Bases Galnicas na rea Magistral: preservantes, especificaes e aes corretivas

1-) Introduo Proteger os produtos da contaminao por bactrias, fungos e leveduras desde a fase de desenvolvimento da formulao da base galnica, at o uso desta para incorporao de ativos e dispensao ao paciente, uma tarefa que requer bastante estudo e empenho, pois o farmacutico precisa entender profundamente sobre a composio qumica da base galnica e dos ativos que sero acrescentados a ela, sobre os microorganismos contaminantes e, sobre a qumica e mecanismos de ao dos conservantes. As conseqncias de um produto contaminado recaem sobre o consumidor que poder sofrer danos sade por ter uma populao de microorganismos acima do normal em sua pele ou at patognica, e tambm sobre a farmcia que manipulou o produto. Para definir o grau de susceptibilidade da base galnica contaminao microbiolgica, avalia-se o tipo de frmula: aquosa, no-aquosa ou emulso (gua/leo ou leo/gua), e assim, pode-se prever se a susceptibilidade ser maior em relao a bactrias, fungos ou leveduras. fundamental avaliar cada componente da frmula que ser acrescido base galnica, para poder identificar se algum deles pode inativar o sistema conservante ou ser incompatvel com alguns de seus componentes. Por exemplo: os filtros solares como a avobenzona, e podem ser degradados; espessantes e argilas podem formar complexos insolveis com o preservante. O uso crescente de protenas, extratos de plantas, vitaminas, aminocidos e sais minerais nas composies das formulaes cosmticas, torna esse tipo de manipulao um verdadeiro banquete para os microorganismos, aumentando a importncia de se conhecer e monitorar a flora potencialmente contaminante do produto. Normalmente, suficiente determinar o tipo de clula: bactria, fungo ou levedura. A identificao morfolgica importante caso esse microorganismo seja muito reincidente principalmente no sistema de purificao da gua. O mecanismo de ao dos preservantes se concentra somente na parede do microorganismo pela alterao da sua permeabilidade aos elementos essenciais e desnaturao de protenas constituintes da membrana. Outro fator importante estudar as caractersticas qumicas de cada matria-prima e tambm, considerar o pH das matrias-primas no produto final, seu carter inico e oxi-redutor e tambm estudar a melhor etapa de incorporao do preservante base: o ideal adicionar o sistema conservante ao final do processo aps a fase de resfriamento, pois, geralmente, um de seus componentes pode sofrer degradao, a menos que a literatura seja especfica sobre a etapa de incorporao. A embalagem parte integrante do produto final e pode interferir positiva ou negativamente na qualidade microbiolgica, ou seja, funcionando como barreira para a entrada de microorganismos no produto ou adsorvendo os ativos conservantes, que podem migrar para os polmeros e assim comprometer a eficcia do sistema conservante pela diminuio da concentrao. A regulamentao do uso de ativos preservantes o fator primordial para a escolha do preservante uma vez que eliminatrio e diz respeito proteo da sade do consumidor. Existem listas de ativos autorizados com as devidas restries quanto ao produto ser enxaguvel ou no, a possibilidade de entrar em contato com mucosa ou pele delicada, como uso infantil ou regio dos olhos. As boas prticas de manipulao devem ser observadas e adotadas. Especial ateno deve ser dada qualidade da gua e do ar devido ao fato das bactrias serem muito numerosas e se reproduzirem com rapidez na gua, e dos fungos se espalharem facilmente no ar, e terem baixa exigncia de nutrientes. No caso de bactrias, sua capacidade de se associar em matrizes de polissacardeos formando biofilmes ou bioincrustaes requer controle do sistema de purificao da gua, envolvendo manipulao, armazenamento e distribuio, pois a gua a matria-prima nmero um para o laboratrio de semi-slidos e lquidos cuja garantia da qualidade de responsabilidade da farmcia.

