https://www.mdpi.com/2673-8236/2/2/20 Entrevista https://youtu.

be/FCmRkoqaZKg
https://santabarbaranutrients.com/ketocitra/

Ren.Nu, um programa dietético para indivíduos com doença renal policística autossômica
dominante, implementando uma abordagem cetogênica sustentável, focada em plantas, segura
para os rins e evitando estressores renais

por Diana M Bruen1,2,Jacob J. Kingaard2,Meg Munits2,Clarissa S. Paimanta1,Jacob A.

Torres2,3,Jessianna Saville1,*eThomas Weimbs2,3,*ORCID

RenAlign, Titusville, FL 32780, EUA

Santa Barbara Nutrients, Inc., Santa Barbara, CA 93106, EUA

Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento, Universidade da Califórnia

Santa Bárbara, Santa Bárbara, CA 93106, EUA

Autores a quem a correspondência deve ser endereçada.

Disque Rim. 2022 , 2 (2), 183-203; https://doi.org/10.3390/kidneydial2020020

Recebido: 24 de fevereiro de 2022 / Revisado: 3 de abril de 2022 / Aceito: 7 de abril de 2022 /

Publicado: 13 de abril de 2022

(Este artigo pertence à edição especial Intervenções no estilo de vida para prevenir doenças
renais )

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Abstrato

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é a causa hereditária mais comum de
insuficiência renal e tem opções limitadas de tratamento farmacológico. A progressão da doença é
implacável e a regressão não é uma característica conhecida da ADPKD, mesmo com intervenção
farmacológica. Pesquisas recentes descobriram mecanismos patogênicos subjacentes que podem
ser passíveis de intervenções dietéticas. Pensa-se que as células císticas na ADPKD dependem da
glicose para obter energia e são incapazes de metabolizar ácidos graxos e cetonas. Dietas ricas em
carboidratos e estilos de vida que levam à hiperglicemia parecem piorar a progressão da ADPKD.
Além disso, estressores renais, como oxalato, fosfato e ácido úrico, que levam à carga de
microcristais tubulares renais, parecem acelerar a progressão da doença. Com base nessas
descobertas de pesquisa, criamos um controle remoto, programa de treinamento supervisionado
por nutricionista para ensinar indivíduos com ADPKD a implementação de mudanças na dieta e no
estilo de vida para evitar fatores que possam piorar a progressão da doença. Usando plataformas
baseadas na web, ferramentas digitais, reuniões remotas individuais e reuniões em grupo de
vídeo, os participantes aprendem a implementar uma dieta cetogênica com foco em vegetais que
evita estressores renais, a ciência por trás dessas mudanças, como medir parâmetros de saúde e
acompanhar a ingestão de nutrientes. As mudanças dietéticas são suplementadas com um
alimento medicinal contendo beta-hidroxibutirato de cetona e citrato alcalino e exercícios de
atenção plena. Aqui, relatamos a primeira experiência com este programa a partir de um teste
beta com aproximadamente 24 participantes. A maioria dos participantes completou o programa e
relatou melhorias em sua saúde e bem-estar, incluindo níveis de dor, perda de peso, hipertensão e
TFGe. A adesão ao programa foi muito alta e a viabilidade das mudanças na dieta e no estilo de
vida foi altamente avaliada. O programa Ren.Nu agora está disponível publicamente para
indivíduos com ADPKD.

Palavras-chave:doença renal policística ; dieta cetogênica ; cetose ; dieta focada em vegetais ;

oxalato ; intervenções no estilo de vida ; prevenção ; recomendações dietéticas

1. Introdução

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma doença monogênica comum e
potencialmente fatal com uma prevalência de pelo menos ~1:1.000 [ 1 ], afetando assim milhões
de indivíduos em todo o mundo. As características da doença são cistos renais bilaterais
proliferativos, crescimento de órgãos, fibrose e um declínio lento da função renal, levando à
doença renal em estágio terminal na maioria dos indivíduos afetados, geralmente por volta dos 50
ou 60 anos [ 2 , 3 , 4 ] .

ADPKD está bem estabelecida para ser implacavelmente progressiva, e os pacientes podem ser
categorizados no esquema de classificação de Mayo altamente preditivo com base na
determinação do volume renal total (TKV) durante um único ponto de tempo [ 5 , 6 ] . A regressão
não é uma característica conhecida desta doença com o padrão de tratamento atual. Isso inclui
intervenção farmacológica com o único medicamento aprovado para ADPKD, o tolvaptano,
antagonista do receptor V2 da vasopressina. Foi demonstrado que o tolvaptano retarda o
crescimento do TKV e o declínio da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) [ 7]. No entanto, o
tolvaptano não impede a progressão da doença. Infelizmente, apenas um subconjunto de
pacientes se qualifica para o tolvaptano, e seu uso é ainda mais dificultado por efeitos colaterais e
toxicidades, bem como pelo custo muito alto que o torna indisponível para a maioria dos
indivíduos afetados em todo o mundo [ 8 , 9 , 10 , 11 ] .

