Valproato de Sódio

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DEPAKENE
cido valprico valproato de sdio
Formas Farmacuticas, vias de administrao e apresentaes: DEPAKENE (cido valprico): embalagens contendo 25 cpsulas com 250 mg de cido valprico - Via oral (Lista n 5681) DEPAKENE (valproato de sdio): embalagens contendo 25 comprimidos revestidos com 300 mg de valproato de sdio - (liberao entrica) Via oral (Lista n D925) DEPAKENE (valproato de sdio): embalagens contendo 50 comprimidos revestidos com o equivalente a 500 mg de cido valprico (liberao entrica) Via oral (Lista n E509) DEPAKENE (valproato de sdio): embalagens com 1 frasco de 100 ml e um copo medida - xarope contendo o equivalente a 250 mg de cido valprico por 5 ml Via oral (Lista n 5682). USO PEDITRICO E ADULTO Composio: Cada cpsula contm: cido valprico ...............................................................................................250 mg Excipientes: leo de milho, propilparabeno, metilparabeno, glicerina, gua deionizada, dixido de titnio, gelatina, corante amarelo crepsculo e leo mineral. Cada comprimido revestido contm: Valproato de sdio (equivalente a 260 mg de cido valprico) .......................300 mg Excipientes: dixido de silcio coloidal, celulose microcristalina, povidona, lcool isoproplico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, dibutilftalato, dixido de titnio, lcool metlico e corante amarelo D&C n 6, corante amarelo D&C n 10, acetona e lcool etlico. Cada comprimido revestido contm: Valproato de sdio (equivalente a 500 mg de cido valprico)..................576,20 mg Excipientes: dixido de silcio coloidal, celulose microcristalina, povidona, lcool isoproplico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, dibutilftalato, dixido de titnio, acetona, lcool etlico, polietilenoglicol, corante amarelo D&C n 6 e corante amarelo D&C n 10. Cada 5 ml contm: Valproato de sdio (equivalente a 250 mg de cido valprico)..................288,12 mg Excipientes: glicerina, metilparabeno, propilparabeno, sacarose, sorbitol, vanilina, corante vermelho, sabor cereja artificial, gua deionizada. cido clordrico para ajuste de pH.
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INFORMAES AO PACIENTE AO DO MEDICAMENTO O valproato de sdio a parte ativa do DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio). O mecanismo de ao do DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) ainda no conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos nveis do cido gama-aminobutrico (GABA) no crebro. O tratamento com DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) em alguns casos pode produzir sinais de melhora j nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, necessrio um tempo maior para se obter os efeitos benficos. Seu mdico dar a orientao no seu caso. INDICAES DO MEDICAMENTO DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) um medicamento indicado para o tratamento da epilepsia e convulses. DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) est indicado como nico medicamento ou junto com outros medicamentos, no tratamento de pacientes com crises epilticas parciais complexas que ocorrem de forma isolada, ou com outros tipos de crises. DEPAKENE (cido valprico/ valproato de sdio) est indicado como nico medicamento ou junto com outros medicamentos no tratamento de ausncia simples e complexa, e junto com outros medicamentos em pacientes com tipos de convulses mltiplas que incluem crises de ausncia. O tratamento com DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora j nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, necessrio um tempo maior para se obter os efeitos benficos. Seu mdico dar a orientao no seu caso. RISCOS DO MEDICAMENTO No deve ser usado por pessoas com alergia ao cido valprico ou aos demais componentes da frmula do produto. No deve ser usado por pacientes com doena no fgado. No deve ser usado por pessoas com distrbios do ciclo da uria (UCD). No h contra-indicao relativa a faixas etrias. RISCOS E CUIDADOS ESPECIAIS AO TOMAR O MEDICAMENTO: Aumento da amnia no sangue: em pacientes que desenvolvem sonolncia inexplicvel e vmitos, ou alteraes no estado mental, o diagnstico de aumento de amnia no sangue deve ser considerado e os nveis de amnia devem ser medidos no sangue. Se os nveis de amnia estiverem aumentados, o cido valprico deve ser suspenso. Gerais: recomenda-se realizao de contagem de plaquetas no sangue e testes de coagulao antes de iniciar o tratamento com o medicamento, de tempos em tempos e sempre antes de cirurgias. Na ocorrncia de hemorragia, h indicao para reduo de dosagem ou retirada da medicao. O valproato
