Na sua forma pura, o colesterol um slido cristalino, branco, inspido e inodoro. um membro da famlia dos esterides.

s. Apesar da m fama, o colesterol um composto essencial para a vida: est presente nos tecidos de todos os animais! Alm de fazer parte da estrutura das membranas celulares, tambm um reagente de partida para a biossntese de vrios hormnios, do cido biliar (cidos colanicos) e da vitamina D. O colesterol sintetizado pelo fgado, em um processo regulado por um sistema compensatrio: quanto maior for a ingesto de colesterol vindo dos alimentos, menor a quantidade sintetizada pelo fgado. VALORES PARA ADULTOS EM mg/dl
DESEJVEIS Colesterol total LDL colesterol HDL colesterol Triglicerdeos Abaixo de 200 Abaixo de 130 Acima de 35 Abaixo de 200 LIMTROFES 200-239 130-159 AUMENTADOS Acima de 240 Acima de 160 Acima de 200

Este composto insolvel em gua e, consequentemente, insolvel no sangue. Para ser transportado na corrente sangunea o colesterol liga-se com algumas protenas e outros lipdeos, em um complexo chamado Lipoprotena. Existem vrios tipos de lipoprotenas, e estas podem ser classificadas de diversas maneiras. O modo pelo qual os bioqumicos geralmente as classificam baseado em sua densidade, medida em um densimetro. Entre estas, esto as "Low-Density Lipoproteins", ou LDL, que a classe malfica ao ser humano: so capazes de transportar o colesterol do stio de sntese, o fgado, at as clulas de vrios outros tecidos. Uma outra classe de liprotenas, as "High Density Lipoproteins", ou HDL, podem transportar o excesso de colesterol dos tecidos de volta para o fgado, onde utilizado para a sntese do cido biliar. As LDL, quando em excesso, que so responsveis pelos depsitos arteriosclersicos nos vasos sanguneos. As HDL, entretanto, podem ajudar para retardar o processo de formao da arteriosclerose. A imprensa, muitas vezes, se refere ao "bom" e ao mau" colesterol. Entretanto, existe somente um colesterol. Vrias so as formas, porm, em que este pode ser transportado, no sistema circulatrio.
QMCWEB://Sala.de.Aula A tabela acima indica que a concentrao normal de colesterol no sangue de, no mximo, 200mg/dl. Qual a concentrao correspondente em mols/litro?

O colesterol no sangue
O colesterol forma um complexo com os lipdeos e protenas, chamado lipoprotena. A forma que realmente apresenta malefcio, quando em excesso, a LDL

Nesta interao, a LDL acaba sendo oxidada por radicais livres presentes na clula.

Esta oxidao aciona um mecanismo de defesa e, imediatamente, glbulos brancos juntam-se ao stio, e este fica inflamado.

Aps algum tempo cria-se uma placa no meio do vaso sanguneo; sobre esta placa, ocorre uma deposio lenta de clcio, numa tentativa de isolar a rea afetada.

Isto pode interromper o fluxo sanguneo normal arteriosclerose - e vir a provocar inmeras doenas cardacas. De fato, a concentrao elevada de LDL no sangue a principal causa de cardiopatias. Um precursor importante
Diversos hormnios e outros compostos so sintetizados, no organismo, a partir do colesterol. Observe a semelhana estrutural entre alguns exemplos:

Colesterol

Cortisol

Progesterona

Testosterona

O Paradoxo Francs

Algumas plantas reagem a organismos patognicos, predadores, produzindo substncias chamadas fitoalexnas. O Resveratrol (trans-3,5,4'trihidroxistilbeno) uma fitoalexna sintetizada por muitas plantas, e encontrado, em grande escala, nas cascas da uva, como uma resposta invaso por fungos do tipo Botrytis cinerea. Muitos cientistas j publicaram trabalhos mostrando uma

ligao entre o consumo de vinho tinto e a diminuio das doenas cardiovasculares - o chamado "French Paradox". A estrutura

qumica do resveratrol semelhante ao estrgeno sinttico dietilestilbestrol (DES). Cientistas acreditam que o resveratrol pode, tal como faz o DES, elevar a concentrao de HDL sanguneo - o "bom colesterol".

