas são capazes de construir bibliotecas de
cDNA que contêm apenas as regiões codificadoras dos genes expressos de um
organismo.
138
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
4 BIOINFORMÁTICA
Caro estudante, a Biologia passa por uma revolução causada por
métodos de geração e análise de dados em grande escala. Transformar esses
dados em informação e conhecimento é o principal objetivo da bioinformática.
A bioinformática é uma área muito dinâmica, na qual surgem diariamente novas
ferramentas, metodologias e bases de dados.
139
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
140
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
LEITURA COMPLEMENTAR
OS MECANISMOS DO ENVELHECIMENTO
Nunca um número tão grande de pessoas viveu tanto. Dos bebês que
nascem hoje, mais da metade deve completar 65 anos e viver quase duas décadas
a mais do que as pessoas nascidas em meados do século passado. O aumento
da longevidade da população mundial e a redução da fertilidade estão fazendo
o mundo envelhecer rapidamente. Projeções do documento Developing in an
ageing world, publicado em 2007 pela Organização das Nações Unidas (ONU),
indicam que em 2050 haverá cerca de 2 bilhões de pessoas com 60 anos ou mais no
planeta (22% do total) – em 2005 eram 670 milhões, ou 10% da população.
141
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Os genes e o tempo
Uma das estratégias dessa busca por viver mais e melhor é procurar
mecanismos celulares e moleculares associados a uma boa velhice em quem
é extremamente longevo. Magalhães coordenou em 2015 o sequenciamento
do genoma da baleia-da-groenlândia (Balaena mysticetus), o mamífero mais
resiliente à passagem do tempo. Com 18 metros de comprimento e 100 toneladas,
esse cetáceo do Ártico pode ter em seu DNA pistas sobre como contornar o câncer
e sobreviver por dois séculos. O trabalho, publicado na Cell Reports, mostra
alterações em um gene ligado à termorregulação, que pode ser importante para
entender o baixo metabolismo do animal. Um ritmo mais lento pode explicar
como um mamífero tão grande vive três vezes mais que o homem.
142
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
143
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
144
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
Telômeros encurtados
145
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
FONTE:<http://revistapesquisa.fapesp.br/2017/04/18/os-mecanismos-do-envelhecimento/>.
Acesso em: 25 set. 2018.
DICAS
146
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
147
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE, 2008) Há sete anos, em uma cidade da região rural do sul do país,
foi registrado o desaparecimento de uma criança de dois anos de idade que
brincava no quintal de sua casa. Durante as investigações, foram encontrados
vestígios biológicos no local do desaparecimento, que foram coletados e
submetidos a análises de biologia forense, que revelaram a presença de
sangue humano contendo vários tipos celulares, como hemácias, neutrófilos
e linfócitos, além de contaminação com células animais de outra espécie.
Além desses exames, foram realizados estudos de vínculo genético entre as
amostras de sangue humano encontradas no local do desaparecimento e as
dos pais biológicos da criança desaparecida. Recentemente, foi encontrada
uma criança de nove anos de idade que apresenta um sinal na pele muito
semelhante ao da criança desaparecida. Foram colhidas amostras de sangue
e realizadas análises comparativas com o material obtido sete anos atrás,
que confirmaram tratar-se da mesma pessoa. Considere que, para realizar
as análises descritas no texto, estivessem disponíveis no laboratório de
biologia forense as técnicas de PCR (reação em cadeia da polimerase),
eletroforese e sequenciamento automático de DNA, indicadas para analisar
marcadores genéticos dos tipos SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único)
do DNA mitocondrial, STR (repetições curtas em série) nucleares e SNPs
nucleares. Acerca desse assunto, assinale a alternativa CORRETA:
148
A partir das informações apresentadas, avalie as asserções a seguir e a relação
entre elas.
PORQUE
FONTE: CARDENAS, R. et al. Mendel, MD: A user-friendly open-source webtool for analyzing
WES and WGS in the diagnosis of patients with Mendelian disorders. Plos Computational
Biology, v.6, n. 13, 2017 (adaptado).
