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RESULTADOS DO MESILATO DE IMATINIBE NO TRATAMENTO DA LEUCEMIA MIELIDE CRNICA: UMA REVISO BIBLIOGRFICA Luci R. dos Santos 1 , Fernanda B.

Morrone 2 luci_farma@terra.com.br, fernanda.morrone@pucrs.br

RESUMO A leucemia mielide crnica (LMC) uma doena mieloproliferativa clonal que surge da transformao neoplsica das clulas progenitoras pluripotentes, resultando em uma granulocitose progressiva. um prottipo de cncer desencadeado por uma alterao cromossmica especfica, a t(9:22) que origina o cromossomo Philadelphia (Ph). Esta translocao resulta na formao de um gene quimrico BCR-ABL, que possui alta atividade tirosinoquinase sendo responsvel pela proliferao celular maligna na LMC. Um progresso dramtico no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento do inibidor da tirosinoquinase Bcr/Abl, o mesilato de imatinibe. O imatinibe induz altas taxas de resposta citogentica e molecular com alto ndice de sobrevida. Apesar destes avanos obtidos com a utilizao do imatinibe, tem surgido resistncia clnica depois da administrao regular do frmaco, devido a mltiplas causas e, assim, clulas BCR-ABL positivas persistem na medula ssea e sangue perifrico de alguns pacientes, levando, ento, a um incentivo de esforos para o desenvolvimento da segunda gerao de inibidores da tirosinoquinase. O presente artigo visa descrever os resultados do mesilato de imatinibe no tratamento da leucemia mielide crnica, na forma de reviso bibliogrfica. Palavras-chave: Leucemia mielide crnica. Mesilato de imatinibe. Oncogene BCR-ABL. ABSTRACT Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disease which emerges from a neoplastic transformation of the pluripotent stem cells, resulting in a progressive granulocytosis. It is a prototype for cancer triggered by a specific chromosomal alteration, t(9:22), which originates the Philadelphia (Ph) chromosome. This translocation results in the formation of a BCR/ABL chimeric gene, expressing high tyrosine kinase activity being responsible for malignant cell proliferation in CML. Dramatic positive responses in CML patients have been achieved in the imatinib era. This medication induces high rates of cytogenetic and molecular response, yielding higher survival rates. Nonetheless, clinical resistance is being observed after regular administration of imatinib. Consequently, Bcr/Abl positive cells can be found in the bone marrow and peripheral blood of some patients. This situation has led to efforts to develop a second generation of tyrosine kinase inhibitors. This article aims to describe the results of imatinib mesylate in the treatment of CML. A comprehensive literature review was performed summarizing current evidence on this topic. KEY WORDS: Chronic myelogenous leukemia, imatinib mesylate, BCR-ABL-induced oncogenesis.
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Graduanda, Faculdade de Farmcia, PUCRS Professora, Faculdade de Farmcia, PUCRS

INTRODUO A leucemia mielide crnica (LMC) uma doena hematolgica clonal mieloproliferativa, caracterizada pela multiplicao excessiva das clulas pluripotentes da medula ssea, resultando em uma granulocitose progressiva1. Constitui 14% de todas as leucemias, com uma incidncia anual de 1,6 casos por 100 mil indivduos, sendo mais freqente em adultos entre 40 e 60 anos de idade e afeta ambos os sexos, mas com predominncia no sexo masculino2,3. Esta doena progride atravs de trs fases: uma fase inicial crnica (FC) com durao de 3 5 anos, uma fase acelerada (FA) duradoura de 6 18 meses e a fase final chamada de crise blstica (CB) ou aguda da leucemia, com durao de 3 6 meses4. A radiao ionizante em altas doses o fator de risco mais associado ao surgimento da LMC, enquanto a participao de agentes qumicos, biolgicos e a predisposio gentica, embora sugestivos, no parecem exercer muita influncia no aparecimento da doena5. A LMC caracterizada por uma anormalidade cromossmica especfica, a t(9:22)(q34:q11) que origina o cromossomo Philadelphia (Ph). Essa translocao resulta na formao de um gene quimrico BCR/ABL, que a fuso de parte do oncogene ABL, mapeado no cromossomo 9q34, com o gene BCR mapeado no 22q11, que apresenta atividade tirosinoquinase elevada e, estimula o crescimento celular, induzindo a LMC1,4,6. Embora observado em outras leucemias e at mesmo em condies neoplsicas no hematolgicas, o cromossomo Ph reconhecido como marcador citogentico da LMC e sua deteco tem implicaes no diagnstico, prognstico e na teraputica da doena6,7. O tratamento de primeira linha para pacientes com LMC recm-diagnosticada constitudo de opes teraputicas padro como, quimioterapia com hidrxiuria, esquemas teraputicos baseados em interferon- (IFN), citarabina em baixa dose, ou bussulfan,

