Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso

Drogas de Abuso
Sinara Orige e Thiago Araujo 30/09/2011

Faculdade de Medicina Disciplina de Farmacologia Bsica e Clnica

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso

Sumrio
Resumo / Abstract ................................................................................................................... 2 Introduo ............................................................................................................................... 3 Material e Mtodos ................................................................................................................. 3 Desenvolvimento ..................................................................................................................... 4 Farmacocintica .................................................................................................................... 4 Monitorizao de Uso ........................................................................................................... 6 Concluso ................................................................................................................................ 9 Referncias ............................................................................................................................ 10

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso

Resumo: O presente trabalho procura esclarecer a farmacocintica e mostrar a correta monitorizao de uso de metilfenidato. Foi realizada uma reviso bibliogrfica em livros de farmacologia bsica, farmacologia clnica, toxicologia e psiquiatria. Acrescentou-se s informaes obtidas uma pesquisa em bases de dados on-line - PubMed e Scielo. O metilfenidato um estimulante do Sistema Nervoso Central considerado como uma droga de abuso. Seu uso indicado principalmente para pacientes com Transtorno de Dficit de Ateno e Hiperatividade (TDAH) e narcolepsia. A farmacocintica do composto envolvida na administrao oral ocorre atravs de uma rpida absoro pelo trato gastrointestinal. O composto formado por ismeros pticos sofre metabolizao heptica, formando o principal metablito, o cido alfa-fenil-2-piperidino actico (cido ritalnico), durante o metabolismo de primeira passagem. O cido ritalnico a principal forma excretada na urina. No entanto, a atividade teraputica do composto exercida principalmente pela forma inalterada, que persiste por 4 a 6 horas aps a administrao oral. A monitorizao de uso do frmaco vital para evitar efeitos adversos, interaes medicamentosas prejudiciais e superdosagem da medicao. No h evidncias sobre a necessidade de monitorizao sangunea/bioqumica ou cardaca. As doses devem ser individualizadas para as necessidades de cada paciente, observando-se principalmente a clnica de possveis patologias subjacentes. O medicamento deve ser periodicamente descontinuado com a finalidade de se avaliar a possvel melhora do comportamento da criana e pode ser utilizado para o tratamento do TDAH at a fase adulta.

Abstract: The current work seeks to enlighten the pharmacokinetics and present the correct monitoring of methylphenidate usage. A bibliographic review was performed in books of basic pharmacology, clinical pharmacology, toxicology and psychiatry. It was added to the information obtained a search on online database PubMed and Scielo. Methylphenidate is a Nervous Central System stimulating considered a drug of abuse. It is suitable especially for patients with Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and narcolepsy. The oral administration kinects of the compound occurs through a fast gastrointestinal absorption. The optical-isomered compound suffers hepatic metabolization, forming the main metabolite, the Phenyl(2-piperidinyl)acetic acid (ritalinic acid), during first passage metabolism. Ritalinic acid is the main form urine-excreted. However, the therapeutic activity of methylphenidate is due to its unaltered form, which persists for 4 to 6 hours after oral intake. The drug use monitoring is vital in order to prevent adverse effects, harmful drug interaction and over dosage. There is no supporting evidence either is necessary blood/biochemistry or cardiac monitoring. Dosage must be individualized according patient necessity, observing possible undergoing pathologies clinical features. The drug needs periodically discontinuation to evaluate childs behavior improvement and can also be used for ADHD treatment in adulthood.

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso Introduo O metilfenidato um simpaticomimtico cuja ao estimula o sistema nervoso central. Aumenta a concentrao de dopamina extracelular no crebro assim como a cocana e as metanfetaminas as drogas de abuso estimulantes mais comuns (1). usada principalmente para tratamento medicamentoso dos casos de transtorno do dficit de ateno e hiperatividade (TDAH), e narcolepsia.