149
150
UNIDADE 3
GENÉTICA MÉDICA
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
PLANO DE ESTUDOS
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade você
encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo apresentado.
151
152
UNIDADE 3
TÓPICO 1
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico! Neste tópico vamos discutir os princípios básicos
de herança e os mecanismos associados às doenças genéticas humanas. Há
diferentes doenças cujo componente genético é o principal fator desencadeante
das alterações clínicas, apresentando um padrão de herança mendeliano, as
decorrentes de alterações cromossômicas, mas há também as doenças com um
padrão de herança multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais.
2 HERANÇA GENÉTICA
Prezado acadêmico, entendemos que os fatores genéticos influenciam na
manifestação e no prognóstico clínico da maioria das doenças humanas, mesmo
nas multifatoriais. A constituição genética de um indivíduo pode ser importante
para o desenvolvimento e progressão de doenças como as infecciosas, casos de
malária e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), além de doenças
153
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
154
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
155
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
A) Distribuição de uma característica hipotética em uma população, com valor médio de 100
unidades. Um alelo em letra maiúscula acrescenta cinco unidades ao valor da característica, e
cada alelo em minúscula reduz cinco unidades. B) A característica pode ser determinada por 1, 2,
3 ou múltiplos genes, assumindo gradativamente a forma de uma curva de Gauss.
156
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
157
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
158
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
159
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
ocupam o mesmo locus no cromossomo de origem paterna. Boa parte dos genes
da referida região é expressa tanto no alelo paterno como no materno, entretanto
alguns genes são expressos de forma exclusiva no alelo materno ou paterno,
fenômeno conhecido como imprinting genômico.
Cerca de 20% das pessoas com doença de Crohn têm parentes acometidos
pela patologia. Parentes em primeiro grau de pacientes com essa doença têm um
aumento de 10 vezes no risco de a desenvolverem. Um dado interessante é que
determinados fatores podem contribuir para aumentar o risco, como presença
de outras doenças autoimunes, como psoríase e esclerose múltipla, além do
tabagismo e do tratamento hormonal contraceptivo.
160
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
161
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:
162
AUTOATIVIDADE
163
164
UNIDADE 3
TÓPICO 2
CITOGENÉTICA HUMANA
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, na citogenética, cientistas estudam o número e a estrutura
dos cromossomos por coloração das células em divisão com diferentes corantes,
seguida por análise microscópica. A citogenética teve origem em pesquisas que
descobriram os cromossomos e observaram seu comportamento durante a mitose
e a meiose. As pesquisas em citogenética se desenvolveram com a evolução da
microscopia e a coloração dos cromossomos.
2 CITOGENÉTICA HUMANA
Para as análises citogenéticas são utilizadas células em divisão mitótica,
em metáfase. Em humanos, leucócitos podem ser coletados do sangue periférico,
separados das hemácias e cultivados. Os leucócitos ficam em suspensão e, pela
ação mitogênica da fitohemaglutinina, estes se multiplicam. Em seguida, a divisão
celular é interrompida na metáfase da mitose, fase em que os cromossomos são
melhor visualizados pela utilização de colchicina, que impede a formação do
fuso acromático, e posterior coloração com Giemsa. Antes de serem corados
165
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
com Giemsa, os cromossomos podem ser tratados com tripsina, uma enzima
que remove algumas proteínas associadas aos cromossomos. O corante Giemsa
interage com as proteínas restantes, que se distribuem de modo característico
ao longo do comprimento de cada cromossomo. O resultado é um padrão
reproduzível de bandas.
166
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
167
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
168
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
Então, caro acadêmico, na formação dos gametas deve haver uma redução
pela metade no número de cromossomos, de 2N para N (células haploides), o que
ocorre graças à meiose.
170
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
5 CROMOSSOMOPATIAS
Uma aneuploidia é a alteração numérica de parte do genoma, geralmente
a alteração envolvendo um único cromossomo. Indivíduos que têm um
cromossomo a mais, um cromossomo a menos ou uma combinação dessas
anomalias são aneuploides. Um organismo com ausência de um cromossomo é
hipoploide, no entanto, se apresentar um cromossomo a mais é hiperploide.