transplante de medula ssea alognico (TMO) e a infuso de linfcitos do doador (DLI). Na atualidade, o transplante de medula ssea alognico considerado o nico tratamento curativo desta doena maligna, mas como a idade mdia do doente inicialmente acometido de LMC de 50 anos, este fator, combinado com a ausncia de doador histocompatvel, a indicao de TMO limitada a uma minoria de pacientes. Isto faz com que menos de 20% dos doentes de LMC sejam curados com esta modalidade teraputica8. A DLI tem sido considerada como tratamento padro para recidiva da LMC aps transplante de medula ssea alognico9. Mais recentemente, foi desenvolvido e introduzido o mesilato de Imatinibe (STI571), derivado da 2-fenil-amino-pirimidina, que revolucionou o tratamento da LMC. um novo inibidor especfico da tirosinoquinase Bcr/Abl, racionalmente projetado, que induz remisso hematolgica e citogentica na LMC, tendo sido aprovado, aps estudos de fases I, II e III. Ele se destina ao tratamento de pacientes com LMC em crise blstica, fase acelerada ou em fase crnica, resistentes ou altamente intolerantes ao interferon-8,10. Com os avanos teraputicos que incluem o mesilato de imatinibe, o transplante de medula ssea e a infuso de linfcito do doador, a perspectiva de vida dos portadores de LMC tem aumentado significativamente e a doena pode no ser fatal. O presente artigo visa descrever os resultados do mesilato de imatinibe no tratamento da leucemia mielide crnica, na forma de reviso bibliogrfica. 1 REVISO DA LITERATURA 1.1 LEUCEMIA MIELIDE CRNICA A leucemia mielide crnica (LMC) uma doena mieloproliferativa trifsica, caracterizada por uma expanso clonal da clula tronco hematopotica neoplsica. Foi a primeira doena clonal maligna descrita como resultante de um processo de leucemognese, 2

associado a uma anormalidade citogentica caracterstica, o cromossomo Philadelphia (Ph)11,12. O cromossomo Ph, presente em 95% dos casos de LMC, resulta de uma translocao entre os braos longos dos cromossomos 9 e 22, que promove o aparecimento de um cromossomo 22 encurtado (Ph) (Figura 1)13.

portadores de leucemia neutroflica crnica e a p190 em pacientes com leucemia linfide aguda (LLA)15. Os pontos de quebra no cromossomo 9 esto localizados no primeiro e no segundo ntrons do gene ABL (a2). No cromossomo 22, estes pontos esto localizados em trs regies: uma regio principal (major breakpoint cluster region ou Mbcr), e duas secundrias a mbcr (minor breakpoint cluster region) e a bcr (micro breakpoint cluster region). Os RNAs mensageiros gerados de forma mais comum (b2a2 e b3a2) produzem uma protena de 210 kD, que apresenta atividade tirosinoquinase. O RNA mensageiro e1a2 ocorre na minoria dos pacientes com LMC e nos pacientes com LLA com cromossomo Ph+ e resulta em uma protena de 190 kD (Figura 2)13.

Figura 1 - Cromossomo 9 (maior) e cromossomo Philadelphia (menor 22 encurtado) translocao do braos longos dos cromossomo 9 e 22. Fonte: Ault, 2006 11.

Esta translocao t(9;22)(q34;q11) justape o oncogene ABL (Abelson Leukemia Virus), mapeado no cromossomo 9q34, ao gene BCR (Breakpoint Cluster Region), mapeado no cromossomo 22q11, originando o gene hbrido BCR/ABL, o qual est presente em quase 100% nos casos de LMC. Em condies normais, o gene BCR codifica uma protena com funo relacionada regulao do processo de sinalizao e diviso celular, enquanto o gene ABL codifica uma protena tirosinoquinase que participa da regulao do ciclo celular e da resposta a estresse genotxico3,14,15,16. Conforme o local da quebra da regio BCR, o oncogene resultante pode codificar trs protenas BCR-ABL distintas: p190, p210 e p230. Dentre essas, a mais freqente nos pacientes com LMC a isoforma p210, enquanto a p230 est presente em indivduos

Figura 2 - Gene hbrido BCR/ABL e seus transcritos. Fonte: Vigorioto et al, 2006 13.

O oncogene hbrido quimrico resultante da fuso, o BCR-ABL, no cromossomo 22, promover a sntese de uma protena com atividade tirosinoquinase elevada, responsvel por esta proliferao e ao bloqueio na apoptose da clula progenitora hematopotica e, assim, pela patognese da doena1,9. O neogene BCR-ABL o responsvel pelo processo molecular que determina a transformao da clula progenitora 3