Material e Mtodos A princpio foi realizada uma reviso bibliogrfica em exemplares de livros de farmacologia bsica, farmacologia clnica, toxicologia e psiquiatria. Foram selecionados os que continham informaes mais relevantes de acordo com o tema proposto e esboou-se um corpo de projeto para estruturar a colocao dos dados. A seguir foi feita uma pesquisa em bases de dados on-line: PubMed e Scielo. Com relao ao PubMed, usando a base de dados MeSH, executou-se methylphenidate AND kinetics resultando em 49 artigos de aquisio livre. Depois, explodindo o termo monitoring para utilizar therapeutic monitoring e ADHD para buscar artigos relacionados com o tema proposto encontrou-se 25 artigos sem custo. Nenhum resultado foi encontrado cruzando as duas buscas. Como as pesquisas haviam sido salvas no login do NCBI depois de algumas semanas haviam mais 2 resultados novos em relao s pesquisas, totalizando 76 artigos. Aps anlise dos ttulos, abstracts, e leituras foram integrados ao trabalho os mais relevantes sob o ponto de vista dos realizadores. Na base de dados Scielo apenas a pesquisa metilfenidato apresentou resultados satisfatrios e aps leitura superficial dos resumos apenas 1 artigo foi includo no projeto.

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso Desenvolvimento Farmacocintica A farmacocintica do composto ativa na forma de cloridrato de metilfenidato.

A absoro do medicamento pelo trato gastrointestinal, aps administrao oral rpida e quase completa. A via oral satisfatria por no modificar a respirao, a tenso arterial, a frequncia cardaca, nem o apetite. Alm disso, sua ingesto concomitante a outros alimentos no tem efeitos relevantes na absoro. O composto formado por ismeros pticos sofre metabolizao heptica e excreo renal. Pelo metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta de 228% para o d-enantimero e 53% para o l-enantimero. Uma a 3 horas aps a dose de 20 mg de metilfenilato radioisotopicamente marcado, por via oral, registra-se a radioatividade mxima da droga. Dentro de 6 horas, 50% da radioatividade so detectados na urina e 80% 24 horas depois2. A meia vida do composto de 30 minutos. O metilfenidato produz pico de concentrao plasmtica em cerca de 3h aps a administrao. Os efeitos farmacolgicos persistem por 4 a 6 horas aps a administrao oral dos comprimidos convencionais. Existem diferenas entre as diferentes formulaes da droga. No estudo de Spencer, T.J foram comparados os nveis plasmticos de metilfenidato de liberao rpida
1 2

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Methylphenidate.png Dayton et al., 1970

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso com os de formulao com liberao sustentada. Como se esperaria, a formulao de liberao rpida mostrou nveis maiores nas horas 1 a 3. Ambas as formas convergiam na hora 4 e os nveis de metilfenidato eram menores nas horas 5 a 10 para o de liberao imediata (2).

O medicamento e seus metablitos esto desigualmente distribudos no sangue. Est difundido no plasma cerca de 57% do composto, enquanto que nos eritrcitos cerca de 43%. A ligao s protenas plasmticas varia de 15 a 16%. O volume de distribuio varia conforme o enantimero analisado. de 2,651,11 L/kg para d-metilfenidato e 1,800,91 L/kg para l-metilfenidato. O metilfenidato sofre biotransformao pela enzima carboxilesterase CES1A1. O mecanismo de ao da CES1A1 rpido e extensivo. Um trabalho demonstrou inibio desta via metablica por ingesto de lcool, bem como identificou um indivduo como malmetabolizador associado a um polimorfismo do gene da carboxilesterase (3). O principal metablito, o cido alfa-fenil-2-piperidino actico (cido ritalnico), foi formado por uma 5

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso diesterificao que ocorre durante o substancial metabolismo de primeira passagem. Essa esterificao rpida e inafetada por induo ou inibio heptica (4). As concentraes plasmticas mximas do cido ritalnico so atingidas aproximadamente 2 horas aps a administrao do medicamento e so 30 a 50 vezes mais altas do que as da substncia precursora. A meia-vida do cido alfa-fenil-2-piperidino actico cerca de duas vezes a do metilfenidato e seu clearance sistmico mdio de 0,17L/h/kg. O cido ritalnico a principal forma excretada na urina. No entanto, pode ser encontrado pequenas quantidades de metablitos hidroxilados, como o hidroximetilfenidato. A atividade teraputica do composto exercida principalmente pela forma inalterada. A eliminao do metilfenidato do plasma realizada com uma meia-vida de cerca de 2 horas. A depurao sistmica depende do enantimero envolvido. O clearance de 0,400,12 L/h/kg para d-metilfenidato e de 0,730,28 L/h/kg l-metilfenidato. Aps a administrao oral, depois de 48 a 96 horas, cerca de 78 a 97% da dose administrada so excretados pela urina e 1 a 3% pelas fezes. Pequenas quantidades (<1%) de metilfenidato que no foram metabolizados podem aparecer na urina. Apesar de, como j foi citado, a maior parte da dose ser excretada como cido alfa-fenil-2-piperidino actico (60-86%) na urina. Monitorizao de uso A correta monitorizao do paciente que utiliza metilfenidato necessria, pois este medicamento est sujeito a efeitos adversos, a possveis interaes medicamentosas que podem ser prejudiciais ao indivduo exposto droga e a superdoses da medicao. A dose de metilfenidato deve ser individualizada conforme as necessidades e as respostas clnicas dos pacientes. Apesar de guidelines de tratamento recomendarem monitorizao de rotina para crianas tratadas com medicaes estimulantes como o metilfenidato, estudos demonstram 6

