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COAGULAO SANGUNEA
HEMOSTASIA De forma bem simples, hemostasia significa a interrupo do sangramento. Hemostasia o mecanismo que evita a perda excessiva de sangue quando ocorre uma injria no vaso sanguneo. Este mecanismo consiste na verdade de duas etapas: a preveno do sangramento e o desencadeamento da formao do cogulo sanguneo (coagulao sangunea). Aps uma leso tecidual que rompe os pequenos vasos (incluindo traumas dirios, injees, incises cirrgicas e extraes dentrias), uma srie de interaes entre a parede do vaso e o sangue circulante normalmente ocorre, resultando na interrupo da perda de sangue pelos vasos lesados dentro de poucos minutos (hemostasia). A hemostasia resulta de um vedamento efetivo dos vasos rompidos pelo tampo hemosttico composto por plaquetas sanguneas e fibrina. A fibrina derivada do fibrinognio circulante, enquanto as plaquetas (clulas discides anucleadas) que circulam no sangue. COAGULAO SANGUNEA A coagulao sangunea a converso enzimtica de uma glicoprotena plasmtica solvel, o fibrinognio (fator I) em uma rede fibrosa de polmeros insolveis. A enzima envolvida nesta converso a trombina (fator IIa), que catalisa a remoo de dois peptdeos da molcula de fibrinognio convertendo-a em fibrina. Esta converso resulta na exposio de dois stios de biding (ligao), que permitem que as molculas de fibrina se agreguem formando um polmero insolvel de fibrina. Isto ocorre devido a reaes entre as cadeias laterais dos aminocidos lisina e glutamina, presentes nos monmeros de fibrina, em uma reao catalisada por uma transglutaminase especial (o fator XIIIa), levando a formao de ligaes entre os diferentes monmeros de fibrina, com a consequente formao do cogulo compacto de fibrina. Classicamente, a coagulao sangunea era dividida em trs vias: a via intrnseca, a via extrnseca e a via comum. Pela via intrnseca comeariam as reaes iniciadas pela leso endotelial (contato do sangue com a superfcie danificada do vaso, representada principalmente pelo colgeno), com a concomitante ativao do fator XII (fator de Hageman). A via extrnseca seria iniciada pelo fator tecidual (fator III, tambm designado como tromboplastina tecidual, constituda de fosfolipdios e lipoprotenas liberadas das clulas lesadas), sendo, portanto, externa ao vaso. Em ambos os casos (vias intrnseca e extrnseca), ocorre uma cascata de clivagens proteolticas. Nesta cascata, serinoproteinases ativas so originadas de precursores inativos, denominados zimognios. As enzimas ativas ento prosseguem ativando outras protenas inativas, convergindo num ponto comum, ou seja, na ativao do fator X, presente na via comum. No final da via comum ocorre a converso de protrombina (fator II) em trombina (fator IIa) que promove a transformao do fibrinognio em monmeros de fibrina. Entretanto, este conceito modificou-se aps o melhor conhecimento da atividade do fator tecidual, que capaz de ativar tanto o fator VII (via extrnseca) quanto o fator IX, uma glicoprotena (via intrnseca), atuando, portanto, em ambas as vias. Assim o mecanismo de coagulao sangunea atualmente aceito (via da coagulao moderna) no analisa as vias intrnseca e extrnseca como vias totalmente independentes, sem a interferncia de uma em outra. importante salientar que a interao entre as protenas da coagulao grandemente aumentada pela fixao das mesmas em superfcies celulares. Fisiologicamente, a plaquetas representam o maior suprimento de tais superfcies. Alm disso, importante

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salientar que on clcio (fator IV) necessrio como cofator em vrias etapas da cascata de coagulao sangunea. Os anticoagulantes utilizados em hematologia e nos bancos de sangue, incluindo citrato, oxalato e EDTA (cido etilenodiaminotetractico), exercem seu efeito anticoagulante ao bloquearem a funo do clcio atravs da quelao destes ons.