hematopotica normal em maligna. A clula leucmica BCR-ABL apresenta uma mieloproliferao contnua, resultante provavelmente, de trs mecanismos principais: alterao da adeso das clulas progenitoras s clulas estromais e matriz extracelular, manuteno de um sinal mitognico constante e resistncia apoptose celular3. A tirosinoquinase Bcr/Abl confere clula leucmica uma alta resistncia morte celular, independentemente do agente indutor deste processo17. A protena Bcr/Abl fosforila vrios substratos celulares, ativa mltiplas vias de transduo de sinal e causa um profundo efeito no crescimento e na diferenciao celular, levando a uma perda dos mecanismos regulatrios nas clulas que a expressam13. Contudo, estes mecanismos de resistncia, que favorecem o crescimento e a vantagem proliferativa das clulas com o cromossomo Ph, em relao s clulas normais, no foram totalmente elucidados3. A progresso clnica da LMC pode ser dividida em trs fases: crnica (FC), acelerada (FA) e crise blstica (CB). No incio da fase crnica, a doena aparentemente "benigna". Alguns pacientes so assintomticos, mas outros apresentam fadiga, fraqueza, dores de cabea, irritabilidade, febre, suor noturno e perda de peso. O diagnstico realizado pelos achados clnicos, citogenticos e hematolgicos do sangue perifrico e medula ssea10: aumento do nmero de leuccitos circulantes, que na maioria dos casos supera 25.000/mm3; hipercelularidade da srie granuloctica no mielograma e sangue perifrico; diminuio da atividade da fosfatase alcalina e deteco do cromossomo Philadelphia e do neogene BCR-ABL. A partir da data do diagnstico, a sobrevida mdia de 5 anos6,18,19. A fase acelerada surge aps um perodo varivel do diagnstico, de poucos meses a vrios anos e caracteriza-se pelo aumento de blastos na medula ssea e no sangue perifrico, anemia e trombocitose. A leucocitose e a basofilia no sangue perifrico so ainda maiores. Clinicamente, o paciente torna-se resistente ao tratamento empregado na fase crnica e pode apresentar progresso

da hepatoesplenomegalia20, 21. Posteriormente, sem resposta ao tratamento, a doena evolui rapidamente para a fase blstica, definida hematologicamente pelo aumento de blastos leucmicos (linfides ou mielides) no sangue perifrico e/ou medula ssea (mais de 20%). Nesse estgio da doena, muitos pacientes evoluem para bito entre trs e seis meses, por serem refratrios maioria dos tratamentos22. A progresso para a fase acelerada e blstica parece estar associada, principalmente, instabilidade genmica, o que predispe ao aparecimento de outras anormalidades moleculares20,21. Os mecanismos de progresso da doena e evoluo citogentica para crise blstica permanecem desconhecidos. A instabilidade gentica como conseqncia da translocao do Philadelphia pode ser responsvel por aberraes cromossmicas adicionais ou a mutaes vistas em crise blstica. Alternativamente, mecanismos responsveis pela translocao dos cromossomos 9 e 22 tambm poderiam ativar as mudanas que conduzem para esta crise16. 1.2 TRATAMENTOS PARA LMC O arsenal teraputico para tratar a LMC est compreendido na escolha racional entre os tratamentos, que podem ser destacados: o transplante de medula ssea alognica (TMO), infuso de linfcitos do doador (DLI), o uso de diferentes frmacos, tais como quimioterapia com hidroxiuria, citarabina em baixa dose, bussulfan, interferon- (IFN-) ou IFN- associado citarabina e, mais recentemente, o mesilato de imatinibe - Glivec19. O TMO visa erradicao dos clones malignos dos pacientes e restaurao da sua hematopoiese normal por meio da infuso de clulas-tronco da medula ssea de um doador normal, HLA compatvel. Nesse contexto, extremamente importante que ocorra a reao do enxerto contra a leucemia (graft-versusleukemia effect - GVL), ou seja, uma resposta imune das clulas imunocompetentes do doador contra as clulas leucmicas do

receptor, sendo esta a nica forma teraputica curativa da LMC. Contudo, sua aplicao limitada, ou seja, disponvel a somente 15% dos pacientes recm-diagnosticados que foram considerados suficientemente jovens (geralmente de 50 anos ou menos). Isto porque o TMO s pode ser realizado entre indivduos HLA compatveis, e ainda por sua alta morbi-mortalidade de 20 a 30%. A probabilidade de sobrevida em longo prazo, quando o TMO realizado na primeira fase crnica de aproximadamente 60%3,19,23. Outra terapia que visa ocorrncia do graftversus-leukemia effect GVL, em pacientes portadores de LMC, a DLI. Esta capaz de induzir remisso hematolgica e citogentica na maioria dos pacientes portadores de LMC que reicidivaram psTMO3. Os demais tratamentos visam normalizar os mecanismos de regulao da proliferao celular, diminuindo a atividade citogentica e induzindo a apoptose da clula progenitora leucmica19. A hidroxiuria um agente citosttico paliativo, que promove o controle da proliferao celular (tanto das clulas leucmicas como das normais) pela inibio da sntese do DNA e que parece no apresentar efeito sobre a via extrnseca da apoptose celular (deflagrada por estmulos externos atravs da ativao de receptores especficos presentes na superfcie celular, os chamados receptores de morte celular). Como todo quimioterpico, capaz de induzir a apoptose celular por meio do estresse celular e da ativao da via intrnseca (intracelular - mitocondrial), retardando a progresso para crise blstica3,19. O IFN-, por sua vez, age por meio de dois mecanismos: o direto, promovendo a inibio da proliferao do clone leucmico, e o indireto, potencializando a resposta imune anti-leucmica dos pacientes. O IFN- exerce um efeito imunomodulador e antiproliferativo importante sobre as clulas mononucleares e precursoras (CD34+), restaurando o nmero de clulas da resposta imune circulante, promovendo a ativao de clulas efetoras (T CD8 e NK) e estimulando