colesterol://FATOS

x MITOS

A indstria farmacutica investe milhes de dlares na pesquisa de frmacos capazes de reduzir o nvel de colesterol. Citalor, uma droga da Pfizer, um sal de clcio do cido [R-(R*,R*)]-2(4-fluorofenil)-dihidroxi-5-(1metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1Hpirrole-1-heptanico. Esse agente um inibidor sinttico da 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) redutase, que a enzima responsvel pela converso de

1. O Colesterol no um veneno mortal, mas

sim uma substncia vital para as clulas.

2.

No existe "bom" ou "mau" colesterol. O colesterol um s.

3. Seu corpo produz 3 ou 4 vezes mais

colesterol do que aquele que voc come. A produo aumenta se voc ingere pouco colesterol, e diminui, se voc ingere muito. Pouco adiantam, ento, as dietas pobres em colesterol.

4. 5. 6.

No existe nenhum estudo cientfico que comprove que a quitosana pode diminuir o nvel de colesterol O nico eficaz modo de diminuir o nvel de colesterol o uso de medicamentos que, em geral, tem muitos efeitos colaterais. O colesterol s existe no reino animal. Os alimentos de origem vegetal (e.g. leo de soja) no contm colesterol, por natureza.

HMG-CoA em mevalonato, um passo inicial e limitante da velocidade de biossntese do

colesterol.

Dados indicam que a Citalor um inibidor tecidual seletivo da HMG-CoA redutase, com ao primria no fgado e efeitos modestos no bao e adrenal. Uma das grandes inovaes desta droga a ausncia de atividade significativa nos testculos, rins, msculos ou crebro. Pela inibio da HMG-CoA redutase, no local de sntese do colesterol, Citalor promove uma reduo da sntese heptica do colesterol e uma contra regulao compensatria dos receptores LDL hepticos, que extraem partculas de LDL do plasma e a introduz, nas clulas hepticas, para degradao e reprocessamento do seu colesterol. Isto, finalmente, resulta em aumento da captao e metabolismo de LDL-C circulantes.

Armas Qumicas contra Colesterol Para algumas pessoas, exerccios e >Sequestrantes do cido biliar dieta no o so nvel suficientes de para Diminuem a concentrao de

diminuir

colesterol. colesterol por converter parte do plasmtico em cidos

Existem 4 tipos de drogas para o colesteron

tratamento da hipercolesterolemia: biliares, que so mais facilmente >Inibidores da HMG-CoA redutase eliminado do corpo. A droga mais Agem inibindo uma das etapas na prescrita biossntese do colesterol. Tambm aumentam o nmero de stios o Colestid.

receptores de LDL no fgado. Uma das drogas mais prescritas a lovastatin.

>

cido

Nicotnico com

Tambm

conhecido

vitamina B3, esta droga de diminuir a >Misturas de Fibras e Protenas capaz Embora muitas pessoas utilizem, concentrao de VLDL; isto acaba dois grandes estudos realizados reduzindo a concentrao de LDL e, pela World Health Organization ainda, aumentar as HDL. falharam ao tentar mostrar sua eficcia. Muitos dos pacientes que tomam regularmente acabam tendo problemas gastro-intestinais. A

mistura da moda a quitosana.

SINTESE DE COLESTEROL Absoro, sntese, metabolismo e destino do colesterol A maior parte do colesterol presente no corpo sintetizada pelo prprio organismo, sendo apenas uma pequena parte adquirida pela dieta. Portanto, ao contrrio de como se pensava antigamente, o nvel de colesterol no sangue no aumenta se se aumentar a quantidade de colesterol na dieta. O colesterol uma das molculas mais altamente conhecidas na biologia humana, em parte porque existe uma correlao entre sua concentrao no sangue e nos tecidos e o desenvolvimento da doena vascular aterosclertica. O colesterol obtido da dieta ou sintetizado por uma via que ocorre na maioria das clulas do corpo, mas em maior extenso nas clulas do fgado e intestino.

