SINDROME DE MARFAN A Sndrome de Marfan uma doena do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francs, Antoine Bernard-Jean Marfan,

, em 1896. Com este primeiro relato e outros subseqentes, ficou estabelecido que se tratava de uma doena gentica com transmisso autossmica dominante, com expressividade varivel intra e inter familial, sem predileo por raa ou sexo, que mostra uma prevalncia de 1/10.000 indivduos. Aproximadamente 30% dos casos so espordicos e o restante familiar.

Em outras palavras, sabemos que a doena gentica porque podem existir vrias pessoas afetadas na famlia e denomina-se autossmica dominante porque apenas uma mutao em um dos alelos necessria para ocorrerem as manifestaes clnicas. Todos ns temos 46 cromossomos (o conjunto de material gentico), ou seja, 23 pares de cromossomos, um herdado da me e o outro do pai. Esses pares de cromossomos so iguais e os genes ocupam sempre o mesmo lugar em ambos. Cada gene que ocupa o mesmo lugar chamado de alelo. Assim, uma mutao (alterao no cdigo gentico) em apenas um dos alelos necessria para observarmos as caractersticas clnicas em uma doena autossmica dominante. Esta mutao pode ter sido herdada, e ento ou o pai ou a me deve ter manifestaes clnicas tambm, ou ter acontecido pela primeira vez, qual chamamos de mutao nova. Uma vez portador da mutao e das caractersticas clnicas a chance de transmiti-la para os filhos de 50%.

A Sndrome de Marfan tem um quadro clnico muito variado observado em uma mesma famlia e em famlias diferentes. A este fato chamamos de expressividade varivel e ele importante porque nem sempre um indivduo afetado tem todas as caractersticas clnicas. Por isso necessrio examinar cuidadosamente os pais e os familiares prximos. Da mesma forma que um indivduo discretamente afetado pode vir a ter um filho muito acometido, ou vice-versa.

As principais manifestaes clnicas da doena concentram-se em trs sistemas principais: o esqueltico, caracterizado por estatura elevada, escoliose, braos e mos alongadas e deformidade torcica; o cardaco, caracterizado por prolapso de vlvula mitral e dilatao da aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxao do cristalino. A essa possibilidade de atingir rgos to diferentes denomina-se pleiotropia.

Sabendo que um determinado gene seria o responsvel por estas manifestaes clnicas e que um gene sempre comanda a fabricao de uma protena, os pesquisadores se concentraram em descobrir que protena seria comum aos ossos, olhos e corao, e no final dos anos 80 descobriram a existncia de uma protena chamada fibrilina, que faz parte do tecido de sustentao dos rgos. Ela est presente em grande quantidade nos ligamentos que unem os ossos nas articulaes e seguram as lentes dos olhos, chamadas de cristalino, assim como na camada interna das artrias, principalmente da maior artria do corpo humano, chamada de aorta.

Entre pessoas famosas, acredita-se que tinham a sndrome Jlio Csar, Charles de Gaulle, Sergei Rachmaninoff, Maria I da Esccia, Abraham Lincoln, o violinista Niccol Paganini e possivelmente Charles Maurice de Talleyrand. Um livro recente sugere que o fara egpcio Amenfis IV (Akhenaton) pode ter tido esta condio. Alegase que a colunista poltica norte-americana Ann Coulter sofre da Sndrome de Marfan. Rumores dizem que Osama bin Laden tambm tem a Sndrome. [1] [2]

O astro do vlei Flo Hyman, conhecido por ter Marfan, e o compositor de musicais Jonathan Larson, que acredita-se que tambm tinha a Sndrome, morreram de disseco de aorta. O ator Brent Collins, da srie de televiso Another World, era um ano com Sndrome de Marfan; aos 46 anos de idade, ele teve um repentino crescimento, o que o levou morte. O ator Vincent Schiavelli possua a Sndrome de Marfan, e era um membro honorrio da National Marfan Foundation [3].