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RESUMO DA RESPOSTA HEMOSTTICA 1. 2. O vaso sanguneo sofre leso. VASOCONSTRIO ocorre imediatamente e por pouco tempo atravs de mecanismos reflexos neurognicos. Fatores humorais podem contribuir para a vasoconstrio. Um desses fatores a endotelina, liberada pelo endotlio lesado. Essa vasoconstrio contribui para reduzir a perda de sangue. As plaquetas aderem-se ao stio lesado e so ativadas. A leso danifica as clulas endoteliais e expe o colgeno. As plaquetas rapidamente aderem-se ao colgeno e so ativadas. A ativao significa uma mudana de forma e a liberao de compostos qumicos como ADP, tromboxano A2 e serotonina, que recrutam mais plaquetas para a regio lesada, promovendo da formao de um plug (rolha) hemosttico. Simultaneamente o fator tecidual (fator III) liberado das clulas encontradas no local da leso e se combina com os fatores plaquetrios para iniciar a cascata de coagulao sangunea (antigamente denominada via extrnseca), gerando trombina no final. As protenas da coagulao formam complexos sobre a superfcie das plaquetas, utilizando os fosfolipdios presentes na superfcie das mesmas. A trombina estimula o recrutamento e a ativao de mais plaquetas. Trombina converte enzimaticamente o fibrinognio em fibrina. A fibrina atua estabilizando e ancorando as plaquetas aderidas. O cogulo consolidado de plaquetas-fibrina forma um plug permanente que sela a parede do vaso lesado. Eritrcitos e leuccitos tambm tornam-se parte do trombo.

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CONTROLE DA COAGULAO SANGUNEA medida que a coagulao ocorre os fatores de coagulao vo sendo ativados (serinoproteinases), sendo necessrio um mecanismo regulador, capaz de limitar a ao destas enzimas no plasma, prevenindo a ativao catastrfica e incontrolada da coagulao. Existem dois inibidores naturais da coagulao que regulam a cascata de coagulao: um representado pela antitrombina III e o outro pela protena C. Assim a coagulao sangunea regulada por ativadores e inibidores em equilbrio dinmico. 1. ANTITROMBINA III A antitrombina III o principal inibidor fisiolgico da trombina, podendo tambm inibir outras serinoproteinases da cascata de coagulao Nos anos 70 vrios grupos de pesquisa mostraram que o centro ativo de serinoproteinases como caso da trombina e de outros fatores de coagulao inibido por um centro reativo presente no inibidor natural da coagulao sangunea, a antitrombina III. A antitrombina III neutraliza (inibe) os fatores de coagulao sangunea IXa, Xa, Xia, XIIa e IIa, sendo este ltimo fator, a trombina. 2. PROTENA C Outro regulador da coagulao sangunea representado pela protena C

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A trombina quando se liga a um receptor de superfcie de membrana de clula endotelial (a trombomodulina) capaz de ativar outra serinoproteinase (a protena C) um outro inibidor natural da coagulao sangunea, que inibe os fatores Va e VIIIa. A protena S um cofator da ao da protena C ativada. Este um dos vrios mecanismos de retroinibio (feedback) da coagulao sangunea. 3. FIBRINLISE A rede de fibrina degradada pela protease plasmina (precursor inativo ou zimognio: plasminognio). Proteases presentes em diversos tecidos catalisam a converso do plasminognio em plasmina. Por exemplo o fator tecidual ativador de plasminognio (t-PA) produzido pelo endotlio do vascular. Proteinases fibrinolticas , como o caso do t-PA so administradas em vtimas de ataques cardacos para promover a degradao do trombo ou cogulo. Um inibidor da plasmina presente na corrente sangunea, a 2-antiplasmina, est envolvida na regulao negativa da atividade da plasmina. Concluindo, existem dois mecanismos principais de controle da coagulao sanguneo, ou seja, atravs da inibio da formao do cogulo (pelos inibidores naturais) e atravs da degradao do cogulo pela ao do fator tecidual ativador de plasminognio.