as clulas efetoras (T CD8, T CD4 e NK) a secretarem citocinas de padro Th1 (IL-2 e IFN-). Todavia, seu efeito no se restringe apenas ativao celular; o IFN- potencializa a apoptose das clulas CD34+, alcanando, assim, o controle das contagens sangneas perifricas (resposta hematolgica) e, subseqentemente, uma maior diminuio na proporo de clulas da medula que abrigam o cromossomo Ph para menos de 35% (resposta citogentica maior)3,19,23. Regimes teraputicos baseados em IFN- eram considerados, at pouco tempo, como terapia padro para pacientes recmdiagnosticados na fase crnica. O IFN- era a nica droga que tinha demonstrado consistentemente um prolongamento da sobrevida, quando comparado quimioterapia convencional. O IFN- isoladamente ou em associao com a citarabina, que tambm um agente citosttico capaz de potencializar a apoptose celular pela via intrnseca, capaz de induzir remisso hematolgica em mais de 80% dos pacientes, embora a remisso citogentica ocorra em apenas 25% dos casos. Estudos anteriores registraram uma melhor resposta citogentica em terapia combinada. O IFN- prolonga a vida de pacientes em todas as idades, mas doses mais baixas foram necessrias em pacientes idosos. Alm disso, o IFN- no efetivo quando empregado em pacientes nas fases acelerada e blstica3,16,23. Apesar destes resultados, no h, no momento, nenhuma evidncia de cura com a terapia de IFN-. Uma doena residual mnima permanece quase que invariavelmemte detectvel por mtodos de Reao em Cadeia da Polimerase (PCR). A grande maioria dos pacientes desenvolve finalmente resistncia ao IFN- e morre de sua doena23. Existe uma clara necessidade mdica por uma terapia efetiva para pacientes em fase crnica em que o IFN- falhou ou que no o tolerem e, para pacientes com LMC, em fase acelerada ou crise blstica, para os quais, at o momento, no havia uma terapia efetiva disponvel.

Atualmente, diversas estratgias esto sendo utilizadas para desenvolver tratamentos que atuem direta e exclusivamente sobre as clulas leucmicas, tendo como alvo a molcula Bcr/Abl e, principalmente, a sua alta atividade tirosinoquinase, j que esta parece ser essencial para seus efeitos leucemognicos19. A identificao da protena Bcr/Abl como responsvel pela patognese da doena (LMC) permitiu o estabelecimento de uma nova terapia revolucionria, que tem como alvo esta protena, e que foi recentemente aprovada como terapia em humanos. Uma das drogas desenvolvidas com esse objetivo e que vem sendo utilizada com grande sucesso no tratamento de pacientes com LMC o Glivec (STI571 ou mesilato de imatinibe, Novartis Pharma AG, Switzerland)19. O Glivec proporciona controle hematolgico na maioria dos pacientes e um ndice de resposta citogentica que parece mais elevado do que o obtido com qualquer outro regime de medicamento (incluindo a hidroxiuria, bussulfan e, ainda mais importante, o INF-). Este frmaco proposto para o tratamento de pacientes com LMC de fase crnica, em que a terapia anterior com INF- falhou em fase acelerada ou na crise blstica mielide23. A elucidao molecular da patognese da LMC levou ao desenvolvimento de um tratamento para a causa desta doena, como os inibidores da tirosinoquinase Bcr/Abl16. 1.3 MESILATO DE Mecanismo de ao IMATINIBE

De acordo com a Monografia Internacional do Produto, Glivec um derivado da 2fenilaminopirimidina, sendo uma pequena molcula contra um nmero de protenas com atividade tirosinoquinase, e entre as quais se incluem c-Kit, o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), Abl e Bcr/Abl. Sua frmula molecular C29H31N7OCH4SO3 e a frmula estrutural est representada na Figura 3.
Me N N

N N

H N

Me

H N

N O

.CH 3SO 3H

Figura 3 - Frmula estrutural do mesilato de imatinibe. Adaptado de Martin,20024.

O mesilato de imatinibe (Glivec , Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, NJ) tem revolucionado o tratamento da LMC, com acentuada melhora no prognstico em todas as trs fases crnica, acelerada e blstica. Muitos pacientes com LMC recebem o imatinibe, que produz resposta citogentica completa em mais de 80% dos casos. Entretanto, 10% dos pacientes que inicialmente respondem ao imatinibe desenvolvem, posteriormente, resistncia11.