As diretrizes nutricionais para ADPKD geralmente seguem as mesmas diretrizes para doença renal
crônica (DRC), sem terapia dietética específica para abordar os mecanismos envolvidos na
cistogênese, crescimento de cisto, fibrose, inflamação e progressão da doença. Abordagens
dietéticas terapêuticas para ADPKD tornaram-se um foco recente de atenção [ 12 , 13 ] , e há um
grande interesse entre os indivíduos afetados com ADPKD em aprender como dietas e nutrição
podem afetar beneficamente sua doença [ 14 , 15 ].

Pesquisas recentes estabeleceram que as células de cisto em ADPKD têm um metabolismo

alterado caracterizado por estrutura e função mitocondrial defeituosa, oxidação de ácidos graxos
defeituosa e dependência de glicose e glicólise [ 16 , 17 ] . Essas características são semelhantes ao
efeito Warburg, que é bem conhecido em muitas formas de câncer e acredita-se que leve a uma
vantagem de sobrevivência e crescimento celular [ 18 ]. Em modelos de roedores PKD, a
dependência de glicose foi explorada para intervenção farmacológica com o inibidor da glicólise 2-
desoxiglicose [ 19 , 20 ].

Pesquisas recentes empolgantes sugerem que a intervenção farmacológica pode nem sempre ser
necessária, mas que as intervenções dietéticas que afetam o metabolismo podem ser altamente
eficazes em modelos animais de PKD. Nós e outros inicialmente mostramos que uma leve redução
na ingestão de alimentos tem um efeito profundo na progressão da PKD em modelos de
camundongos PKD [ 21 , 22 ]. Posteriormente, mostramos que o efeito envolve o estado
metabólico da cetose, e várias intervenções que induzem a cetose - alimentação com restrição de
tempo, jejum agudo e dieta cetogênica - provaram ser altamente eficazes em vários modelos
animais de PKD, incluindo camundongos, ratos e gatos [ 23 ]. Os efeitos benéficos da cetose podem
ser amplamente replicados pela suplementação com o beta-hidroxibutirato de cetona (BHB) [ 23].
A cetose é a adaptação fisiológica a períodos de restrição de carboidratos que permite ao corpo
usar gordura, tanto da dieta quanto das reservas corporais, como energia. Na cetose, as células
adiposas liberam ácidos graxos que podem ser posteriormente convertidos pelo fígado nas cetonas
acetoacetato e BHB. Os ácidos graxos e as cetonas substituem a glicose como o principal
transportador de energia para sustentar as necessidades de energia da maioria dos órgãos, tecidos
e células do corpo humano. A BHB, considerada a principal cetona, é produzida em grandes
quantidades pelo fígado durante a cetose e, além de ser usada para geração de energia, também
atua como uma molécula sinalizadora com potentes efeitos celulares, incluindo efeitos anti-
inflamatórios [ 24 , 25 , 26 ] .

Esses resultados sugerem que os hábitos alimentares e de estilo de vida que promovem níveis
persistentemente altos de glicose podem ser prejudiciais à progressão da ADPKD em comparação
com hábitos que promovem o estado metabólico de cetose. Isso é consistente com associações
clínicas. Indivíduos com ADPKD e diabetes tipo 2 têm TKV significativamente maior do que aqueles
com ADPKD sozinho [ 27 ]. Os níveis séricos de glicose em jejum em pacientes não diabéticos com
DRPAD associaram-se positivamente com a taxa de progressão da DRPAD conforme medido pela
alteração anual média do TKV [ 23 ] . Além disso, o sobrepeso ou a obesidade estão associados a
uma progressão mais rápida na DRPAD em estágio inicial [ 28 ].