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2-) Contaminantes - aspectos gerais. Alguns dos principais contaminantes em matrias-primas e produtos cosmticos so microorganismos dos seguintes gneros: Pseudmonas, Enterobcter, Klebisella, staphylococcus, alm dos fungos (bolores e leveduras). Esses microorganismos provm de alguma fonte de contaminao, ou seja, do ambiente, do ser humano (manipulador), dos equipamentos usados para a manipulao dos produtos e podem ter origem nas ms condies de limpeza. 3-) Alguns dos fatores que podem influenciar o crescimento do microorganismo na manipulao de uso externo. 3.1-) pH: se neutro, pode favorecer o crescimento microbiano, porm, j foi relatada a presena de Burkholderia cepacia (pseudomonas presente na gua) em frmula cosmtica apresentando pH abaixo de 3,2. Fungos tambm podem se desenvolver em pH e temperatura mais baixos. 3.2-) Atividade de gua: razo de presso de vapor da gua presente na frmula (P) e a presso de vapor da gua pura (Po), na mesma temperatura. Assim, este fator dependente da natureza e da concentrao do soluto na fase aquosa do produto. A maioria das bactrias gram-negativas no se desenvolvem sob atividade de gua abaixo de 0,91. O Staphylococcus aureus (gram-positivo) sobrevive em atividade de gua entre 0,89 a 0,86. Bolores e leveduras podem se desenvolver em atividade de gua abaixo de 0,80. 3.3-) Potencial de xido-reduo: normalmente os microorganismos so classificados quanto sua exigncia de oxignio em aerbicos e facultativos. Assim, aerbicos crescem somente em faixas de potencial de xidoreduo e anaerbicos em potenciais de reduo baixo. 3.4-) Substratos especficos usados como fonte de carbono e energia pelos microorganismos: praticamente todos os componentes utilizados em formulaes cosmticas, especialmente derivados orgnicos de origem animal e vegetal (vitaminas, protenas, ou outros compostos derivados de fontes biolgicas, extratos vegetais) podem ser alterados pela decomposio promovida por microorganismos. Porm, os microorganismos so extremamente versteis e podem utilizar qualquer composto orgnico (por exemplo corantes) e inorgnico (talco) como substrato, inclusive conservantes como o propilparabeno, cido benzico. Extratos vegetais e talco podem apresentar esporos, que ao encontrarem um meio favorvel podem se desenvolver. 4-) Boas Prticas de Manipulao (BPM). Os preservantes no podem ser empregados como substitutos das Boas Prticas de Manipulao, embora tais substncias possam minimizar a proliferao de contaminantes no produto que, inadvertidamente, so introduzidos durante a manipulao. Muito mais que exigir dos preservantes a conservao da frmula, devese usar a BPM para prevenir a contaminao e reduzir o nvel de contaminao. Alguns procedimentos podem destruir os microorganismos, que permanecem no produto, ainda que mortos. A presena de microorganismos, ainda que mortos, indesejvel uma vez que eles ou seus metablitos podem ocasionar reaes adversas no ser humano, principalmente irritao drmica. Alguns exemplos destas substncias txicas produzidas por microorganismos so as micotoxinas e os lipossacrides responsveis pela elevao da temperatura corprea.