Funo O colesterol necessrio para construir e manter as membranas celulares; regula a fluidez da membrana em diversas faixas de temperatura. O grupo hidroxil presente no colesterol interage com as cabeas fosfato da membrana celular,

enquanto a maior parte dos esterides e da cadeia de hidrocarbonetos esto mergulhados no interior da membrana. Algumas pesquisas recentes indicam que o colesterol pode atuar como um antioxidante.[1] O colesterol tambm ajuda na fabricao da blis (que armazenada na vescula biliar e ajuda a digerir gorduras), e tambm importante para o metabolismo das vitaminas lipossolveis, incluindo as vitaminas A, D, E e K. Ele o principal precursor para a sntese de vitamina D e de vrios hormnios esterides (que incluem o cortisol e a aldosterona nas glndulas supra-renais, e os hormnios sexuais progesterona, os diversos estrgenos, testosterona e derivados).

Recentemente, o colesterol tambm tem sido relacionado a processos de sinalizao celular, pela hiptese seria um dos componentes das chamadas "jangadas lipdicas" na membrana plasmtica. Tambm reduz a permeabilidade da membrana plasmtica aos ons de hidrognio e sdio.[2] O precursor para a sntese do colesterol (27 C) o acetil-CoA, o qual pode ser produzido a partir de glicose, cidos graxos ou aminocidos. A sntese de colesterol requer um poder redutor significativo, o qual fornecido na forma de NADPH. Esse produzido plea glicose-6-fosfato-desidrogenase e pela 6-fosfogliconato-desidrogenase da via da hexose-monofosfato. A sntese do colesterol ocorre no citosol, requerendo a hidrolise de ligaes tioesteres de alta energia do acetil-CoA e de ligaes fosfoanidridios do ATP. A sntese inicia-se com a condensao de duas molculas de acetil-CoA, produzindo acetocetil-CoA; esta condensa-se com outra molcula de Acetil-CoA, produzindo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). As enzimas que catalisam estas reaes, respectivamente, tiolase e hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMG-CoA sintase), ambas citosolicas. Nos hepatocitos, essas duas enzimas so encontradas tambm nas mitocndrias, e a HMG-CoA formada precurssora de corpos cetonicos. A HMG-CoA a seguir reduzida a mevalonato, a custa de 2 NADPH, numa reao catalisada pela HMG-CoA redutase, uma enzima ligada ao reticulo endoplasmtico. Esta a reao limitante da sntese de colesterol: a atividade da sntese da HMG-CoA redutase so controladas por vrios fatores (sero vistos a seguir).

O mevalonato (C6) sofre duas fosforilacoes, que consomem 3 AT, e uma descarboxilacao, originando a unidade isoprenoide, o isopentenil-pirofosfato (C5). OBS: alem do colesterol, outros compostos importantes apresentam a unidade isoprenoide, como as vitaminas A, E, K, os carotenides, a borracha, e clorofila e a conezima Q.

Um total de 6 molculas de isopentonil-pirofofato so consumidas para formar esqualeno (C30), o ultimo intermedirio linear da via. A sntese do escaleno processa-

se atravs de reaes de isomerizao, condensao, reduo por NADPH e eliminao e pirofosfato.

A etapa final consiste na ciclizacao do escaleno, atravs de reaes complexas. So mais de 20 reacoes incluindo consumo de O2 e NADPH, remoo de grupos metila e migrao de duplas ligaes, que levam finalmente a produo do colesterol. A sntese de colesterol trata-se portanto de uma sntese redutiva, que ocorre com grande consumo de energia: para cada molcula produzida so gastos 18 ATP e dezenas de NADPH. Fatores relacionados com atividade da HMG-CoA redutase: A regulao da sntese de colesterol incide principalmente sobre a reao catalisada pela HMG-CoA redutase, atravs de alteraes na atividade e na concentrao da enzima.