171
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 10 - SÍNDROME DE DOWN. (A): UMA MENINA COM SÍNDROME DE DOWN. (B):
CARIÓTIPO MOSTRANDO TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21 (47, XX, +21)
172
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
173
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
174
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
Foto de crianças com microcefalia, orelhas malformadas com baixa implantação, fissura labial,
microftalmia, unhas estreitas e hiperconvexas, escroto anormal, calcanhar proeminente, lesões
no couro cabeludo e alterações nos dedos das mãos.
175
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
Foto de crianças com orelhas malformadas e com baixa implantação, boca pequena, dedos das
mãos superpostos e hipertonia nas mãos e pernas.
176
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
177
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
Fotos de pacientes com estatura elevada, membros superiores longos, corpo eunucoide, pênis
pequeno, escassa pilosidade, distribuição pubiana com padrão feminino e ginecomastia.
178
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
Fotos de pacientes com pescoço alado, baixa implantação de cabelos na nuca, face triangular,
hipertelorismos ocular e mamilar, tórax em barril, mamas pouco desenvolvidas e cubitus valgus.
179
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
180
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
181
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• A meiose é a divisão celular que reduz o estado diploide para o estado haploide,
isto é, reduz pela metade o número de cromossomos de uma célula, formando
os gametas com N cromossomos.
182
AUTOATIVIDADE
Síndrome de Down:
Síndrome de Patau:
Síndrome de Edwards:
Síndrome de Turner:
Síndrome de Klinefelter:
Cri-du-chat:
184
UNIDADE 3
TÓPICO 3
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico, com o rápido e impressionante desenvolvimento
da genética humana e médica, além das técnicas de biologia molecular, houve
avanços significativos também na compreensão do funcionamento do genoma,
na etiologia de diversas doenças genéticas, além de possibilitar os mais avançados
diagnósticos moleculares e proporcionar, por análise de polimorfismos genéticos
em diferentes regiões do genoma, estudos de predisposição a doenças, longevidade
e comportamento humanos.
185
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
186
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
187
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
O gene supressor tumoral TP53, que codifica a proteína p53, tem papel
fundamental na regulação do ciclo celular, na apoptose e no reparo do DNA,
sendo que mutações no gene TP53 são encontradas em mais de 50% dos tumores
humanos. O gene TP53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17 p13)
e é composto de 11 exons. Os principais sinais que levam à ativação da p53 são
o dano ao DNA e a sinalização oncogênica, estando sob controle transcricional
de diversos fatores de transcrição. A proteína p53 leva à indução da transcrição
de vários genes envolvidos na inibição do ciclo celular, como p21 e à indução
de apoptose, como BAX, PUMA e receptor FAS. A proteína p53 regula vários
processos, sendo considerada uma das proteínas mais pleiotrópicas conhecidas.
189
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
Por fim, é importante ressaltar que o fenótipo tumoral também pode ser
transmitido por modificações epigenéticas. As principais alterações epigenéticas
envolvidas na carcinogênese são a metilação do DNA e as modificações de histonas.
Nas células tumorais, podemos ter hipometilação do genoma ou hipermetilação
nos promotores de determinados genes. Em tumores, hipermetilação é mais
frequentemente do que hipometilação. A metilação em regiões ricas em CG pode
ocorrer em genes de diferentes funções, como supressão do tumor (BRCA1),
reparo do DNA, invasão e metástase.
190
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
3 TERAPIA GÊNICA
A terapia gênica ocorre por transferência de material genético DNA ou
RNA, denominado de transgene, para as células-alvo, visando a cura ou melhora
do quadro clínico de uma patologia. São comumente utilizadas técnicas físicas
(biobalística), químicas (lipossomos) e biológicas (vetores virais) para realizar o
processo. A transferência gênica pode ser realizada in vivo ou ex vivo. Os maiores
desafios para a técnica obter sucesso são a transdução eficiente das células-alvo e
a resposta imune deflagrada pelo vetor ou pela expressão do transgene. Grandes
investimentos são necessários para o desenvolvimento de vetores eficientes.