O STI571 ou mesilato de imatinibe um inibidor da protena tirosinoquinase, que inibe a tirosinoquinase Bcr/Abl. O composto inibe a proliferao e induz apoptose em linhagens de clulas BCR-ABL-positivas, bem como em clulas leucmicas de LMC, positivas para o cromossomo Philadelphia. Em ensaios de formao de colnia, onde so empregadas amostras de medula ssea e de sangue perifrico ex vivo, o imatinibe mostra inibio de colnias BCR-ABL-positivas de pacientes com LMC. In vivo, o imatinibe inibe o crescimento tumoral de clulas mielides de murinos transfectadas com BCR-ABL, como tambm de linhagens de clulas leucmicas BCR-ABL-positivas, derivadas de pacientes com LMC em crise blstica. O imatinibe tambm um inibidor dos receptores tirosinoquinase para PDGF e do fator de Stem Cell (SCF) e inibe os eventos celulares mediados pelo PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferao e induz a apoptose em clulas de tumores estromais gastrointestinais (GIST), que apresentam uma

mutao que leva ativao do gene c-Kit. Imatinibe um antagonista competitivo para o stio de ligao do ATP, bloqueando, desta forma, a capacidade do c-Kit de transferir grupos fosfato do ATP para os resduos de tirosina das protenas, interrompendo o sinal de transduo mediado por c-Kit. Na LMC, o processo semelhante, inibindo competitivamente a ligao do ATP com o domnio tirosinoquinase de Abl, impedindo a sua ao de fosforilao dos substratos, bloqueando, assim, a atividade da Bcr/Abl e induzindo a morte da clula leucmica. Acredita-se que a ligao do imatinibe ao receptor do PDGF ocorra de maneira semelhante, conforme Figura 44,13,19.

Figura 5 - Mecanismo de ao do mesilato de imatinibe. Fonte: Vigorito et al, 2006 13.

1.4 FARMACOCINTICA De acordo com um estudo de fase II, o imatinibe foi administrado por via oral uma vez ao dia, com uma refeio e com 300 ml de H2O para diminuir irritao gstrica. Inicialmente, todos os pacientes receberam uma dose de 400 mg/dia. No incio do estudo, no entanto, a dose do imatinibe foi aumentada para 600 mg/dia em LMC FA e LMC CB. Pacientes com doena resistente ou progressiva que receberam uma dose de 400 ou 600 mg/dia, podem receber doses de 600

ou 800 mg/dia (administrada 400 mg duas vezes ao dia)4. Segundo a Monografia Internacional do Produto, aps a administrao oral em voluntrios normais, o imatinibe foi bem absorvido (biodisponibilidade absoluta de 98%), com um pico de concentrao plasmtica atingido entre 2 e 4 horas. Em concentraes clinicamente relevantes, a ligao s protenas plasmticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro, principalmente, albumina e alfa-cido-glicoprotena, com uma pequena ligao s lipoprotenas4. O imatinibe um inibidor competitivo do citocromo P-450, sendo metabolizado principalmente pelo fgado. A CYP3A4 a principal enzima responsvel pela biotransformao do imatinibe e o principal metablito circulante em humanos o derivado piperaznico N-desmetilado (CGP74588), o qual apresenta in vitro uma potncia similar ao do composto original, mas a rea sob a curva (AUC) das concentraes plasmticas para este metablito foi de somente 16% da AUC do imatinibe. A AUC proporcional a dose diria recomendada ao intervalo de 400 mg e 600 mg de imatinibe. Aproximadamente 81% da dose eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina (13% da dose), em um perodo de sete dias, em sua maior parte, na forma de metablitos. Aps a administrao oral de imatinibe em voluntrios sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h e do CGP74588 foi de 40 h, sugerindo que uma nica dose diria adequada4,23. Alguns frmacos comumente utilizados podem interagir com o imatinibe, incluindo o acetaminofeno, varfarina, eritromicina e fenitona. Com base na anlise da farmacocintica em populaes, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuio (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). improvvel que esta mudana seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depurao do imatinibe tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a depurao mdia seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente

pesando 100 kg a depurao ir aumentar para 11,8 L/h. Estas alteraes no so consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. No h diferenas entre homens e mulheres com relao farmacocintica de 4,11,23 . imatinibe 1.5 EFEITOS ADVERSOS Geralmente, o imatinibe bem tolerado. A maioria dos pacientes que utilizaram o frmaco apresentou efeitos adversos, mas estes foram normalmente de gravidade leve a moderada. Com maior freqncia foram relatados nuseas, vmitos, diarria, cibras musculares, dor muscular esqueltica, hemorragia, erupes cutneas e reteno de fludos. Recentemente, foi relatada uma associao do imatinibe com cardiotoxicidade e insuficincia cardaca congestiva10. De acordo com estudo realizado com 1276 pacientes, foi concludo que esta associao muito pouco freqente em doentes que receberam imatinibe, os quais apresentaram taxas semelhantes s esperadas na populao em geral4,24. Conforme Tabela 1, as reaes adversas foram mais comuns em pacientes com doena avanada (LMC CB > LMC FA > LMC FC), mas no est claro se o estado da doena ou a dose do imatinibe, o fator responsvel pelas diferenas observadas. Isto porque, muitos pacientes em LMC CB e LMC FA receberam imatinibe 600 mg/dia, enquanto pacientes LMC FC, geralmente receberam 400 mg/dia. Pelo menos um grave efeito adverso (edema periorbitrio), foi relatado em 36% dos pacientes, embora os investigadores tenham atribudo esses eventos ao imatinibe em apenas 10% dos pacientes. Em um estudo na LMC FC, onde a dose foi menor (400 mg/dia) e doena menos avanada, a taxa de reaes adversas mostrouse menor (18%)4.