Esforços estão em andamento para traduzir esses resultados de pesquisa para a clínica. Em um
recente estudo retrospectivo de série de casos, estudamos 131 indivíduos com ADPKD que
utilizaram intervenções dietéticas cetogênicas por uma duração média de 6 meses [ 15 ]. Os
resultados sugeriram que as intervenções dietéticas cetogênicas parecem ser seguras em ADPKD,
foram consideradas viáveis pelos pacientes e, notavelmente, foram relatadas como tendo levado a
melhorias substanciais na dor e outros sintomas típicos relacionados a ADPKD, bem como
melhorias na hipertensão e eGFR [ 15]. Um ensaio clínico randomizado está atualmente em
andamento comparando dieta cetogênica versus jejum intermitente versus controle em ADPKD
(NCT04680780). Os resultados de um estudo piloto foram publicados recentemente em que
indivíduos com sobrepeso e obesidade com ADPKD empregaram restrição calórica diária (DCR) ou
jejum intermitente (IMF) para redução de peso [ 29 ] . Os resultados sugeriram que o crescimento
lento do rim está correlacionado com a perda de gordura corporal, sugerindo que os efeitos
observados podem envolver períodos de cetose. Ao todo, a plausibilidade biológica, a
experimentação de modelos animais e os dados clínicos sugerem fortemente que as dietas e
estilos de vida ricos em carboidratos que levam à hiperglicemia e evitar a cetose, que são mais
comuns nas sociedades industrializadas, não são benéficos na ADPKD e provavelmente levam a
uma progressão mais rápida da doença.

Outra linha de experimentação científica básica levou recentemente à conclusão de que

estressores renais que são amplamente controlados pela ingestão alimentar podem ter efeitos
fortemente prejudiciais na progressão da ADPKD. A ingestão dietética de oxalato ou fosfato
inorgânico pode levar a microcristais de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio, respectivamente, que
se formam nos túbulos renais e podem acelerar fortemente a progressão da doença PKD em
modelos animais [ 30 ] . O citrato é a defesa natural do rim contra a precipitação de cristais de
cálcio, mas a hipocitratúria é muito comum em indivíduos com DRPAD devido à acidificação
excessiva da urina [ 31 , 32 , 33 ] que está associada a um risco aumentado de cálculos renais na
DRPAD em comparação com a população em geral [34 , 35 , 36 ]. Relatamos que os níveis de
citrato urinário se correlacionam inversamente com a progressão da doença em indivíduos com
ADPKD [ 30 ]. Foi recentemente demonstrado que as condições genéticas que levam à nefrolitíase
de cálcio persistente também estão associadas à formação de cistos nos rins [ 37 , 38 ]. Da mesma
forma, a hiperuricemia está associada à progressão mais rápida da DRPAD [ 39 , 40 ] e é conhecida
por levar ao risco de precipitação de ácido úrico nos túbulos renais e lesão renal [ 41]. O baixo pH
urinário comumente observado em indivíduos com DRPAD aumentaria o risco de precipitação de
ácido úrico. De fato, gota e hiperuricemia são mais prevalentes em indivíduos com DRPAD do que
na população em geral [ 33 , 42 , 43 , 44]. Os níveis de ácido úrico são, em parte, controlados pela
dieta devido à metabolização de purinas (principalmente de fontes de carne animal) em ácido
úrico que precisa ser excretado pelos rins. Juntos, esses resultados sugerem que as dietas que
levam a uma carga aumentada de oxalato, fosfato inorgânico e purinas/ácido úrico podem levar a
uma progressão mais rápida da DRPAD. Por outro lado, espera-se que dietas que promovam um pH
urinário mais neutro e níveis normais de citrato na urina sejam benéficas. De fato, a
suplementação de modelos animais de PKD com citrato alcalino demonstrou antagonizar a
precipitação de cristais de cálcio renal [ 30 ] e melhorar fortemente a progressão da doença [ 45 ,
46 , 47 ].

Com base nessas descobertas científicas recentes, desenvolvemos um programa de intervenção

dietética que visa evitar hábitos alimentares e de estilo de vida que possam piorar a progressão da
ADPKD. Este programa, denominado Ren.Nu (para Nutrição Renal; pronuncia-se “renovar”), utiliza
uma dieta cetogênica focada em vegetais (PFKD) que evita os estressores renais oxalato, fosfato
inorgânico e purinas/ácido úrico, e incorpora um alimento medicinal especificamente desenvolvido
para a gestão dietética de ADPKD. A justificativa para o recurso vegetal é que a proteína animal
piora a acidificação da urina e, consequentemente, a hipocitratúria, devido ao seu alto teor de
cisteína e metionina. Em contraste, as dietas focadas em vegetais são conhecidas por serem mais
alcalinas. Além disso, o consumo de carne leva a uma maior carga de ácido úrico.48 ]. Fontes
dietéticas que contêm uma carga substancial de oxalato, principalmente de plantas como
espinafre, amêndoas, etc., são evitadas. Fosfatos inorgânicos são aditivos alimentares comuns em
alimentos altamente processados e são evitados. O alimento medicinal, KetoCitra ® (Santa Barbara
Nutrients, Inc, Santa Barbara, CA 93106, EUA) contém BHB junto com citrato em uma formulação
com potássio, cálcio e magnésio e fornece aproximadamente 51 mEq de base alcalina. KetoCitra ®
é tomado com as refeições e inclui cálcio e magnésio para ligar oxalato dietético e fosfato
inorgânico para suprimir sua absorção.