No Brasil, j existe a Fundao Marfan Brasil [4] que tem ajudado no avano das pesquisas sobre a Sndrome de Marfan.

FIBRILINA Quando a fibrilina est deficiente os ligamentos e as artrias tornam-se flcidos. A flacidez nos ligamentos articulares leva a hipermobilidade articular e a uma perda na conteno do crescimento dos ossos. Desta forma, eles crescem demais e deformam-se. Por sua vez, o ligamento de sustentao do cristalino frgil leva mobilidade da lente (subluxao) podendo at se romper (luxao). No corao, o sangue que sai com muita fora a cada batimento cardaco ejetado diretamente na aorta e esta vai se dilatando e pode at chegar a romper-se.

Atravs de tcnicas de pesquisa do DNA em famlias chegou-se concluso de que o gene que fabricava a fibrilina estava localizado no cromossomo 15 e posteriormente, em 1993, uma pesquisadora brasileira, Dra. Lygia Pereira, conseguiu obter toda a seqncia do gene e dar o nome de fibrilina-1 (FBN-1). Este gene muito longo, constitudo por 65 seqncias codificadoras chamadas xons. Desde esta data, foram identificadas mais de 200 mutaes diferentes entre elas as relatadas por um estudo brasileiro concludo em 1997 pela Dra. Ana Beatriz A. Perez. Apesar dos esforos pouco se descobriu sobre a correlao entre as diferentes mutaes e as manifestaes clnicas. At o momento sabe-se que mutaes no meio do gene causam uma forma da doena muito grave, chamada at de letal porque a criana j nasce com dilatao da aorta e demais caractersticas. Na regio final do gene as mutaes parecem correlacionar-se com quadros clnicos leves. Alm disso, as mutaes so quase sempre exclusivas de uma determinada famlia.

O estudo do gene permitiu tambm aos pesquisadores a constatao de que quadros parecidos e muitas vezes caracterizados por uma nica manifestao clnica apresentavam mutao no gene fibrilina-1. Nesse momento nasceu o conceito das fibrilinopatias, ou seja, doenas causadas por mutaes no gene fibrilina-1, que podem ter uma combinao diferente dos sintomas da Sndrome de Marfan clssica assim como estar associadas com manifestaes menos comuns ou no relacionadas a princpio.

A anlise molecular do gene ainda difcil, uma vez que seqenciar ou ler o gene todo muito trabalhoso, demorado e caro. Ao mesmo tempo, os mtodos de identificao de suspeita de mutao mais comuns identificam aproximadamente 20% das mutaes e mtodos como o dHPLC so muito caros e de difcil acesso.

COMO FEITO O DIAGNSTIO

Mesmo no exterior, a identificao das mutaes ainda feita

experimentalmente e os critrios diagnsticos clnicos continuam sendo a base do diagnstico.

Requisitos para o diagnstico so: nos casos espordicos (ou parente de primeiro grau no afetado) dever ocorrer o envolvimento do esqueleto e de dois outros sistemas, sendo pelo menos uma manifestao maior; nos casos familiais (ou pelo menos um parente de primeiro grau afetado) dever ocorrer o envolvimento de dois sistemas, sendo pelo menos uma manifestao maior. Uma reviso dos critrios diagnsticos mais recente acrescentou dados do estudo do gene, quando este for um dado conhecido, e a presena de quatro manifestaes esquelticas como um sinal maior. Cabe ao geneticista clnico a investigao da famlia para diagnstico e aconselhamento gentico dos afetados. Alteraes Cardiovasculares

A Sndrome de Marfan ocasiona em uma importante parcela dos pacientes problemas na aorta e na vlvula mitral. Ambas estruturas possuem uma grande quantidade de fibrilina, protena defeituosa na sndrome. A fibrilina forma parte das fibras elsticas e contribui na sustentao da parede artica e da vlvula mitral, conseqentemente todo paciente portador da Sndrome de Marfan deve ser avaliado periodicamente por um cardiologista, na procura de alteraes, em especial na aorta e na vlvula mitral.