Tabela 1 - Toxicidade no-hematolgica com mesilato de imatinibe, nas trs fases da LMC, eventos relatados nos estudos de fase II. TOXICIDADE Edema periorbitrio Edema dos membros inferiores Ganho de peso FC FA CB TOTAL(%) (%) (%) (%) 10 28 8 (36) (51) (53) 9 15 8 (32) (27) (53) 46 (47) 32 (33)

9 7 0 16 (16) (34) (13) (0) 6 8 1 Mialgia 15 (15) (21) (15) (7) 3 8 3 Nusea 14 (14) (11) (15) (20) 2 8 0 10 (10) Rash cutneo (7) (15) (0) 2 3 4 Diarria 9 (9) (7) (5) (27) 6 3 0 Cimbras 9 (9) (21) (5) (0) 3 3 0 6 (6) Cefalia (11) (5) (0) Alteraes 2 2 1 5 (5) hepticas (7) (4) (7) 1 3 0 Turvao visual 4 (4) (4) (5) (0) 3 0 0 Artralgia 3 (3) (11) (0) (0) Trombose 0 1 0 1 (1) (0) (2) (0) venosa 0 1 0 lceras orais 1 (1) (0) (2) (0) SIGLAS: FC = fase crnica; FA = fase acelerada; CB = crise blstica. Adaptado de Funke et al, 2005 31.

De acordo com estudos de fase III International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS), a toxicidade hematolgica (neutropenia, trombocitopenia e anemia) o mais freqente dos acontecimentos adversos (16,7%), seguida pelo aumento das enzimas hepticas (5,3%) e edema perifrico (4,5%). Em 16 pacientes, a hiperfosfatria, associada com baixa concentrao de fosfato srico e consecutivas mudanas no metabolismo sseo ou mineral foram atribudas ao imatinibe10,16. Pouca informao sobre a possibilidade de teratogenicidade com imatinibe em seres

humanos est disponvel, mas a partir de uma anlise preliminar, recomenda-se o uso de contraceptivos durante o tratamento com imatinibe16. 1.6 RESULTADOS OBTIDOS NO TRATAMENTO DA LMC COM MESILATO DE IMATINIBE O mesilato de imatinibe tem revolucionado a forma como conduzido o tratamento da LMC, pois possui um alto nvel de atividade teraputica e baixa toxicidade25. Em ensaio de fase II, o imatinibe foi investigado em todas as etapas da doena. Com diagnstico confirmado de LMC em crise blstica (n=229), a taxa de resposta citogentica de 6 e 18% em pacientes tratados com imatinibe 400 ou 600 mg/dia, respectivamente. Em fase acelerada (n=235), pacientes tratados com imatinibe 400 ou 600 mg/dia, a resposta hematolgica obtida foi de

65% dos pacientes tratados com 400 mg/dia e de 71% de pacientes tratados com 600 mg/dia de imatinibe. E, em fase crnica tardia (n=454), nos pacientes tratados com imatinibe aps falha ou intolerncia ao INF-, a taxa de resposta hematolgica completa foi de 95%, a resposta citogentica completa em 5 anos foi de 57%. As taxas de sobrevida de pacientes com LMC tratados com imatinibe neste ensaio, esto expostas na Tabela 215.

Tabela 2 - Taxas de sobrevida de pacientes com LMC tratados com imatinibe FASE DA DOENA Crnica, recm diagnosticada Crnica, anteriormente tratada Fase acelerada Crise blstica Adaptado de Kantarjian et al, 2007 15. DOSE DIRIA IMATINIBE (mg) 400 400 400 vs 600 400 - 600 TAXA DE SOBREVIDA (em anos) 89% (5) 86% (4) e 79% (5) 44% (3) vs 66% (3) 17% (2); 14 17% (2 3)

A eficcia do imatinibe foi demonstrada, tambm, no ensaio da fase III - IRIS, em que o imatinibe dado numa dose de 400 mg/dia foi comparado com a combinao de IFN- e citarabina em pacientes recentemente diagnosticados com LMC FC (n=1106). Aps um acompanhamento na mdia de 19 meses, o imatinibe foi significativamente melhor do que o tratamento baseado no IFN, conforme demonstrado por taxas de resposta hematolgica completa (95% vs 56%) e resposta citogentica maior (< 35% de Ph+ clulas em metfase) (85% vs 22%). Superiores taxas de resposta molecular maior e sobrevida livre de progresso tambm foram encontradas com imatinibe (98% em quatro

anos) como foi mostrado durante o Congresso da Associao Americana de Hematologia (ASH meeting)10. Foram observadas melhores respostas aps 5 anos de seguimento com pacientes em terapia de primeira linha com imatinibe no experimento de fase III IRIS, conforme Tabela 3. O sucesso da resposta citogentica completa ou resposta molecular tem sido associada com o prolongamento da sobrevida na LMC com IFN-, mas com a maioria dos pacientes foi obtida melhor resposta citogentica com imatinibe. O objetivo desta terapia foi mudado para alcanar melhores respostas moleculares, que medido pela reduo ou eliminao dos transcritos BCR-ABL15.