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5-) Preservantes Preservantes so substncias adicionadas aos produtos cosmticos, com a finalidade de preserv-los de danos e/ou deterioraes causados por microorganismos durante sua manipulao e estocagem, bem como, proteger o consumidor de contaminao inadvertida durante o uso do produto. Na maioria das vezes esses compostos so efetivos contra formas vegetativas de bactrias, agindo sobre a estrutura das clulas bacteriana. Os mecanismos de ao mais comuns dos preservantes sobre as bactrias so: a alterao da permeabilidade da membrana citoplasmtica, inibio de sistemas enzimticos essenciais sobrevivncia da clula, destruio da estrutura protica da parede celular e oxidao de componentes celulares. 5.1-) Seleo de preservantes A seleo do agente antimicrobiano (preservante) a ser incorporado em cosmticos tarefa bastante difcil, devendo ser feita, sob estudo tcnico disponvel sobre: - sua estrutura qumica para avaliar a compatibilidade com outros componentes da frmula e sua toxicidade; - os fatores que influenciam a concentrao efetiva do preservante na fase aquosa do produto: qualidade da gua, pH da formulao; - dos componentes que contribuem para a atividade do preservante (presena de seqestrantes, glicis); - aspectos legais pertinentes ao preservante ou a suas combinaes; - sua eficcia. 5.2-) Caractersticas ideais de um preservante - apresentar amplo espectro de ao; - ser efetivo e estvel em extensa faixa de pH; - ser compatvel com os componentes da frmula (por exemplo: parabenos podem ser inativados por polissorbatos (Tween 80)); - no afetar as caractersticas fsicas da base como cor, odor; - ter adequado coeficiente de partio leo em gua, de modo a permitir concentrao efetiva em ambas as fases; - inativar rapidamente os contaminantes prevenindo a adaptao microbiana; - estar de acordo com a legislao vigente. 5.3-) Fatores que influenciam a efetiva concentrao do preservante na fase aquosa. Dissociao como funo do pH: preservantes cidos tais como cido srbico e benzico so normalmente mais eficazes em pH abaixo de 6,0. Tais antimicrobianos so em princpios, ativos na forma no dissociada e, portanto , tendem a perder sua atividade em pH neutro a alcalino. Partio do preservante na fase oleosa do produto: o preservante incorporado em determinada emulso sofre migrao parcial para a fase oleosa, enquanto parte interage com o tensoativo e o restante se mantm na fase aquosa do produto, na forma livre. Portanto, a concentrao livre do preservante na fase aquosa dependente do coeficiente de partio leo-gua do antimicrobiano e do grau de interao deste com os tensoativos. Solubilizao: a homogeneizao do agente antimicrobiano na frmula depende do grau de solubilidade deste. Normalmente, requerida sua pronta solubilidade em gua uma vez que o crescimento microbiano dependente da fase aquosa do produto. A baixa solubilidade dos compostos mercuriais orgnicos, e dos parabenos , sem dvida, uma marcante desvantagem. Ligaes s macromolculas: substncias macromoleculares e tensoativos no inicos como o hidroxipropilmetilcelulose, polissorbato, lecitina e o polietilenoglicol podem interagir com o preservante, inativando-o parcialmente atravs de formao de complexos ou solubilizao do preservante na parte hidrfila do tensoativo ou formao de pontes de hidrognio. Outros elementos como excesso de ons clcio e magnsio que formam complexos insolveis com os preservantes, inativando-os. Partculas slidas, como o

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talco, calamina e o dixido de titnio e agentes gelificantes como goma tragacanta tambm so responsveis pela reduo da concentrao livre de preservante na frmula. A presena de outros componentes da frmula nem sempre resulta em interao com o sistema conservante gerando perda parcial ou total de sua atividade. De fato, existem componentes que at podem contribuir para sua ao: - Alcois (etanol e propanol); - Antioxidantes: EDTA, BHA ( butilhidroxitolueno ou anisol), cido ascrbico; - propileno e butilenoglicol; - gliceril monolaurato; - cido saliclico; - sulfito e metabissulbito de sdio. - componentes naturais tais como: prpolis, Aloe vera, extrato de semente de Grapefruit, extrato de Calendula officinalis e Matricaria chamomile. - zinco; - cloreto de sdio, glicerol, glicose, etanol, propanol, sacarose, sorbitol e uria tambm podem contribuir com o sistema conservante da frmula reduzindo a disponibilidade de gua no produto, para os microorganismos. Glicerina e propilenoglicol em quantidade acima de 20% na formulao podem exercer atividade antimicrobiana. Ligaes ao material de acondicionamento: materiais polimricos como o polietileno, polipropileno, policarbonato, polimetracrilato e poliestireno podem adsorver os parabenos em diversos graus. Tabela 1- Adsoro de parabenos Parabenos Soluo inicial 3 X 10 Metilparabeno Etilparabeno Propilparabeno Butilparabeno Quantidade (%) absorvida por grama de material polimrico Polietilen o de altadensidad e 0,6 1,2 1,5 6,6 Polipropileno Policarbonato Polimetacrilato Poliestireno

0,4 0,2 2,4 5,7

4,8 5,9 1,4 7,8

1,0 0,8 2,9 6,5

0 0,3 2,8 2,1

6-) Associaes de preservantes Devido complexa natureza das frmulas cosmticas, freqentemente necessria, para a proteo destes produtos contra a contaminao microbiana, a incorporao de, no mnimo, duas substncias antimicrobianas. Tais associaes podem ser preparadas ou adquiridas no mercado. Os possveis efeitos, nestes casos, podem ser: - sinrgico, quando o efeito maior que a soma dos efeitos individuais; - indiferente ou efeito de adio, no caso em que no h potencializao do efeito; - antagonista, quando o efeito obtido menor que o previsto. As principais vantagens das associaes so: - aumento do espectro de atividade; - utilizao de concentraes mais baixas, podendo resultar em reduo dos efeitos txicos; - preveno do desenvolvimento de resistncia microbiana em relao aos componentes individuais; - possibilidade de se obter efeito sinrgico.