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eliminado parcialmente pela urina, podendo atrapalhar a interpretao correta dos resultados de exame de urina. Existem casos de testes da funo da tireide alterados associados ao valproato. O mdico deve pedir regularmente o exame de carga viral em pacientes HIV positivos que estejam recebendo valproato e deve fazer acompanhamento clnico de pacientes infectados por CMV e que estejam recebendo valproato. Hepatotoxicidade: casos de insuficincia do fgado (em alguns casos fatal) tm ocorrido em pacientes recebendo cido valprico. Testes de funo do fgado devero ser realizados antes do incio da terapia e depois, com intervalos freqentes, especialmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for dado a pacientes com histria anterior de doena no fgado. Pacientes que estejam tomando muitos anticonvulsivantes, crianas (principalmente abaixo de 2 anos), pacientes com doenas metablicas congnitas, aqueles com doena convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doena cerebral orgnica podem apresentar um risco maior de o medicamento afetar o fgado. Na suspeita de que o medicamento esteja prejudicando o fgado, ele deve ser suspenso. Diminuio no nmero de plaquetas no sangue: pode acontecer dependendo da dose do medicamento que est sendo usada. Distrbios do ciclo da uria (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonmica (alterao das funes do crebro por aumento de amnia no sangue), algumas vezes fatal, aps o incio do tratamento com valproato em pacientes com distrbios do ciclo da uria, um grupo de doenas genticas rara. Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianas como em adultos que receberam valproato. Pacientes e familiares devem prestar ateno ao aparecimento de dor abdominal, nusea, vmitos e/ou falta de apetite, que podem ser sintomas de pancreatite, e que devem ter avaliao mdica imediata. Uso durante a gravidez e amamentao: h muitos indicativos de que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidncia de defeitos no feto. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes s devem ser administrados a mulheres que podem engravidar, se mostrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. O valproato passa no leite materno, por isso o mdico deve pensar na possibilidade de suspender a amamentao quando o valproato de sdio for administrado a uma mulher que esteja amamentando. Medicamentos antiepilpticos no devero ser interrompidos de repente em pacientes nos quais so usados para prevenir crises mais graves, devido alta possibilidade de acontecer estado epilptico com falta de oxignio para o crebro, que pode levar a risco de vida. Em casos individuais nos quais a gravidade menor e as crises so menos freqentes, a retirada do medicamento pode no levar a risco srio para o paciente. Nesses casos, a retirada do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez. Uso peditrico: a experincia com o uso da medicao indicou que crianas menores de dois anos tm um risco aumentado de o medicamento prejudicar o fgado e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o cido valprico dever ser usado como nico
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medicamento, com muito cuidado, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefcios do tratamento Uso em idosos: em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com observao regular do consumo de lquidos e alimentos, desidratao, sonolncia e outros eventos adversos. Redues de dose ou retirada do valproato deveriam ser consideradas em pacientes com menor consumo de lquidos ou alimentos e em pacientes com muita sonolncia. Irritao no estmago ou intestino: pacientes que apresentam irritao no estmago ou intestino podem ser beneficiados com a tomada do medicamento juntamente com a alimentao ou com um aumento gradual da dose partindo de uma dose inicial mais baixa. Os pacientes em uso de DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) no devem realizar tarefas de risco, como dirigir veculos ou operar mquinas perigosas, at que se tenha certeza de que estes pacientes no ficam sonolentos com o seu uso. No ingerir DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) com bebidas alcolicas. Informar ao mdico sobre qualquer medicamento que esteja tomando, antes do incio ou durante o tratamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. Informe ao mdico o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. DEPAKENE (valproato de sdio) Xarope 250 mg/5 ml: Ateno diabticos: contm acar. Interaes medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais: Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe seu mdico antes de iniciar o uso de DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio). Ele dar a melhor orientao sobre como proceder. cido acetilsaliclico, Felbamato, Meropenem, Rifampicina, Amitriptilina/nortriptilina, Carbamazepina, Clonazepam, Diazepam, Etossuximida, Lamotrigina, Fenobarbital, Primidona, Fenitona, Varfarina, Zidovudina, Tolbutamida, Topiramato. Gravidez e lactao: No deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentao, exceto sob orientao mdica. Informe ao seu mdico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentao durante o uso deste medicamento. MODO DE USO ASPECTO FSICO Depakene comprimido 300 mg arredondado e amarelo claro. Depakene comprimido 500 mg oblongo e amarelo claro.