Tabela 3 - Melhores respostas em 5 anos de terapia com imatinibe no ensaio de fase III RIS

PARMETROS Resposta hematolgica completa Resposta citogentica maior Resposta citogentica completa Sobrevida total Sobrevida excluindo mortes no - LMC Sobrevida sem fase acelerada ou blstica Sobrevida livre de eventos Adaptado de Jabbour et al, 2007 10.

% DE PACIENTES 97 89 82 89 95 93 83

A Tabela 4 mostra alguns resultados de pesquisas atuais relacionadas ao tratamento da

LMC, nas 3 fases da doena, com mesilato de imatinibe nas doses habituais.

Tabela 4 - Resultados de pesquisas atuais relacionados ao tratamento da LMC com mesilato de imatinibe RESULTADOS (RESPOSTA HEMATOLGICA E CITOGENTICA) FC: RHC: 100% e RCM: 38,5% FA: RHC: 31% e RCM: 7,7% CB: RHC: 33% e RCM: 0% FC: RHC: 95,9% e RCM: 69,4% FA: RHC: 93,2% e RCM: 36,4% CB: apenas 2 vivos FC: RHC: 86% e RCC: 61% FA: RHC: 47% e RCC: 24% CB: RHC: 13% e RCC: 0% Sobrevida global: 64% todos pacientes; 96% na FC; 36% na FA e todos faleceram na CB. Alta taxa de sobrevida na LMC; RHC e RCC >65% na fase acelerada RCC: 28,6% no se referiu a fase FC: RHC: 96% e RCC: 60% FA: RHC: 92% e RCC: 25% CB: RHC: 66% e RCC: 8%

ESTUDOS

N DE PACIENTES/TEMPO

Caizares et al, 2004 32

32 pacientes/17meses 13 pacientes FC 13 pacientes FA 6 pacientes CB

Melo et al, 2004

33

110 pacientes/33 meses 98 pacientes/28 meses 28 pacientes FC 55 pacientes FA 15 pacientes CB

Funke et al, 2005 31

Todaro et al, 2006

34

66 pacientes/48 meses 28 pacientes FC 23 pacientes FA 15 pacientes CB 66 pacientes 703 pacientes/84 meses 419 pacientes FC 186 pacientes FA 98 pacientes CB

Vendrame, 2006 1

Vigorito et al, 2006 13

SIGLAS: FC: fase crnica; FA: fase acelerada; CB: crise blstica; RHC: resposta hematolgica completa; RCC: resposta citogentica completa; RCM: resposta citogentica maior.

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1.7 RESISTNCIA AO MESILATO DE IMATINIBE Apesar dos avanos obtidos com a utilizao do imatinibe no tratamento dos pacientes com LMC, a resistncia clnica depois da administrao regular do frmaco obedece a mltiplas causas e, assim, clulas BCR-ABL positivas persistem na medula ssea e sangue perifrico de alguns pacientes26. Nos estudos realizados para determinar os mecanismos que originam esta resistncia, pde-se demonstrar que mais freqente a amplificao e superexpresso do gene BCRABL26. Vrios outros mecanismos de resistncia das clulas leucmicas a esse tratamento j foram descritos. As principais causas desta so: presena de mutaes no stio cataltico de BCR-ABL, duplicao do cromossomo Philadelphia e incapacidade de manter concentraes apropriadas do frmaco no interior da clula, seja por metabolizao excessiva ou por reduo na captao do composto, devido superexpresso da glicoprotena P (Pgp) (produto do gene de resistncia a multidrogas - GRM). Esta superexpresso pode contribuir para um fentipo resistente, pois o imatinibe um substrato da Pgp e altos nveis prevalentes desta glicoprotena, poderiam aumentar o efluxo do frmaco, e, assim, tornar clulas constitutivamente resistentes ao imatinibe, como foi visto em linhagens celulares e nas clulas de pacientes em crise blstica na LMC. Porm, este princpio no est totalmente confirmado19,26,27. Segundo Goldman (2007), os mecanismos subjacentes de resistncia ao imatinibe podem ser diferentes, dependendo se a resistncia primria ou secundria. Resistncia secundria pode ser subclassificada, conforme se a atividade tirosinoquinase da oncoprotena Bcr/Abl ou no restabelecida. Uma proporo muito pequena de pacientes recm-diagnosticados em fase crnica no alcana uma completa resposta hematolgica e outros no conseguem respostas citogenticas duradouras quando tratados com imatinibe, mesmo aps um aumento da dose