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Tabela 2- Exemplo de preservantes mais utilizados pela farmcia de manipulao. Preservante Parabenos Nome comercial Nipagim (metilparabeno), Nipazol (propilparabeno) Concentrao mxima (%) 0,1% de Nipagim e 0,05% de Nipazol. Mximo de 0,8% no total de parabenos Espectro de ao Efetivos contra bactrias grampositivas e com menor eficincia contra baterias gram-negativas. Ativos contra bolores e leveduras. Espcies Grampositivas, Gramnegativas, Fungos e Leveduras. Caractersticas So inativados tensoativos por

Metildibromo Glutaronitrilo Fenoxietanol

Cosmoguard +

Fenoxietanol, Metilparabeno, Etilparabeno, Propilparabeno, Butilparabeno. DMDM Hidantona, Iodopropinil Butil Carbamato. Imidazolidinil Uria.

Chemynol

Concentraes que variam de 0,05% a 0,10% em sistemas ausentes de protena e de 0,15% a 0,20% em sistemas contendo protenas e derivados. Concentrao de 0,25% a 1%.

Instabilidade qumica na presena de Hidroquinona.

Espcies Grampositivas, Gramnegativas, Fungos e Leveduras. Espcies Grampositivas, Gramnegativas, Fungos e Leveduras. Espcies Grampositivas, Gramnegativas, Fungos. Espcies positivas, negativas, GramGramSolvel em gua. Compatvel com tensoativos e protenas. Usar em temperaturas at 55C. Estvel em pH 6 a 8.

Glydant Liquidl

Plus

Concentrao 0,03% a 0,1%.

de

Chemynol I/ Germal 115 - ISP

Imidazolidinil Uria.

Germal 115 - ISP

Concentrao de 0,3% em combinao com parabenos e outros preservantes. 0,6% (tpico de 0,1 a 0,5%)

Solvel em gua. Apresenta sinergia em combinaes com parabenos. Atua em pH 3,0 a 9,0. Compatvel com tensoativos, protenas, inclusive colgeno e extratos vegetais. Baixa toxicidade. No sensibilizante.

Convm destacar a existncia de algumas misturas disponveis comercialmente, tambm conhecidas como blends, as quais apresentam efeito sinrgico em razo da associao de produtos com diferentes mecanismos de ao, o que garante um maior espectro de ao, permitindo uma reduo na concentrao de uso, alm de facilitar a escolha do sistema conservante, visto que a composio e a concentrao dos componentes j foram anteriormente testadas e analisadas, garantindo melhor eficcia e reduo do custo.

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Tabela 3- Exemplo de sistemas tpicos de combinao de preservantes utilizados em %. Produtos Cremes Loes Xampus Condicionadores Protetores solares Contorno dos olhos Mscaras Ps Imidazolidinil Uria 0,25 0,4 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,20 Metilparabeno 0,20 0,2 0,20 0,20 0,10 0,10 0,15 0,15 Propilparabeno 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05 0,10 0,15 0,15

A Imidazolidinil uria bateriosttica para sistemas aquosos. Efetivo contra bactrias Gram-positivas e Gramnegativas, incluindo as Pseudomonas. Compatvel como os ingredientes cosmticos, incluindo os tensoativos no inicos e protenas. Em combinao com os parabenos muito efetivo contra bactrias, fungos e leveduras. Devido a sua alta solubilidade em gua, pode ser adicionado a sistemas frios. Utilizado em concentraes de at 0,5% conforme ilustrado na tabela anterior. 7-) Avaliao do preservante ou sistema preservante. Uma forma de avaliar a efetividade do preservante ou sistema conservante atravs do monitoramento das bases galnicas mensal conforme exigido pela RDC 67/07. A especificao microbiolgica que deve ser utilizada em bases galnicas, uma vez que na Farmacopia Brasileira no apresenta os limites permitidos, as farmcias podem orientar-se atravs da Resoluo n 481, de 23 de setembro de 1999, a qual estabelece os parmetros de controle microbiolgico para produtos de higiene pessoal, cosmticos e perfumes. Vale uma anlise de como estruturada a Resoluo 481/99, pois determina a especificao microbiolgica. A especificao segue uma classificao que a seguinte: Tipo I: uso infantil, reas dos olhos e mucosas. Tipo II: todos os outros cosmticos. REA DE APLICAO E FAIXA LIMITES DE ACEITABILIDADE ETRIA PRODUTOS PARA USO Contagem de microorganismos mesfilos totais aerbios, no INFANTIL mais que 10 UFC/g ou ml PRODUTOS PARA REA DOS OLHOS Limite mximo: 5 x 10 UFC/g ou ml PRODUTOS QUE ENTRAM EM CONTATO COM MUCOSAS Ausncia de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1ml; Ausncia de Staphylococcus aureus em 1g ou 1ml; Ausncia de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1ml; Ausncia de Clostrdios sulfito redutores em 1g (exclusivamente para talcos).