Sua atividade modulada por fosforilacao e desfosforilacao: a forma desfosforilada ativa a forma fosforilada inativa. Como acontece com outras enzimas reguladoras de via de sntese, glucagon e adrenalina promovem a fosforilacao e portanto a inativao da enzima. A insulina determina a estimulao da enzima, por desfoforilacaom sinalizando a abundancia de precursores e de energia. A concentrao da HMG-CoA redutase regulada por variao da expresso gnica e da velocidade de degradao da enzima. Colesterol e mevalonato inibem a sntese e a traduo do mRNA da HMG-CoA e aumentam a velocidade de degradao da enzima.

Regulao da sntese de colesterol: As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina so utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibirem a HMG-CoA redutase, diminuindo a produo de colesterol. Os vrios destinos do colesterol: Embora uma frao do colesterol heptico seja utilizado para a sntese de membranas hepticas, a maior parte do colesterol sintetizado secretado nos hepatocito em uma das trs formas: colesterol-esteres, colesterol biliar ou cidos biliares. A produo de colesterol-esteres no fgado catalisada pela acil-CoA-colesterol-aciltrnsferase (ACAT). Os lipdios da dieta ganham a circulacao sanguinea sob a forma de quilomicrons, sintetizados no intestino pela lpase lipoproteica, fornecendo cidos graxos e glicerol. Os remanescentes dos quilomicrons, ento enriquecidos em colesterol, so retirados da circulao pelo fgado. Os quilomicrons so portanto, responsveis pela distribuio de triacilglicerois aos tecidos extra-hepaticos e de colesterol, principalmente no fgado.

Vale lembrar que, na situao pos-prandial, o fgado sintetiza triacilglicerol e colesterol, que se somam aqueles provenientes dos quilomicrons. Os triacilglicerois e colesterol que excedem as necessidades do prprio hepatocito so utilizados para a sntese das VLDL, que so ento, exportadas. A medida que estas lipoprotenas circulam pelos capilares que irrigam os tecidos extra-hepaticos, os triacilglicerois dela componentes so hidrolisados pela lipase lipoproteica. Deste processo resultam a IDL, enriquecidas em colesterol. Uma frao das IDL restorna ao fgado e o restante, aps outro ciclo de remoo de triacilglicerol pelos tecidos perifricos, originam a LDL, as lipoprotenas plasmticas que apresentam o maior teor de coleterol. De fato, constituem o principal veiculo de colesterol no sangue: os tecidos (exceto o fgado e intestino) obtem a maior parte de seu colesterol exgeno a partir da endocitose de LDL.

As HDL atuam no sentido inverso das LDL, efetuam a remoo do colesterol dos tecidos. As HDL so sintetizadas do fgado e intestino como uma lipoprotena rica em protena e contendo um teor baixo de colesterol. Elas se ligam a superfcie dos tecidos perifricos e o excesso de colesterol intracelular translocado para a membrana plasmtica, e em seguida para o interior das HDL. As HDL ricas em colesterol podem ser absorvidas pelo fgado, onde o colesterol pode ser transformado em sais biliares que so, ento, excretados. Adicionalmente, elas podem transferir o colesterol para outras Resumo: Quilomicrons: grandes partculas que transportam as gorduras alimentares e o colesterol para os msculos e outros tecidos. lipoprotenas plasmticas (VLDL e LDL, principalmente).

Very-Low Density Lipoproteins (VLDL) e Intermediate Density Lipoprotein (IDL): transportam triglicerdeos (TAG) e colesterol endgenos do fgado para os tecidos. A medida em que perdem triglicerdeos, podem coletar mais colesterol e tornarem-se LDL. Low-Density Lipoproteins (LDL): transportam do fgado para os tecidos, cerca de 70% de todo o colesterol que circula no sangue. So pequenas e densas o suficiente para se ligarem s membranas do endotlio (revestimento interno dos vasos sangneos. Por esta razo, as LDL so as lipoprotenas responsveis pela aterosclerose (ver O colesterol no sangue) deposio de placas lipdicas (ateromas) nas paredes das artrias. Conseqentemente, nveis elevados de LDL esto associados com os altos ndices de doenas cardiovasculares.