A medicina moderna, com o advento da biologia molecular, tem na terapia
gênica uma técnica em ascensão. Ela consiste na inserção de genes funcionais
em células que apresentem genes defeituosos, de modo a substituir ou inativar
genes disfuncionais, com benefício terapêutico ao paciente. Estamos falando
de medicina moderna, porém, muitas dificuldades na utilização dessa técnica
mostram que há um longo caminho para a terapia gênica.
191
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
enquanto persistir a infecção viral, além da reação imune a esses vírus que pode
ocorrer nos indivíduos tratados, causada por exposição prévia ao mesmo vírus ou
a vírus semelhantes. Nas tentativas iniciais de tratar a fibrose cística por terapia
gênica, os pacientes inalavam um adenovírus com o gene CF, mas não houve
sucesso devido à resposta imune dos indivíduos tratados.
Para ser aplicada, a terapia gênica humana deve estar de acordo com as
diretrizes rigorosas do National Institutes of Health (NIH), nos EUA, e cumprir
várias exigências, sendo que o gene tem que ser clonado e bem-caracterizado,
deve haver um método eficaz de administração do gene, os riscos da terapia
gênica para o paciente devem ser mínimos, não pode haver outros métodos
de tratamento da doença e deve haver ainda experimentos preliminares com
modelos animais ou células humanas, indicando a possibilidade de sucesso.
192
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
4 FARMACOGENÔMICA E NUTRIGENÔMICA
Prezado acadêmico, será que todos nós respondemos da mesma forma
a um determinado tratamento para uma doença específica? Ao recebermos
um determinado tratamento com dose equivalente de uma mesma medicação,
alguns indivíduos não apresentam qualquer resposta, outros manifestam efeitos
colaterais graves e, no entanto, há aqueles que respondem muito bem, com remissão
completa do quadro clínico. Infelizmente, muitas vezes, não há como prever a
resposta clínica a uma determinada droga. Neste sentido, a farmacogenômica,
em amplo desenvolvimento, traz grandes perspectivas à medicina personalizada.
193
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
194
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
195
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
servirem de critério diagnóstico para outros casos. As pesquisas sobre as causas das
SCAs apontam para os mesmos processos moleculares, as quais compartilhariam
a mesma mutação, denominada mutação dinâmica e caracterizada por uma
expansão de nucleotídeos. No caso das SCAs, uma boa parte delas apresenta uma
expansão CAG na região codificante dos respectivos genes, a qual codifica um
segmento de poliglutamina. Como exceções, temos a SCA8 e a SCA10, sendo que
a SCA8 é causada pela expansão do trinucleotídeo CTG e a SCA10 pela expansão
do pentanucleotídeo ATTCT. Através da amplificação por PCR das regiões de
repetições trinucleotídicas, com posterior análise dos fragmentos gerados em
géis de agarose e poliacrilamida, podemos diagnosticar a presença de alelos
expandidos, além de quantificar o número de repetições CAG nos alelos normais
e alterados, como no caso de SCA1 (Figura 25).
FIGURA 25 - DETECÇÃO DE ALELOS NORMAIS E EXPANDIDOS NA SCA1
1 2 3
FONTE: O autor
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TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
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UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
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TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
6 HEREDOGRAMAS
Os heredogramas são diagramas que apresentam as relações entre os
membros de uma família. Nos heredogramas são utilizados quadrados para
representar o sexo masculino e círculos para o sexo feminino. A linha horizontal
que une um círculo e um quadrado representa o cruzamento. Os filhos são
apresentados sempre abaixo dos pais, iniciando com o primogênito à esquerda
(Figura 26).
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UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
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TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
Família hipotética com múltiplos casos de câncer de mama e de ovário em que foi identificada
uma mutação herdada no gene BRCA1. A seta indica a primeira pessoa da família atendida e
investigada (probando). Dx = idade ao diagnóstico de câncer.
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UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
A) A família imperial russa do czar Nicolau II. B) Hemofilia ligada ao X nas famílias reais da
Europa. Através de casamento consanguíneo, o alelo mutante para hemofilia foi transmitido da
família real britânica para as famílias reais alemã, russa e espanhola. Indivíduo hemofílico V 10 -
Alexis (família real russa).