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso que terapia prolongada com metilfenidato no tem impacto clinico significante sobre os valores hematolgicos ou bioqumicos sanguneos (6). O metilfenidato tem demonstrado eficcia em crianas com retardo mental, mas aparentemente com um pouco mais de efeitos colaterais e talvez eficcia mais baixa do que em crianas de inteligncia normal com transtorno de dficit de ateno e

hiperatividade(TDAH) 3. No tratamento do TDAH, procura-se adaptar a administrao do medicamento aos perodos de maiores dificuldades escolares, comportamentais e sociais para o paciente. O tratamento medicamentoso no indicado para todas as crianas que possuem esse transtorno, estimulantes no so indicados para crianas que exibem sintomas secundrios a fatores ambientais ou distrbios psiquitricos primrios. Os efeitos adversos das drogas psicoestimulantes so geralmente extenses de suas aes teraputicas, dentre eles, incluem nervosismo, insnia, anorexia, nusea, palpitao e cefalia. A maioria dos efeitos colaterais comuns dos estimulantes podem ser manejados ajustando-se a dose ou tempo, aguardando o desenvolvimento de tolerncia ou alterando a estrutura ou esquema da criana. Podem ocorrer graves interaes medicamentosas entre psicoestimulantes e outras drogas, especialmente aquelas que possuem aes nos neurnios monoaminrgicos e serotononrgicos. Neste ltimo caso, pode desencadear a sndrome serotoninrgica, cujos sintomas incluem excitao, hipomania, perda da conscincia, calafrios, diaforese. Com relao ao aparelho cardiovascular, no h indicao formal para realizao de exames complementares (tais como eletrocardiograma) previamente ao uso de metilfenidato, ao contrrio do que ocorre com o uso de antidepressivos, segundo a American Heart Association. Possivelmente, apenas a existncia prvia de hipertenso arterial sistmica ou
3

arritmias

cardacas

indica

cautela

na

administrao

de

metilfenidato,

com

Manual de Farmacologia Psiquitrica de Kaplan & Sadock, 4 Edio (pg 2507)

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso acompanhamento ao longo do tempo (7). Apesar disso, em crianas e adolescentes com cardiopatia urge a estrita monitorizao cardiovascular frequncia cardaca, presso arterial e ECG antes do incio da farmacoterapia(8). A superdose medicamentosa desencadeia principalmente superestimulao do sistema nervoso central e simptico. Os sintomas dos pacientes nessa condio so vmitos, agitao, tremores, hiperreflexia, espasmos musculares, convulses , euforia, confuso, alucinaes, delrio, sudorese, rubor, cefalia, hipertermia, taquicardia, palpitao, arritmias cardacas, hipertenso, midrase e secura das membranas mucosas. O metilfenidato, deve ser iniciado com doses menores, com acrscimos em intervalos semanais. Doses dirias acima de 60 mg no devem ser aplicadas. Se a melhoria dos sintomas posterior titulao da dose no ocorrer aps o perodo de um ms, o medicamento deve ser descontinuado. Se os sintomas do paciente se agravarem ou ocorrerem outras reaes adversas, a dosagem dever ser reduzida ou pode-se descontinuar o medicamento. Se o efeito do medicamento acabar durante a noite, podero retornar os distrbios comportamentais e, alm disso, ocorrer dificuldade para dormir. O medicamento deve ser periodicamente descontinuado com a finalidade de se avaliar a possvel melhora do comportamento da criana. A melhora pode ser mantida, quando o frmaco descontinuado temporria ou permanentemente. Entretanto, o medicamento pode ser utilizado para o tratamento do TDAH at a fase adulta e nestes casos, o tratamento com metilfenidato pode ser continuado para beneficiar estes pacientes, mesmo aps a puberdade. Nas Crianas com seis anos de idade ou mais devem iniciar com doses de 5 mg, 1 ou 2 vezes ao dia (exemplo: no caf da manh e no almoo), com incrementos semanais de 5 a 10 mg. A dosagem diria total deve ser administrada em doses divididas. J nos adultos a dose mdia diria de 20-30 mg, administrada em 2 a 3 doses. Alguns pacientes podem