Sndromes correlacionadas Muitas vezes a Sndrome de Marfan confundida com outras fibrilinopatias:

Aneurisma e dissecao da aorta Prolapso de vlvula mitral Fentipo MASS Deslocamento de lentes Sindrome de Beals Ehlers Danlos

Causas da Sndrome Patologia A Sndrome de Marfan uma doena congnita hereditria do tecido conjuntivo afetando cerca de 1 em cada 10.000 pessoas e caracterizada por anormalidades dos olhos, ossos e sistema cardiovascular em graus e aspectos variveis. As alteraes nestes rgos inclui dentre os vrios problemas: miopia, descolamento da retina, hipermobilidade das articulaes, estatura elevada, dedos longos (aracnodactilia), desvio da coluna, e leses da artria aorta. O padro de herana autossmico dominante e a base gentica na maioria dos casos consiste na mutao de um gene situado no cromossomo 15, a fibrilina, importante componente na formao das fibras elsticas. A produo anormal desta glicoprotena resulta em fibras elsticas anormais produzindo as alteraes que caracterizam a sndrome. As doenas cardiovasculares esto presentes na maioria dos pacientes, sendo a leso da aorta a principal manifestao. Esta pode se apresentar inicialmente por dilatao da raiz da aorta e do seu anel valvar (no local de origem da artria aorta no corao), levando a insuficincia artica progressiva, comumente acompanhada de regurgitao da vlvula mitral. Estas alteraes favorecem a dilatao das cavidades cardacas esquerdas, cujo tecido conjuntivo intersticial igualmente afetado (estrutura interna que d sustentao ao msculo cardaco).

Famlias que tenham portadores de Sndrome de Marfan devem procurar um aconselhamento gentico de um Geneticista antes da programao da Gravidez. Portadores de Sndrome de Marfan tem 50% de chance de ter filhos tambm afetados pela sndrome

Gene TGFBR2 (Sndrome de Marfan tipo 2)

Uma famlia foi descrita na Frana permitiu a localizao de um segundo loco para a SMF na regio cromossmica 3p24.2-p25, obtendo um escore lod de 4,89 (q = 0,05). Isto sugeriu a heterogeneidade gentica e surgiu a denominao da Sndrome de Marfan tipo 2 (MFS2; MIM = 154705). Aps anos de controvrsia, sobretudo pelo fato dos pacientes apresentarem um quadro clnico no clssico, sem o envolvimento ocular (Dietz et al., 1995), um segundo gene responsvel pela SMF foi encontrado na regio cromossmica 3p24, TGFBR2, codificador do fator do receptor 2 do fator de transcrio TGF-. A mutao 1524G-A no gene TGFBR2, causando a substituio sinnimo de aminocidos Q508Q, resultou

de uma emenda anormal e segregou na famlia francesa com Sndrome de Marfan descrita anteriormente. Em outros pacientes no relacionados, pesquisadores identificaram outras trs mutaes de sentido trocado no gene TGFBR2 que levou perda de funo da atividade sinalizadora do TGF- na formao da matriz extracelular. Mais recentemente, em 10 famlias com uma doena caracterizada por distrbios variados cardiovasculares, craniofaciais, neurocognitivos e esquelticos, foram relatadas mutaes em genes que codificam tanto a protena TGFBR1 como TGFBR2. Os autores consideraram o gene TGFBR2 candidato porque a sinalizao TGF tem um papel importante no desenvolvimento craniofacial e vascular em modelos animais. Estes dados indicaram que alterao na sinalizao do TGF est envolvido em muitos fentipos comuns humanos, incluindo craniostenose, palato fendido, aneurisma das artrias, cardiopatia congnita e retardo mental. A esse quadro clnico os autores chamaram de Sndrome de LoeysDietz, que bastante semelhante ao da Sndrome de ShprintzenGoldberg. No entanto, nestes ltimos pacientes no foram encontradas mutaes nos genes TGFBR1 e 2, e tampouco no gene FBN-1. Neste mesmo estudo a analise histolgica em pacientes com mutaes no gene TGFBR2 mostraram perda do contedo da elastina e dasarranjo das fibras elsticas na camada mdia da aorta, similar aos pacientes com sndrome de Marfan clssica. Nestes pacientes tambm se observa excesso de colgeno na parede da aorta quando comparado com controles. Este excesso de colgeno est presente em indivduos com mutaes no gene TGFBR2. Como mltiplos colgenos normalmente expressos na aorta so derivados de genes precocemente induzidos pelo TGF, estes dados foram consistentes com aumento (ao invs de decrscimo) da sinalizao TGFB.