High-Density Lipoproteins (HDL): responsvel pelo transporte reverso do colesterol ou seja, transporta o colesterol endgeno de volta para o fgado. O nvel elevado de HDL est associado com baixos ndices de doenas cardiovasculares.

O colesterol um membro da famlia dos lipdios esterides e, na sua forma pura, um slido cristalino, branco, inspidoe inodoro. Apesar da m fama, o colesterol um composto essencial para a vida, estando presente nos tecidos de todos os animais. Alm de fazer parte da estrutura das membranas celulares, tambm um reagente de partida para a biossntese de vrios hormnios (cortisol, aldosterona, testosterona, progesterona, estradiol), dos sais biliares e da vitamina D.

obtido por meio de sntese celular (colesterol endgeno -70%) e da dieta (colesterol exgeno-30%). Exceto em pessoas com alteraes genticas do metabolismo do colesterol, o excesso dele no sangue resulta dos pssimos hbitos alimentares que possumos (que so adquiridos desde a infncia) e que nos levam a grande ingesto de colesterol e gorduras saturadas (geralmente de origem animal).

O colesterol endgeno sintetizado pelo fgado, em um processo regulado por um sistema compensatrio: quanto maior for a ingesto de colesterol vindo dos alimentos, menor a quantidade sintetizada pelo fgado. Como insolvel em gua e, conseqentemente, no sangue, para ser transportado na corrente sangunea liga-se a algumas protenas e outros lipdeos atravs de ligaes no-covalentes em um complexo chamado lipoprotena.

Aterosclerose: se caracteriza pela disposio de lipidos, especialmente colesterol e steres de colesterol na parede interna de artrias, formando placas, denominadas ateromas. A consistncia inicial dos ateromas pastosa, podendo evoluir para placas fibrosas e calcificadas. Estas leses determinam um estreitamento de artrias e desencaideiam a formao de cogulos, que podem levar a sua ocluso. A ocorrncia de aterosclerose no depende diretamente do nvel de colesterol plasmtico, mas sim do nvel de colesterol presente nas LDL. Por outro lado, h uma correlao inversa com o nvel de HDL, que tem efeito protetor contra aterosclerose. Pois o LDL fornece colesterol aos tecidos e o HDL remove o excesso de colesterol das clulas, que, depois de transportados para o fgado podem ser excretados.

Estatinas
O colesterol um componente fundamental dos tecidos. A apoiar esta afirmao encontramos diversos factores:

Entra na constituio de todas as membranas celulares;

Precursor essencial na sntese de hormonas, vitaminas, esterides e cidos biliares;

Por essas razes, parece-nos fundamental sumariar, ainda que de forma esquemtica, a sntese intracelular e o metabolismo lipoproteico do colesterol, processos fundamentais para melhor compreender a farmacodinamia das estatinas, os princpios farmacolgicos que fundamentam o seu uso, bem como a lgica dos objectivos teraputicos propostos.

Sntese Intracelular do Colesterol

Atravs da Dieta
O colesterol absorvido da dieta. A maioria das pessoas tem uma ingesto de colesterol na dieta de 500 a 600 mg/dia e absorve 300 a 400mg/dia. Todo o colesterol da dieta que est na forma esterificada hidrolisado ao colesterol livre atravs de uma enzima digestiva pancretica, a colesteril esterase. Uma vez dentro da clula da mucosa, a maior parte do colesterol reesterificada e libertada para a linfa, sob a forma de quilomcrons. Estas lipoprotenas entram na corrente sangunea e sero captadas pelo fgado.

Atravs de Biossntese
Alm de ser ingerido na dieta, o colesterol pode ser sintetizado pelos tecidos humanos. O colesterol sintetizado a partir de acetil CoA (que pode ser derivado de hidratos de carbono, de aminocidos ou de cidos gordos). O fgado o principal local de sntese do colesterol, mas tambm pode ser sintetizado no intestino ou em glndulas que produzem hormonas esterides (crtex adrenal, os testculos e os ovrios, por exemplo). Todas as reaces biossintticas ocorrem no compartimento citoplasmtico das clulas, mas algumas das enzimas necessrias esto ligadas s membranas do retculo endoplasmtico.