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso necessitar de 40-60 mg dirios, enquanto para outros, 10-15 mg dirios sero adequados. Em pacientes com dificuldade para dormir, se a medicao for administrada ao final do dia, devem tomar a ltima dose antes das 18 horas.

Concluso Metilfenidato uma substncia psicoativa que age no sistema nervoso central por aumento da dopamina. Usado principalmente no tratamento medicamentoso em casos de TDAH. O Metilfenidato, usado sob a forma ativa de Cloridrato de Metilfenidato, tem uso eficaz por via oral. Sua taxa de absoro, pico plasmtico, durao de efeito, vias de biotransformao, metablitos e excreo so bastante conhecidos o que o torna uma medicao relativamente segura do ponto de vista de utilizao clnica. Existem diferenas, tambm largamente estudadas, entre ismeros e formulaes farmacuticas. A monitorizao do uso de Metilfenidato baseada principalmente na clnica da patologia subjacente. Efeitos colaterais agudos e crnicos devem ser observados a fim de ajustar o esquema teraputico. A individualizao do tratamento essencial. Existe consenso sobre monitorizao cardiovascular, sangunea/bioqumica, heptica e do sistema nervoso central. No h, no entanto, evidncias de impacto significativo sobre estes sistemas em caso de monoterapia em indivduo sem patologia prvia.

Metilfenidato: Farmacocintica e Monitorizao de Uso Drogas de Abuso Referncias 1. 2. Volkow, N.D.; Swanson, J.M. Variables That Affect the Clinical Use and Abuse of Methylphenidate in the Treatment of ADHD. Am J Psychiatry, Nov de 2003. Spencer, T.J., et al. PET Study Examining Pharmacokinetics, Detection and Likeabili ty, and Dopamine Transporter Receptor Occupancy of Short- and Long-Acting Oral Methylphenidate. Am J Psychiatry, Mar de 2006. Stein, M.A.; McGough, J.J. The Pharmacogenomic Era: Promise for Personalizing ADHD. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am, Abr de 2008. Hammerness, P.; Georgiopoulos, A.; Doyle, R.L.; Utzinger, L.; Schillinger, M.; Martelon, MK; Brodziak, K.; Biederman, J.; Wilens, T.E. An Open Study of Adjunct OROS-Methylphenidate in Children Who Are Atomoxetine Partial Responders: II. Tolerability and Pharmacokinetics Child and Adolescent Psychopharmacology J, 2009. Wigal, S.B.; Wilens, T.E.; Wolraich M.; Lerner M. Hematologic and Blood Biochemistry Monitoring During Methylphenidate Treatment in Children With Attention-deficit/Hyperactivity Disorder: 2-Year, Open-Label Study Results Pediatrics, Jun de 2007. Louz, M.R.; Mattos P.; Questes atuais no tratamento farmacolgico do TDAH em adultos com metilfenidato J. bras. psiquiatr., vol 56 2007. Vetter, V.L.; Elia, J.; Erickson, C.; Berger, S.; Blum, N.; Uzark, K. Webb, C.L.Cardiovascular Monitoring of Children and Adolescents With Heart Disease Receiving Medications for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder Circulation, 2008 SILVA, Penildon. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. GENNARO, Alfonso R. (Ed.). Remington: a cincia e a prtica da Farmcia. 20. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. 2208 p. Traduo de: Remington : the science and practice of Pharmacy. SADOCK, Benjamin James; SADOCK, Virginia Alcott. Manual conciso de psiquiatria clinica. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 688 p. Traduo de: Kaplan and Sadock's concise textbook of clinical psychiatry . OGA, Seizi; CAMARGO, Mrcia Maria de Almeida; BATISTUZZO, Jos Antonio de Oliveira. Fundamentos de toxicologia. 3. ed. So Paulo: Atheneu, 2008.

3. 4.

5.

6. 7.

8. 9.

10.

11.

10