Bibliografia www.marfan.com.br

TRATAMENTO 1 Existe cura?

Infelizmente no momento no h cura definitiva. Embora a expectativa de vida atual ampliou-se de 45 anos para 72 anos, o paciente com Sndrome de Marfan, no atual momento da medicina, deve acompanhar semestralmente os aspectos cardiolgicos, ortopdicos e oftlmicos do seu corpo. A grande esperana nas pesquisas atuais a terapia gnica.

A associao Marfan Brasil tem comunicado aos pacientes que queiram participar das pesquisas nacionais existentes e internacionais. As pesquisas geralmente so compostas por questionrio, exame clnico (da pesquisa ou relatrio de seus mdicos) e da doao de uma pequena quantidade de sangue para anlise gentica. O Brasil tem se destacado mundialmente na pesquisa sobre a Sndrome de Marfan. A Dra. Lygia Pereira, brasileira, conseguiu obter toda a seqncia do gene e dar o nome de fibrilina-1 (FBN-1). Este gene muito longo, constitudo por 65 seqncias codificadoras chamadas xons, dificultando as pesquisas. Foram identificadas mais de 200 mutaes diferentes, entre elas as relatadas por um estudo brasileiro concludo em 1997 pela Dra. Ana Beatriz A. Perez. 2 Eu vou morrer quando tiver 45 anos?

A expectativa de vida do Sndrome de Marfan, atualmente, desde que tratados precocemente e preventivamente de 72 anos. A evoluo da medicina nos ltimos anos tem trazido grandes benefcios como o uso de beta-bloqueadores preventivamente. Alm disso, centros de pesquisa em todo mundo tem buscado terapias para cura da sndrome. 3 Portadores podem ter vida produtiva, trabalhar e estudar?

Sim, os portadores tem vida produtiva normal, podem trabalhar e estudar normalmente. A sndrome no afeta a inteligncia ou capacidade de compreenso. Vrias pessoas ilustres na humanidade so suspeitas de terem Sndrome de Marfan: Abraham Lincoln (presidente dos Estados Unidos), Rachmaninoff, Niccolo Paganini (msico clssico), Mary Queen of Scots e Fara Akenaton.

Entre pessoas famosas, acredita-se que tinham a sndrome Jlio Csar, Charles de Gaulle, Sergei Rachmaninoff, Maria I da Esccia,

Abraham Lincoln, o violinista Niccol Paganini e possivelmente Charles Maurice de Talleyrand. Um livro recente sugere que o fara egpcio Amenfis IV (Akhenaton) pode ter tido esta condio. Alegase que a colunista poltica norte-americana Ann Coulter sofre da Sndrome de Marfan. Rumores dizem que Osama bin Laden tambm tem a Sndrome. [1] [2]

O astro do vlei Flo Hyman, conhecido por ter Marfan, e o compositor de musicais Jonathan Larson, que acredita-se que tambm tinha a Sndrome, morreram de disseco de aorta. O ator Brent Collins, da srie de televiso Another World, era um ano com Sndrome de Marfan; aos 46 anos de idade, ele teve um repentino crescimento, o que o levou morte. O ator Vincent Schiavelli possua a Sndrome de Marfan, e era um membro honorrio da National Marfan Foundation [3].