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Depakene cpsula 250 mg ovalado e bicolor(laranja claro e laranja escuro). Depakene xarope 250 mg por 5ml uma soluo avermelhada. CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS Depakene comprimido 300 mg inspido e tem odor caracterstico. Depakene comprimido 500 mg inspido e tem odor caracterstico. Depakene cpsula 250 mg inspido e tem odor caracterstico. Depakene xarope 250 mg por 5ml tem sabor e odor de cereja. As cpsulas e comprimidos revestidos devero ser engolidos sem serem mastigados, para evitar irritao local da boca e garganta. O cido valprico indicado como monoterapia (como nico medicamento) e tratamento adjuvante (junto com outros medicamentos) de convulses parciais complexas em adultos e pacientes peditricos acima de dez anos, e em convulses tipo ausncia simples e complexa. Convulses parciais complexas (CPC) Para adultos e crianas com 10 anos ou mais. Monoterapia (tratamento inicial) A dose inicial recomendada de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a cada semana, de 5 a 10 mg/kg/dia, at que se consiga o controle das convulses. Normalmente a resposta clnica ideal atingida com doses dirias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, no havendo dados referentes segurana do uso de doses acima desse limite. Converso para Monoterapia A dose do medicamento antiepilptico usado ao mesmo tempo, normalmente pode ser reduzida a cada duas semanas. Esta reduo pode ser iniciada quando se comea o tratamento com cido valprico ou adiada em uma ou duas semanas. Essa deciso tomada pelo mdico. Tratamento Adjuvante O cido valprico pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia, at que se consiga o controle das convulses. Normalmente a resposta clnica ideal atingida com doses dirias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, no havendo dados referentes segurana do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diria exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma dividida. Convulses do tipo ausncia simples e complexa A dose inicial recomendada de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia at que as convulses sejam controladas ou at que o aparecimento de efeitos colaterais impea outros aumentos. A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diria exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma dividida. O quadro a seguir um guia para administrao da dose diria inicial de DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) (15 mg/kg/dia).
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Peso (kg) 10-24,9 25-39,9 40-59,9 60-74,9 75-89,9
Dose total diria (mg) 250 500 750 1000 1250
Nmero de cpsulas 250 mg(Dose 1), comprimidos 300 mg(Dose 2), ou medidas de xarope(Dose 3) Dose 1 Dose 2 Dose 3 0 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 2* 2* 1 2*
*Por comodidade ao paciente, podero ser substitudas por 1 comprimido revestido de 500 mg. O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose do medicamento? Se a pessoa parar de tomar de repente o medicamento, o efeito da medicao sobre a doena cessar, o que poder ser perigoso ao paciente devido s caractersticas da doena para a qual este medicamento est indicado. No interromper o tratamento sem o conhecimento de seu mdico e informar o mdico o mais rpido possvel se esquecer de tomar uma dose. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento no pode ser partido ou mastigado. REAES ADVERSAS Se durante o tratamento voc sentir efeitos desagradveis, deve informar isso ao mdico. Os efeitos desagradveis ocasionais so: nuseas, vmitos, queimao no estmago, dor de cabea, falta de coordenao nos braos e pernas, queda passageira de cabelos, raramente depresso ou agressividade, fraqueza muscular e toxicidade para o fgado e pncreas. Se durante o tratamento voc sentir dor abdominal, nusea, vmitos e/ou diminuio do apetite, podem ser sintomas de pancreatite e voc dever procurar seu mdico imediatamente. Se durante o tratamento voc apresentar letargia inexplicvel e vmitos, ou alteraes no estado mental, podem ser sintomas de encefalopatia hiperamonmica voc dever procurar seu mdico imediatamente. CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM
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No tomar doses superiores s recomendadas pelo mdico ou pela bula. Doses muito altas podem causar distrbio de conscincia podendo chegar ao coma. Doses de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolncia, bloqueio do corao e coma profundo. Nesses casos, a pessoa dever ser encaminhada imediatamente para cuidados mdicos. CUIDADOS DE CONSERVAO E USO Conservar DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) em temperatura ambiente (15-30C) e proteger da luz e umidade. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS: Descrio O cido valprico um cido carboxlico denominado cido 2-propilpentanico, sendo sua frmula emprica C8H16O2 e seu peso molecular 144. Apresenta-se como um lquido incolor, levemente insolvel em gua e muito solvel em solventes orgnicos. O valproato de sdio o sal sdico do cido valprico, designado como 2-propilpentanato de sdio e quimicamente designado como C8H15NaO2. O valproato de sdio tem um peso molecular de 166,2 e se apresenta como um p higroscpico branco ou quase branco, cristalino e sem odor. muito solvel em gua e etanol (96%) e praticamente insolvel em ter. Farmacologia clnica Farmacodinmica O cido valprico dissocia-se no on valproato no trato gastrintestinal. Seu mecanismo de ao ainda no foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos nveis do cido gama-aminobutrico (GABA) no crebro. Farmacocintica Absoro e biodisponibilidade: doses orais equivalentes de produtos contendo divalproato de sdio (DEPAKOTE) e cido valprico (DEPAKENE) em cpsulas liberam quantidades equivalentes do on valproato sistematicamente. Embora a taxa de absoro do on valproato possa variar com a formulao administrada (lquido, slido ou sprinkle), condies de uso (ex: jejum ou ps-prandial) e o mtodo de administrao (ex: o contedo da cpsula pode ser espalhado no alimento ou a cpsula pode ser ingerida intacta), essas diferenas devero ser de pouca importncia clnica sob as condies do estado de equilbrio alcanado no uso crnico no tratamento de epilepsia. No entanto, possvel que as diferenas entre os vrios produtos com valproato em Tmx e Cmx possam ser importantes no incio do tratamento. Por exemplo, em estudos de doses nicas, o efeito dos alimentos tem uma maior influncia na taxa de absoro do comprimido de divalproato sdico
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(aumento em Tmx de 4 para 8 horas) do que na absoro das cpsulas sprinkles de divalproato sdico (aumento em Tmx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absoro a partir do trato gastrintestinal e a flutuao das concentraes plasmticas de valproato variam com o regime de dose e formulao, a eficcia de valproato como um anticonvulsivante em uso crnico no afetada. Experincias empregando regimes de doses de uma vez ao dia a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infuso, indicam que a biodisponibilidade sistmica diria total (extenso de absoro) o principal determinante do controle da convulso e aquelas diferenas nas taxas de pico-vale plasmtico entre as formulaes de valproato no tm conseqncias conhecidas para a prtica clnica. A co-administrao de produtos contendo valproato com alimentos e a substituio entre as vrias formulaes de divalproato de sdio e cido valprico provavelmente no causam problemas clnicos no manejo de pacientes com epilepsia (Ver Posologia). No entanto, algumas mudanas na administrao de doses, na adio ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorizao tanto das condies clnicas como das concentraes de valproato plasmtico. Distribuio: Ligao s protenas: a ligao do valproato s protenas plasmticas dependente da concentrao e a frao livre aumenta em aproximadamente 10% com concentrao de 40 mcg/ml para 18,5% com concentrao de 130 mcg/ml. A ligao protica do valproato reduzida em idosos, em pacientes com doenas hepticas crnicas, em pacientes com insuficincia renal e na presena de outros medicamentos (por exemplo, cido acetilsaliclico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas s protenas (por exemplo: fenitona, carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (Ver Interaes Medicamentosas). Distribuio no SNC: as concentraes de valproato no fluido crebro-espinhal aproximam-se das concentraes de valproato no ligado s protenas no plasma (aproximadamente 10% da concentrao total). Metabolismo: valproato metabolizado quase que totalmente pelo fgado. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina como um conjugado glicurondeo. Beta-oxidao mitocondrial outra via metablica importante, correspondendo tipicamente a mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada excretada de forma inalterada pela urina. A relao entre dose e concentrao total de valproato no linear; a concentrao no aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extenso menor, devido s protenas plasmticas de ligao que se saturam. A cintica da droga no ligada linear. Eliminao: a mdia da depurao plasmtica e do volume de distribuio para o valproato total so de 0,56 l/h/1,73 m2 e 11 l/1,73 m2, respectivamente. A mdia da depurao plasmtica e do volume de distribuio para o valproato livre so de 4,6 l/h/1,73 m2 e 92 l/1,73 m2, respectivamente. A meia-vida de eliminao mdia para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas aps a administrao oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que no esto recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolizao de enzimas hepticas . Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilpticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitona e fenobarbital) eliminaro o valproato mais rapidamente. Devido a essas alteraes na depurao do valproato,
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a monitorizao das concentraes dos antiepilpticos dever ser mais rigorosa sempre que antiepilpticos concomitantes forem introduzidos ou retirados. Farmacocintica em Populaes especiais Neonatos: crianas nos dois primeiros meses de vida tm uma marcada diminuio na capacidade de eliminao de valproato, quando comparadas com crianas mais velhas e adultos. Isto um resultado da depurao reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminao do valproato), assim como o volume aumentado de distribuio (em parte devido diminuio das protenas de ligao plasmtica). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianas com menos de 10 dias variou entre 10 a 67 horas comparada com uma faixa de 7 a 13 horas em crianas com mais de dois meses. Crianas: pacientes peditricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) tm depuraes 50% mais altas em relao aos adultos, expressas em peso (isto , ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianas tm parmetros farmacocinticos que se aproximam dos adultos. Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) tm uma capacidade diminuda de eliminao de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depurao intrnseca reduzida em 39%; a frao livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial dever ser reduzida em idosos (Ver Posologia; Advertncias e Uso em Idosos, Crianas e Outros grupos de risco). Sexo: no existem diferenas na depurao em relao a rea de superfcie corporal ajustada entre homens e mulheres (4,8 0,17 e 4,7 0,07 l/h/1,73 m2, respectivamente). Etnias: os efeitos de diferentes raas na cintica de valproato no foram estudados. Doenas hepticas: doenas hepticas diminuem a capacidade de eliminao de valproato (Ver Contra-indicaes e Advertncias). Em um estudo, a depurao de valproato livre foi diminuda em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, em comparao com seis indivduos normais. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 a 18 horas. Doenas hepticas esto tambm associadas com o decrscimo das concentraes de albumina e com grandes fraes no-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). Conseqentemente, a monitorizao das concentraes totais pode ser enganosa, uma vez que as concentraes livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doena heptica, enquanto que as concentraes totais podem parecer normais. Doenas renais: uma pequena reduo (27%) na depurao de valproato no ligado tem sido relatada em pacientes com insuficincia renal (depurao de creatinina menor que 10 ml/min); no entanto, a hemodilise tipicamente reduz as concentraes de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses no so necessrios em pacientes com insuficincia renal. A ligao protica nestes pacientes est substancialmente reduzida; assim, a monitorizao das concentraes totais pode ser enganosa. Nveis plasmticos e efeitos clnicos: a relao entre concentrao plasmtica e resposta clnica no est totalmente esclarecida. Um fator contribuidor a concentrao no linear de valproato ligado a protena, o que afeta a depurao da substncia. Ento, a monitorizao do valproato srico total no pode fornecer um ndice confivel das espcies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista
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que a concentrao de valproato dependente das protenas de ligao plasmticas, a frao livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para 18,5% em 130 mcg/ml. Fraes livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidmicos e em pacientes com doenas hepticas e renais. Epilepsia: o intervalo teraputico na epilepsia comumente considerado entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentraes plasmticas. RESULTADOS DE EFICCIA: Os resultados de eficcia esto disponveis em referncias bibliogrficas.