Um componente importante do programa Ren.Nu é a forte orientação educacional fornecida. Após

4 semanas de integração, os pacientes completam um programa de aprendizado remoto de 12
semanas, supervisionado por um nutricionista renal experiente, durante o qual aprendem os
conceitos dietéticos e as razões por trás deles. Eles aprendem como rastrear nutrientes, selecionar
alimentos e autoavaliar parâmetros de saúde relevantes. O programa é facilitado por aplicativos de
celular, uma plataforma online, receitas fáceis de implementar, reuniões de grupo semanais para
troca de pares, uma plataforma de comunidade online e apoiado por exercícios de atenção plena.

Aqui, descrevemos os recursos do programa Ren.Nu e a primeira experiência com um grupo de

teste beta de aproximadamente duas dúzias de indivíduos com ADPKD. O teste beta não foi um
ensaio clínico, mas principalmente com o objetivo de testar o currículo e coletar feedback para o
aperfeiçoamento futuro do programa. Os testadores beta preencheram questionários e pesquisas.
Os pontos finais dos biomarcadores clínicos foram avaliados de forma exploratória.

Nosso objetivo de longo prazo é desenvolver um programa nutricional seguro e viável para ADPKD
que possa ter o potencial de melhorar os sintomas relacionados a ADPKD, melhorar a saúde e o
bem-estar, bem como retardar a progressão do cisto e preservar a função renal. O programa é
projetado para ser escalável, adaptável culturalmente e adequado como fase de treinamento para
ensaios clínicos para avaliar os resultados. Até onde sabemos, não há nenhum programa de
intervenção dietética anterior para DRPAD disponível, muito menos um que incorpore resultados
científicos recentes abordando o papel de anormalidades metabólicas e estressores renais em
DRPAD.

2. Materiais e métodos

2.1. Ferramentas e materiais usados

A versão profissional do aplicativo para smartphone Cronometer (Cronometer, Revelstoke, BC, VOE
250, Canadá) foi usada pelos participantes para rastrear sua ingestão diária de macronutrientes e
micronutrientes e para adquirir ou inserir dados de saúde. Todos os dados carregados do
cronômetro foram revisados regularmente pelo nutricionista do programa. O Keto-Mojo GK+ Blood
Glucose and Ketone Meter (Keto-Mojo, Napa, CA 94559, EUA) foi usado pelos participantes para
monitorar seus níveis de glicose no sangue e BHB no sangue. O medidor faz interface com o
aplicativo Cronometer para carregar dados para revisão pelo nutricionista do programa. Os
participantes usaram várias balanças eletrônicas e monitores de pressão arterial para acompanhar
o peso corporal e a pressão arterial, respectivamente. Os participantes usaram papel de teste de
pH com uma faixa de pH 4,5–8,5 (Santa Barbara Nutrients, Inc, Santa Barbara, CA 93106, EUA) para
automedir o pH da urina. Pratique melhor (Practice Better, Toronto, ON M5C 2L7, Canadá), uma
plataforma compatível com HIPAA foi usada para a distribuição de materiais, receitas, vídeos
gravados, guias e para comunicação direta entre o nutricionista do programa e os participantes. A
plataforma de videoconferência Zoom (Zoom Video Communications, San Jose, CA 95113, EUA) foi
usada para realizar reuniões de classe semanais, lideradas pelo nutricionista, para fornecer
educação sobre diferentes tópicos, perguntas e respostas e suporte de colegas. Um grupo privado
de mídia social (Facebook, Menlo Park, CA 94025, EUA) foi fornecido para facilitar a comunicação
entre a equipe de estudo e os participantes, bem como para discussões entre pares. O alimento
medicinal KetoCitra e para comunicação direta entre o nutricionista do programa e os
participantes. A plataforma de videoconferência Zoom (Zoom Video Communications, San Jose, CA
95113, EUA) foi usada para realizar reuniões de classe semanais, lideradas pelo nutricionista, para
fornecer educação sobre diferentes tópicos, perguntas e respostas e suporte de colegas. Um grupo
privado de mídia social (Facebook, Menlo Park, CA 94025, EUA) foi fornecido para facilitar a
comunicação entre a equipe de estudo e os participantes, bem como para discussões entre pares.
O alimento medicinal KetoCitra e para comunicação direta entre o nutricionista do programa e os
participantes. A plataforma de videoconferência Zoom (Zoom Video Communications, San Jose, CA
95113, EUA) foi usada para realizar reuniões de classe semanais, lideradas pelo nutricionista, para
fornecer educação sobre diferentes tópicos, perguntas e respostas e suporte de colegas. Um grupo
privado de mídia social (Facebook, Menlo Park, CA 94025, EUA) foi fornecido para facilitar a
comunicação entre a equipe de estudo e os participantes, bem como para discussões entre pares.
O alimento medicinal KetoCitra EUA) foi fornecido para facilitar a comunicação entre a equipe de
estudo e os participantes, bem como para discussões entre pares. O alimento medicinal KetoCitra
EUA) foi fornecido para facilitar a comunicação entre a equipe de estudo e os participantes, bem
como para discussões entre pares. O alimento medicinal KetoCitra® foi fornecido aos participantes.
KetoCitra ® é um pó pronto para misturar para ser dissolvido em 8 a 16 onças de água e tomado
duas vezes ao dia com as refeições. Por dia, duas porções de KetoCitra ® fornecem 5,3 g de beta-
hidroxibutirato (BHB), 3,5 g de citrato, 600 mg de potássio, 300 mg de cálcio, 250 mg de magnésio
e 51 mEq de base alcalina.