A sntese endgena do colesterol envolve mais de 30 reaces enzimticas podendo dividir-se em 3 etapas fundamentais:

1. Formao do Mevalonato Nesta primeira fase, 3 molculas de acetil CoA so conndensadas a HMG-CoA 2. Formao do cido Mevalnico O HMG-CoA, em seguida, reduzido em cido mevalnico, pela redutase da HMG-CoA. 3. Formao do Colesterol Posteriormente, o mevalonato transformado, aps sucessivas condensaes, em esqualeno, dando-se finalmente, a ciclizao deste composto em colesterol. O balano de colesterol no organismo, resulta de uma estreita relao entre a sntese e absoro de colesterol, a sua utilizao como substrato biolgico e a excreo biliar e fecal, , em ultima anlise, mantido e regulado pelo prprio colesterol. Assim, quando aumenta a sua excreo ou diminui a sua absoro (por exemplo, por menor quantidade na dieta) aumenta a sntese endgena de colesterol; pelo contrrio, a maior chegada ou a acumulao de colesterol nos tecidos, leva inibio da sua sntese.

O ponto principal de limitao e controlo no metabolismo intracelular de colesterol, d-se na fase de formao do mevalonato a partir de HMG-CoA e , largamente influenciado pelo grau de actividade enzimtica da HMG-CoA redutase, glicoprotena do retculo endoplasmtico celular e local de actuao farmacolgica das Estatinas.

Quadro 1.Factores capazes de influenciar a sntese de colesterol nos tecidos Aumenta a Sntese M absoro de colesterol Interrupo da circulao heptica ( ex. fstula biliar) Hormonas Insulina Tiroxina catecolaminas Fenobarbitona Diminui a Sntese Colesterol da Dieta enteroHormonas Glucagon Glucocorticides

Escurido

Inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas) Clofibrato cido nicotnico Luminosidade

Metabolismo Lipoproteico
Os lpidos plasmticos compreendem um grupo de compostos que incluem o colesterol, os triglicerdeos, os fosfolpidos e os cidos gordos livres. Como estes compostos so relativamente insolveis em gua, eles so encontrados no plasma na forma de lipoprotenas ou (no caso dos cidos gordos livres) ligados albumina.

Quadro2. Contedo de lpidos e protenas de vrias lipoprotenas % HDL 5 % LDL 8 % VLDL 50 % Quilomicrons 85

Lpidos Triglicerdeos

Colesterol Esterifica do Noesterificad o Fosfolpido Protena 15 3 40 10 14 7 3 3

27 50

22 20

18 10

7 2

As lipoprotenas plasmticas so classificadas de acordo com as suas densidades:

HDL ( lipoprotenas de alta densidade ) Transporte do colesterol para fora dos tecidos; LDL ( lipoprotenas de baixa densidade) Transporte do colesterol para os tecidos; VLDL ( lipoprotenas de muito baixa densidade) Transporte de triglicerdeos endgenos; Quilomicrns ( de densidade semelhante s VLDL) Transporte dos TGA exgenos, i..e., da dieta.

O metabolismo lipoproteico pode ser basicamente estruturado em 2 vias.

1. Via Exgena Engloba a absoro e o transporte das gorduras presentes na dieta. As gorduras alimentares, depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e lipases pancreticas, so absorvidas no jejuno. Nos entercitos, vo formar-se os Quilomicrons, que transportam TGA, colesterol e fosfolpidos, desde o intestino at ao tecido adiposo e ao fgado, e que entram imediatamente em circulao. Os TGA dos quilomicrons so hidrolisados pela lipoprotena lipase, resultando as quilomicra remanescentes, ricas em colesterol, que rapidamente so captadas pelo fgado, onde sofrem degradao completa.

2. Via Endgena Compreende o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no intestino at ao hepatcito. A biossntese das VLDL efectua-se essencialmente no fgado. As VLDL transportam os TGA de origem endgena para o tecido adiposo, actuando as lipases sobre os TGA das VLDL. As partculas residuais so catabolisadas no fgado, transformando-se em LDL, ricas em steres de colesterol, que o transportam para os tecidos perifricos.