Referncias Bibliogrficas: Caso haja interesse em conhecer as referncias bibliogrficas e/ou estudos clnicos disponveis para este medicamento, por favor entre em contato com nosso Servio de Atendimento ao Consumidor Abbott Center atravs do telefone 0800 7031050. INDICAES: DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) est indicado como monoterpico e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou com outros tipos de crises. DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) est indicado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento de ausncia simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com tipos de convulses mltiplas que incluem crises de ausncia. Ausncia simples definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de conscincia acompanhada por determinadas descargas epilpticas generalizadas, sem outros sinais clnicos detectveis. Ausncia complexa a expresso utilizada quando outros sinais tambm esto presentes. CONTRA-INDICAES: No deve ser administrado a pacientes com doena heptica ou com disfuno heptica significativa. DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) est contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substncia e para pacientes com desordens conhecidas no ciclo da uria. No deve ser usado em pessoas com alergia ao cido valprico ou aos demais componentes da frmula do produto. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAO DEPOIS DE ABERTO: As cpsulas e comprimidos revestidos devem ser engolidos sem serem mastigadas, para evitar irritao local da boca e garganta.
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Via de administrao: vide item Posologia. POSOLOGIA: O cido valprico indicado como monoterapia e tratamento adjuvante de convulses parciais complexas em adultos e pacientes peditricos acima de dez anos, e em convulses tipo ausncia simples e complexa. Na medida em que a dose do cido valprico titulada para cima, as concentraes de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitona podem ser afetadas (Ver Interaes Medicamentosas). Convulses parciais complexas (CPC) Para adultos e crianas com 10 anos ou mais. Monoterapia (tratamento inicial) O cido valprico no foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A dose inicial recomendada de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, em intervalos semanais, de 5 a 10 mg/kg/dia, at que se obtenha o controle das convulses. Normalmente a resposta clnica ideal atingida com doses dirias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se no for atingida resposta clnica satisfatria, devem-se medir os nveis plasmticos para se determinar se eles esto ou no dentro da variao teraputica aceitvel (50 a 100 mcg/ml). A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, no havendo dados referentes a segurana do uso de doses acima desse limite. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com concentrao plasmtica total de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e 135 mcg/ml em homens. O benefcio de melhor controle das convulses com doses mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidncia de reaes adversas. Converso para Monoterapia Os pacientes devem iniciar o tratamento com doses de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana at atingir a resposta clnica ideal. Normalmente a resposta clnica ideal atingida com doses dirias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se no for atingida resposta clnica satisfatria, devem-se medir os nveis plasmticos para se determinar se eles esto ou no dentro da variao teraputica aceitvel (50 a 100 mcg/ml). A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, no havendo dados referentes segurana do uso de doses acima desse limite. A dose do medicamento antiepilpticos usado concomitantemente comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta reduo pode ser iniciada quando se comea o tratamento com cido valprico, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupao com a possibilidade de ocorrerem convulses com a reduo. A velocidade e a durao da retirada do medicamento antiepilptico concomitante pode ser altamente varivel e os pacientes devem ser monitorados durante este perodo quanto ao aumento da freqncia de convulses. Tratamento Adjuvante O cido valprico pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana at atingir a resposta clnica ideal. Normalmente, a resposta clnica ideal atingida com doses dirias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se no for atingida resposta clnica