7 ÉTICA E GENÉTICA
As doenças genéticas, geralmente, são doenças incuráveis, sendo que
apenas algumas têm tratamento. Estas doenças apresentam alguns dilemas éticos:
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TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
DICAS
Caro acadêmico, você defende a autonomia dos pais na busca das melhores
tecnologias para obtenção de filhos sadios? Defende a manipulação genética em gametas ou
embriões? Pense a respeito deste tema tão polêmico e assista ao filme GATTACA. Disponível
em: <https://www.youtube.com/watch?v=mV40nDD7gDk>.
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UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
DICAS
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TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
LEITURA COMPLEMENTAR
Lygia Pereira
Se temos algo a ganhar com a técnica, não vale a pena testá-la? Sim,
mas existe uma linha muito tênue entre ousadia e irresponsabilidade e o
desenvolvimento científico não pode cruzá-la. Assim, para ficar do lado de
cá dessa fronteira, foram usados embriões defeituosos de fertilização in vitro.
Neles foram injetadas pequenas moléculas construídas para consertar um gene
que, quando “mutado”, causa uma forma grave de anemia. Dos 54 embriões
analisados, somente quatro tinham o gene corrigido... Além disso, eles também
tinham alterações genéticas em outros locais não planejados do genoma — ou seja,
a tal molécula muitas vezes erra o alvo... Em resumo, o trabalho demonstrou que a
técnica de edição de genoma é ineficiente e insegura para se utilizar em embriões
humanos — exatamente o que a comunidade científica previa e argumentava
para que esse procedimento não fosse feito em embriões humanos. O que não
significa que as pesquisas nesse sentido devam ser interrompidas. Se tivéssemos
proibido as pesquisas em transplante cardíaco em 1968, quando 80% dos
pacientes transplantados morriam, nunca teríamos tornado o procedimento uma
realidade que hoje em dia salva muitas vidas. Cientistas seguirão aprimorando
a técnica para torná-la mais eficiente e segura. Porém, essas pesquisas devem ser
conduzidas de forma absolutamente ética — aliás, todas as pesquisas devem ser
conduzidas assim; mas, quando envolvem embriões humanos, mais ainda.
Um cenário que há 15 anos era ficção científica agora é tão real que
devemos discuti-lo urgentemente. No Brasil, já estamos precavidos: a Lei de
Biossegurança de 2005 proíbe “engenharia genética em célula germinal humana,
zigoto humano e embrião humano”. Talvez um dia tenhamos que rever o texto
para considerar casos específicos em que essa engenharia genética possa ser feita.
Mas, por enquanto, estamos protegidos dos Mengeles de plantão — que orgulho!
FONTE: <https://oglobo.globo.com/opiniao/limites-da-manipulacao-genetica-16125529>.
Acesso em: 21 set. 2018.
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RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
• Muitas vezes, não há como prever a resposta clínica a uma determinada droga.
Neste sentido, a farmacogenômica traz grandes perspectivas à medicina
personalizada.
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• A terapia gênica pode ser um tratamento eficaz no caso de doenças genéticas,
mas só é utilizada para tratar doenças genéticas em células somáticas.
• A vacina de DNA apresenta-se como uma eficiente tecnologia que pode ser
utilizada no desenvolvimento de vacinas contra agentes infecciosos, doenças
autoimunes, câncer e alergias.
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AUTOATIVIDADE
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a) ( ) Normal = 1 banda; doente = 1 banda.
b) ( ) Normal = 1 banda; doente = 2 bandas.
c) ( ) Normal = 2 bandas; doente = 1 banda.
d) ( ) Normal = 2 bandas; doente = 2 bandas.
e) ( ) Não é possível diferenciar a mutação nestes fragmentos.
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d) ( ) I, II e IV.
e) ( ) II, III e IV
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REFERÊNCIAS
BORGES-OSÓRIO, M. R. Genética Humama. 3. ed. Porto Alegre: Artmed,
2013.
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