2.2. Design e recursos do programa Ren.Nu

Ren.Nu é um programa de treinamento remoto liderado e supervisionado por nutricionista em um

ambiente de aula de aproximadamente 20 participantes por aula. O programa é facilitado pela
tecnologia digital para permitir ensino, comunicação, bem como rastreamento e monitoramento
de dados de nutrientes e saúde. O programa inclui aulas educacionais ao vivo semanais e
discussões em grupo. Os participantes encontraram-se individualmente, virtualmente com um
nutricionista registrado três vezes durante o programa: uma avaliação inicial antes de iniciar o
programa, uma sessão intermediária 6 semanas após o início do programa e uma sessão final de
saída 12 semanas após o início do programa e coleta de sangue pós-laboratório. Os participantes
foram ativamente monitorados pela equipe de nutricionistas registrados do Ren.Nu durante todo o
programa. O consentimento informado por escrito foi obtido antes da inscrição. O programa
Ren.Nu está estruturado em quatro fases, conforme descrito emFigura 1 .

Kidneydial 02 00020 g001 550Figura 1. Quatro fases do programa Ren.Nu—a implementação do

programa Ren.Nu envolve quatro fases, incluindo a fase de orientação, fase de dieta cetogênica
focada em plantas (PFKD), fase de adaptação à gordura e fase de manutenção.

Embora a dieta seja focada em vegetais, não é uma dieta vegana ou vegetariana. A ingestão
moderada de peixe, ovos e laticínios integrais é incorporada para evitar deficiências nutricionais,
mantendo uma ingestão normalizada de proteína de ≤0,8 gm/kg. Uma abordagem de alimentos
integrais é incentivada, eliminando alimentos altamente processados, adicionados de fosfatos
inorgânicos e adicionados de açúcar. Vegetais amiláceos são limitados devido ao seu alto teor de
carboidratos. Frutas pré-especificadas com baixo teor de carboidratos são permitidas em
quantidade limitada para controlar a ingestão geral de açúcar e frutose. A ingestão de sódio é
controlada com base nas necessidades individuais.

Além disso, a saúde, o estilo de vida e a alfabetização alimentar são aumentados pela educação
sobre a fisiopatologia subjacente do metabolismo de diferentes nutrientes e anormalidades
metabólicas na ADPKD. São fornecidas listas de compras, menus e receitas, bem como diversos
materiais educativos. O programa também inclui atividades para ensinar mindfulness, gerenciar o
estresse, enfrentar obstáculos e implementar um foco na saúde em vez da doença. Os
participantes recebem 12 semanas de orientação intensiva por uma equipe de apoio, incluindo
nutricionistas registrados. Os princípios básicos fundadores do Ren.Nu estão resumidos na Caixa 1 .

Quadro 1. Princípios fundamentais do programa Ren.Nu. Os 10 princípios orientadores sobre os

quais o programa Ren.Nu é desenvolvido para oferecer um programa focado em dieta, estilo de
vida e mentalidade, baseado em uma dieta cetogênica focada em plantas e amiga dos rins para
indivíduos com doença renal policística.