de 400 mg/dia para 600 ou 800 mg/dia. Isto pode estar relacionado aos mecanismos indefinidos que determinam a heterogeneidade intrnseca da LMC ou com as variaes individuais na farmacocintica, surgindo, ento, a resistncia primria27. A resistncia secundria ou adquirida um pouco melhor compreendida, pois uma minoria dos pacientes que iniciam tratamento com imatinibe em fase crnica responde, alcanando maior resposta citogentica e/ou importante resposta molecular e, em seguida, cessam sua resposta. Isto ocorre devido aos diversos mecanismos j expostos e por causa da ocorrncia de mutaes no oncogene BCRABL. Essa seqncia de eventos e as mutaes so mais comumente encontradas em pacientes que iniciam o tratamento em fase avanada da LMC do que na fase crnica27,28. A maioria dos pacientes sofre novas mutaes em uma parte da protena Bcr/Abl, chamada domnio quinase. Este o domnio que normalmente liga o imatinibe e, quando ocorre uma mutao, impede a ligao do imatinibe. Portanto, as clulas que sofrem essa mutao podem continuar a proliferar caracterizando resistncia29. A primeira dessas mutaes identificadas foi a substituio de um nucleotdeo (mutao pontual), resultando na substituio do aminocido treonina por uma isoleucina na posio 315 da poro Abl da protena Bcr/Abl, (mutao T315I). Posteriormente, outras mutaes foram relatadas nos cdons das posies 253, 255, 317 e 396, cada um dos quais resultando em troca do aminocido codificado28. Aproximadamente 50 dessas mutaes j foram identificadas, com importncia clnica de graus variados. A mais importante ainda parece ser a T315I, porque este subclone mutante uniformemente resistente ao tratamento com o imatinibe e com a segunda gerao de inibidores tirosinoquinase27,28. Sumariamente, a resistncia ao imatinibe pode ser primria ou secundria, como avaliado pelos critrios hematolgicos, citogenticos e/ou moleculares. Assim,

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pacientes que no respondem ao tratamento com o imatinibe, devem ser examinados, principalmente, para a presena de mutaes no domnio quinase, especialmente a T315I. Um achado quase universal nos casos de resistncia a reativao do sistema de transduo do sinal Bcr/Abl. Isto explica que as clulas continuam dependentes dos sinais especficos para o desenvolvimento da transformao maligna, e, portanto, a protena hbrida Bcr/Abl continua sendo o melhor alvo teraputico26. Embora o imatinibe seja, notavelmente, um tratamento efetivo para a LMC na fase crnica e geralmente no ocorrer resistncia, pacientes em crise blstica apresentam comumente mutaes no gene BCR-ABL, em particular a mutao T315I. Isto levou a um esforo no sentido do desenvolvimento da segunda gerao de inibidores da tirosinoquinase Bcr/Abl, que podem bloquear as atividades das formas mutantes do BCRABL resistentes ao imatinibe30,35. 1.8 NOVOS FRMACOS INIBIDORES DA TIROSINOQUINASE O desenvolvimento de estratgias para o tratamento de pacientes resistentes e/ou intolerantes ao imatinibe constitui um desafio na LMC. A teraputica com inibidores da tirosinoquinase de segunda gerao como o nilotinibe e dasatinibe, tem produzido elevadas taxas de resposta hematolgica e citogentica36. Em experimentos clnicos, o dasatinibe, um inibidor c-Src e c-Abl, tem sido referido como um duplo inibidor, foi eficaz em LMC e apresentou mecanismos contra muitas mutaes do gene BCR-ABL imatiniberesistente, mas no contra Thr315Ile (T315I). Em junho de 2006, dasatinibe (tambm conhecido como Sprycel) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com LMC, que se mostraram resistentes ou intolerantes teraputica prvia30. O nilotinibe (tambm conhecido como Tasigna) um novo inibidor da tirosinoquinase, desenhado para ter alta

seletividade e potncia contra a quinase Abl. derivado do imatinibe e ativo contra a maioria das mutaes do imatinibe-resistente, mas, tambm, no contra o mutante BCR/ABL T315I. Tem apresentado resultados promissores em ensaios clnicos para LMC e se espera que seja aprovado em breve27,30. Tanto o dasatinibe como o nilotinibe, j em ensaios clnicos de fase II, parecem ser igualmente ativos em pacientes que no responderam terapia com o imatinibe, mas no so recomendados nos casos em que h a presena do clone mutante T315I27. CONSIDERAES FINAIS Fundamentalmente, a sinalizao do oncogene BCR-ABL tem uma funo causal na LMC com cromossomo Ph+, sendo comprovado por evidncia clnica, que a inibio deste gene a terapia mais eficaz para esta neoplasia. Um progresso revolucionrio no tratamento da LMC foi conquistado com o surgimento do inibidor da tirosinoquinase Bcr/Abl, o mesilato de imatinibe. Quando comparado com os regimes baseados em IFN- e hidroxiuria, o imatinibe apresenta um alto nvel de eficcia, associado com um nmero menor de reaes adversas e baixa toxicidade. Comprovadamente, o imatinibe induz altas taxas de resposta hematolgica, citogentica e molecular, com um ndice elevado de sobrevida total. A introduo deste frmaco como tratamento da LMC tem sido efetivo para muitos pacientes, mas o sucesso desta terapia tem sido prejudicado pelo surgimento da resistncia e pela possvel no destruio deste clone maligno. A compreenso da fisiopatologia da LMC e dos mecanismos de resistncia permitiu o desenvolvimento recente de novas estratgias alvo para o tratamento de tumores resistentes ao imatinibe, incluindo a segunda gerao de inibidores da tirosinoquinase Bcr/Abl.

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