PSICOLOGIA 1- Os portadores da Sndrome de Marfan podem apresentar ansiedade e/ou depresso. Como enfrent-las?

A ansiedade uma emoo caracterizada por sentimentos de inquietao, tenso e aflio. Geralmente ela afeta a aprendizagem de modo que pessoas muito ansiosas tm dificuldade de concentrar a ateno e realizar tarefas mais complexas e difceis. O excesso de tenso tambm afeta a sade fsica e mental, ocasionando o enfraquecimento do organismo e depresso. A depresso se caracteriza por sentimentos de muita tristeza e infelicidade, nem sempre associados a motivos conhecidos pela pessoa. comum o deprimido sentir-se rejeitado, desamparado e inadequado. Subestima suas realizaes por se sentir desvalorizado. Apresenta falta de apetite, reduo do interesse sexual, do interesse no trabalho e no lazer, sintomas que persistem por algumas semanas. O deprimido se isola cada vez mais do contato com as pessoas, apresenta alteraes no sono (sono excessivo e/ou insnia) e pode ficar irritvel. Alguns se comportam de maneira passiva, e outros ficam inquietos e agitados. Os portadores da Sndrome de Marfan - devido as anormalidades que afetam a sua aparncia e ocasionam limitaes reais s condies gerais da vida pessoal, afetiva, profissional e socialpodem sentir-se diferenciados e rejeitados, desencadeando alto nvel de ansiedade e sintomas depressivos.

O trabalho de apoio psicolgico a melhor forma de ajudar o portador de Marfan a enfrentar essas dificuldades emocionais e de ajustamento, possibilitando-lhe viver de modo mais satisfatrio e produtivo. Pode-se favorecer uma percepo mais fidedigna do problema, a compreenso do quadro clnico, as reais possibilidades de tratamento multiprofissional reduzindo fantasias sobre as conseqncias da doena. Alm disso, com este trabalho, o portador poder descobrir e desenvolver potencialidades at ento desconhecidas, e aprender a enfrentar as limitaes impostas pela doena. Desse modo, poder se sentir menos ansioso, mais aliviado e mais feliz. 2 - De que maneira os pais e familiares podem auxiliar seus filhos portadores da Sndrome de Marfan?

importante que os pais de crianas portadoras possam: Fornecer informaes claras sobre a doena, sua evoluo do ponto de vista mdico e caractersticas em cada momento de vida. Permitir criana atividades comuns vida social, por exemplo, frequentar escola, passeios, comemorao de aniversrios, brincar com outras crianas etc. Estar atentos s capacidades da criana para favorecer seu desenvolvimento fsico e mental. Conversar frequentemente com a criana a respeito de suas necessidades e limitaes, identificar juntamente com ela facilidades e dificuldades nos relacionamentos, no desempenho escolar etc para que ela se perceba acompanhada, compreendida, aceita e integrada. 3 - Qual a importncia do meio social no desenvolvimento de um portador de Marfan?

Somos formados por caractersticas genticas em interao com o que adquirimos durante nosso crescimento, favorecido ou no por recursos que nos so proporcionados.pelo ambiente.Quando uma pessoa nasce com limitaes, e precisa conviver com elas por toda a vida devido uma doena, o meio ambiente passa a ter uma importncia mpar no desenvolvimento global deste indivduo. Se a famlia e pessoas de convivncia prxima oferecerem condies de conscientizao e aceitao da doena o portador ter mais facilidade para utilizar seus recursos e suas qualidades.Se o meio ambiente no for cooperador poder ocorrer a cronificao de sentimentos de menos valia, auto-estima rebaixada e uma auto-

imagem negativa a ponto de impedir o relacionamento interpessoal satisfatrio. Quando bem assistido pelo meio, com adequado acompanhamento mdico e, se necessrio, psicolgico, o portador da Sndrome de Marfan poder conviver com suas limitaes sem sentimentos de invalidez ou depreciao , superando suas dificuldades e usufruindo, com qualidade, dos aspectos pessoal e profissional da vida.