O colesterol necessrio para o funcionamento normal da membrana plasmtica de clulas de mamferos, sendo sintetizado no retculo endoplasmtico das clulas ou derivado da dieta, sendo que na segunda fonte transportado pela via sangnea pelas lipoprotenas de baixa densidade e incorporado pelas clulas atravs de endocitose mediada por receptores em fossas cobertas de clatrina na membrana plasmtica, e ento hidrolizados em lisossomas. O colesterol sintetizado primariamente da acetil CoA atravs da cascata da HMG-CoA redutase em diversas clulas e tecidos. Cerca de 20 a 25% da produo total diria (~1 g/dia) ocorre no fgado; outros locais de maior taxa de sntese incluem os intestinos, glndulas adrenais e rgos reprodutivos. Em uma pessoa de cerca de 68 kg, a quantidade total de colesterol de 35 g, a produo interna tpica diria de cerca de 1 g e a ingesta de 200 a 300 mg. Do colesterol liberado ao intestino com a produo de bile, 92-97% reabsorvido e reciclado via circulao entero-heptica. O colesterol da dieta no inibe a sntese intestinal de colesterol, mas h um forte efeito de inibio por retroalimentao na sntese de colesterol no fgado. Isto ocorre atravs de regulao da enzima HMGCoA redutase. O colesterol absorvido da dieta inibe a via biossinttica heptica diminuindo a sntese na reao da HMGCoA redutase. A meia vida dessa enzima de cerca de 4 horas. Portanto, se a sntese da enzima reduzida ou interrompida, o contedo dentro do hepatcito decresce apreciavelmente aps algumas poucas horas. A biossntese de colesterol diminui sua velocidade devido depleo de HMGCoA redutase, a enzima limitante da velocidade desta via. A HMGCoA redutase tambm regulada por modificao covalente atravs de fosforilao e desfosforilao. A enzima inativada por fosforilao numa reao que requer ATP e Mg++, como mostra a prxima figura . A quinase inativadora est presente tanto no citosol como em microssomos do fgado. A remoo do grupo fosfato, por uma fosfatase presente no citosol, reativa a enzima. Tanto a fosfatase ativadora como a quinase inativadora so, elas prprias, reguladas por fosforilao e desfosforilao. A fosforilao a primeira etapa do processo no qual a HMGCoA redutase inativada e , finalmente, degradada. O colesterol minimamente solvel em gua; no podendo se dissolver e ser transportado diretamente na corrente sangunea, que base de gua. Ao invs, ele

transportado na corrente sangunea pelas lipoprotenas, que so solveis em gua e carregam o colesterol e triglicerdios internamente. As apolipoprotenas que formam a superfcie de uma dada partcula de lipoprotena determinam de quais clulas o colesterol ser removido e para onde ele ser fornecidas. As maiores lipoprotenas, que transportam principalmente gorduras da mucosa intestinal para o fgado, so chamadas de quilomcrons. Elas carregam principalmente gorduras na forma de triglicerdios e colesterol. No fgado, as partculas de quilomcron liberam triglicerdios e um pouco de colesterol. O fgado converte os metablitos dos alimentos no queimados em lipoprotenas de densidade muito baixa (VLDL) e secreta-as no plasma onde so convertidas em partculas de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) e cidos graxos no-esterificados, que podem afetar outras clulas do corpo. Em indivduos saudveis, as relativamente poucas partculas de LDL so de tamanho grande. Em contraste, nmeros aumentados de partculas de LDL de baixa densidade (sdLDL) so fortemente associados com a presena de doena ateromatosa nas artrias. Por esta razo, o LDL considerado o "colesterol ruim". As partculas de lipoprotena de alta densidade (HDL) transportam colesterol de volta para o fgado para a excreo, mas variam consideravelmente em sua efetividade em fazer isto. Geralmente chamada de "colesterol bom", pois ter partculas grandes de HDL em grandes quantidades traz benefcios sade. Em contraste, ter pequenas quantidades de partculas grandes de HDL est associado a progresso de doenas com ateromas no interior das artrias.