CONSIDERAES SOBRE ANTICOAGULANTES Basicamente, so empregados dois tipos de substncias na preveno da coagulao sangunea in vivo: a heparina e os antagonistas da vitamina K . Seus mecanismos de ao e usos clnicos so diferentes. HEPARINA A heparina um anticoagulante injetavel, de ao rpida, frequentemente usado em situaea agudas para interferir com a formao de trombos. A heparina normalmente est disponvel como uma macromolcula complexada histamina nos mastcitos, onde seu papel fisiolgico desconhecido. Para uso comercial, ela extrada de estmago de porco ou de pulmo bovino. A heparina uma mistura de glicosaminoglicanos de cadeia longa, carregados negativamente, cujo peso molecular mdio 15.000. MECANISMO DE ACO A heparina atua indiretamente pela ligao antitrombina III para promover rpido efeito anticoagulante. O mximo do efeito anticoagulante ocorre minutos aps a introduo intravenosa de heparina (ao contrrio dos anticoagulantes antagonistas da vitamina K, como o warfarin, que requer de 8 a 12 horas para atingir seu efeito mximo). A antitrombina III uma alfa-globulina que inibe proteases sricas , incluindo muitos dos fatores que formam o cogulo, como a trombina (fator II). Na ausncia de heparina, a antitrombina III interage muito lentamente com a trombina. A ligao da heparina antitrombina III produz uma alterao estrutural que permite antitrombina III combinar-se rapidamente com a trombina e inibi-la. A administrao crnica ou intermitente de heparina pode levar reduo na atividade da antitrombina III, aumentando, assim, o risco de trombose. Para diminuir este risco, usualmente empregada a terapia com heparina em baixas doses.

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USOS TERAPEUTICOS A heparina limita a expanso do trombo atravs da prevena na formao da fibrina . A heparina o principal frmaco antitrombtico para o tratamento da trombose venosa profunda e da embolia pulmonar. Clinicamente, a heparina usada profilaticamente para prevenir a trombose venosa em ps-operatrio nos paciente sujeitos a cirurgias eletivas e naqueles em fase aguda de infarto do miocrdio. Ela tambm utilizada nos procedimentos extracorpreos com o intuito de impedir a formao de trombos (aparelhos de hemodilise, por exemplo). o anticoagulante de escolha na gravidez de portadoras de prteses valvares cardacas, em razo de no atravessar a placenta. A heparina tem a vantagem do rpido incio de ao, ao esta que tambm rapidamente se extingue quando da suspenso da terapia. WARFARINA Os anticoagulantes coumarnicos, que incluem o warfarin e o dicumarol , tm sua ao relacionada com a sua capacidade de antagonizar funes de cofatores da vitamina K. MECANISMO DE AO Muitos dos fatores proticos (incluindo os fatores II, VII, IX e X) que esto envolvidos no processo de coagulao dependem da vitamina K como cofator para sua sntese completa no fgado. O tratamento com warfarin ou dicumarol resulta na produo de fatores de coagulao inativos. Ao contrrio da heparina, os efeitos anticoagulantes do warfarin no so observados seno 8 a 12 horas aps a administrao do frmaco. Os efeitos anticoagulantes do warfarin podem ser desfeitos atravs da adminstrao de vitamina K. Entretanto, esta reverso pela vitamina K leva 24 horas. CONSIDERAES SOBRE O MECANISMO DE AO DA ASPIRINA Os inibidores a agregao plaquetria diminuem a formao ou a ao de sinais qumicos que promovem a agregao plaquetria. Estes agentes tm-se mostrado teis na preveno e tratamento de doenas cardiovasculares oclusivas, na manuteno dos enxertos e como auxiliares na terapia tromboltica no infarto do miocrdio. Um dos sinais que promovem a agregao plaquetria o aumento da sntese de tromboxano A2. O cido araquidnico liberado dos fosfolipdios da membrana da plaqueta, aps ativao de fosfolipases pela trombina ou colgeno, , primeiramente convertido em prostaglandina H2 pela enzima cicloxigenase. Posteriormente, a prostaglandina H2 metabolizada em tromboxano A2, o qual liberado no plasma. O tromboxano A2 produzido, promove um processo de agrupamento de plaquetas que essencial para a rpida formao do mbolo hemosttico. A aspirina bloqueia a sntese do tromboxano A2, o potente estimulante da agregao plaquetria, atravs da inibio da enzima cicloxigenase, por acetilao irreversvel de hidroxila de um resduo de serina especfico. Como as plaquetas no possuem ncleo, no podem sintetizar nova enzima, de modo que a falta de tromboxano A2 persiste por toda a vida da plaqueta (3 a 7 dias). Em consequncia da diminuio do tromboxano A2, a agregao plaquetria (primeiro passo na formao do trombo) reduzida, produzindo-se um efeito anticoagulante, com prolongado tempo de sangramento.