TIPO - I

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TIPO - II

DEMAIS PRODUTOS Contagem de microorganismos COSMTICOS SUSCEPTVEIS A mesfilos totais aerbios, no mais que 10 UFC/g ou ml; CONTAMINAO MICROBIOLGICA Limite mximo: 5 x 10 UFC/g ou ml Ausncia de Pseudomonas aeruginosa em 1g ou 1ml; Ausncia de Staphylococcus aureus em 1g ou 1ml; Ausncia de Coliformes totais e fecais em 1g ou 1ml; Ausncia de Clostrdios sulfito redutores em 1g (exclusivamente para talcos).

**A farmcia que no conseguir cumprir com a especificao de 10 UFC/g ou ml, poder adotar a especificao de 5 x 10 UFC/g ou ml desde que no encontrado patognos. Observe que a Resoluo 481/99 e a Farmacopia Brasileira so harmnicas para medicamentos e cosmticos, quanto especificao da ausncia dos microorganismos patognicos. 8-) Aes Corretivas nas bases galnicas. Um resultado no conforme nos ensaios microbiolgicos levar ao de medidas corretivas, Alguns pontos precisam ser avaliados antes de adotar a ao corretiva, como: a-) Presena de coliformes totais e fecais (indicativo da falta de higiene): o manipulador utiliza luva no momento da manipulao? lava as mos com sabonete assptico antes da manipulao? h assepsia da bancada antes da manipulao? b-) Contaminao de microorganismos mesfilos (indicativo contaminao proveniente da gua): a limpeza do sistema de gua foi realizado no perodo recomendado? a gua enviada para anlise estava armazenada h quanto tempo? c-) Microorganismos viveis total (tipo e quantidade de preservantes): a quantidade de preservante utilizada a recomendada para a forma farmacutica? o tipo de preservante utilizado o adequado para a forma farmacutica manipulada? h incompatibilidade do preservante com o(s) excipiente(s)? pH final da base galnica? o preservante dispersa mais na fase oleosa ou aquosa? 9-) Concluses Para cada no conformidade microbiolgica preciso avaliar o que levou ao fato, por isso no existe um procedimento que englobe todas as ocorrncias observadas, porm a farmcia pode possuir um procedimento geral que avalie os principais pontos como mencionados anteriormente.

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10-) Referncia Bibliogrfica 1. Cosmetics & Toiletries Maio/Junho 2004 - Vol 16 N 3. 2. CROSHAW, B. Preservatives for Cosmetics and Toiletries. J.Soc. Cosmet., New York, v.28, n.1,p.3-16, 1977. 3. CTFA. Cosmetic Preservative Encyclopedia Antimicrobials, Cosmetic &. Toiletries, Oak Park, v.105, n.3, p.49-60, 1990. 4. CTFA. Interaction Between Cosmetic Ingredients and Preservatives. Cosmetic & Toiletries, OAK Park, v.110, n.11, p.81-86, 1995. 5. Diretiva Europia para Cosmticos 76/768EEC Anexo VI. 6. Steinberg DC. Preservatives for Cosmetics. C&T Ingredient Resource Series. Allured Publishing, 1996. 7. Resoluo - RDC n 162 de 11/09/2001. 8. Steinberg DC. Preservatives for Cosmetics. C&T Ingredient Resource Series. Allured Publishing, 1996. 9. Diretiva Europia para Cosmticos 76/768EEC Anexo VI. 10. Cosmetics & Toiletries Maio/Junho 2004 - Vol 16 N 3. 11. Ativos Dermatolgicos, volumes 1 a 4: guia de ativos dermatolgicos utilizados na farmcia de manipulao para mdicos e farmacuticos/Valria Maria de Souza, Daniel Antunes Jnior. Pharmabooks Editora, 2009.

Equipe Tcnica Anfarmag

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