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satisfatria, devem-se medir os nveis plasmticos para se determinar se eles esto ou no dentro da variao teraputica aceitvel (50 a 100 mcg/ml). A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, no havendo dados referentes a segurana do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diria exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada. Em um estudo de tratamento adjuvante de convulses parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto carbamazepina quanto fenitona alm do divalproato sdico, no foi necessrio ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitona. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substncia ou outros antiepilpticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos (Ver Interaes Medicamentosas), recomenda-se determinar periodicamente a concentrao plasmtica dos antiepilpticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento (ver Advertncias e Interaes Medicamentosas). Convulses do tipo ausncia simples e complexa A dose inicial recomendada de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, at que as convulses sejam controladas ou at que o aparecimento de efeitos colaterais impea outros aumentos. A dose mxima recomendada de 60 mg/kg/dia, Se a dose total diria exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada. No foi estabelecida uma boa correlao entre a dose diria, concentraes sricas e efeito teraputico. Entretanto, as concentraes sricas teraputicas do valproato para a maioria dos pacientes com convulses tipo ausncia devem variar de 50 a 100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentraes sricas mais baixas ou mais elevadas. Na medida em que a dose do cido valprico titulada para cima, as concentraes sangneas do fenobarbital e/ou fenitona podem ser afetadas (Ver Interaes Medicamentosas). Medicamentos antiepilpticos no devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento administrado para impedir convulses maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epilptico com hipxia contnua e risco vida. O quadro a seguir um guia para administrao da dose diria inicial de DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) (15 mg/kg/dia) Peso (kg) Dose total diria (mg) Nmero de cpsulas 250 mg (Dose 1), comprimidos 300 mg (Dose 2), ou medidas de xarope (Dose 3) Dose 1 Dose 2 Dose 3 0 0 1 1 0 1 1 1 1 1 1 2* 2* 1 2*
10-24,9 25-39,9 40-59,9 60-74,9 75-89,9
250 500 750 1000 1250
*Por comodidade ao paciente, podero ser substitudas por 1 comprimido revestido de 500 mg.
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ADVERTNCIAS: Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia associada terapia com valproato, podendo estar presente mesmo em pacientes com testes de funo heptica normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicvel e vmitos ou alteraes no estado mental, o diagnstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os nveis de amnia devem ser avaliados. Se os nveis de amnia estiverem aumentados, o cido valprico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos pesquisa de um distrbio do ciclo da uria subjacente. A elevao assintomtica de amnia mais comum do que elevao sintomtica e, quando presente, requer uma monitorizao cuidadosa dos nveis plasmticos de amnia. Se a elevao persistir, o tratamento com valproato de sdio dever ser descontinuado. Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso concomitante de Topiramato: A administrao concomitante do topiramato e do cido valprico foi associada com hiperamonemia, com ou sem o encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas clnicos da encefalopatia hiperamonmica incluem frequentemente alteraes agudas no nvel de conscincia e/ou na funo cognitiva, com letargia e vmitos. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais diminuem com a descontinuao de uma ou outra droga. No se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar hiperamonemia. associada com
Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade mitocondrial heptica reduzida podem apresentar risco aumentado de desenvolver hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora no estudada, a interao do topiramato e do cido valprico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficincias em pessoas suscetveis. Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alteraes na agregao plaquetria, trombocitopenia e anormalidade nos parmetros de coagulao (ex.: baixo fibrinognio), recomenda-se realizao de contagem de plaquetas e testes de coagulao antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Recomenda-se a realizao desses exames em pacientes recebendo DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) antes de cirurgias eletivas. Em um estudo clnico do divalproato de sdio como monoterapia em pacientes com epilepsias, 34 de 126 pacientes (27%) recebendo em mdia 50 mg/kg/dia apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado com retorno da contagem plaquetria ao normal. Nesse estudo, a probabilidade de aparecimento de trombocitopenia parece aumentar significantemente para concentraes totais de valproato maiores ou iguais a 110 mcg/ml (mulheres) ou maiores iguais a 135 mcg/ml (homens). Evidncias de hemorragia, alterao ou desordem na hemostasia/coagulao uma indicao para reduo de dosagem ou retirada da terapia. Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente
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capazes de induzir enzimas, determinaes peridicas da concentrao plasmtica de valproato e medicamentos concomitantes so recomendados durante a terapia inicial (ver INTERAES MEDICAMENTOSAS). O valproato eliminado parcialmente pela urina, como metablito cetnico, o qual pode prejudicar a interpretao correta dos resultados do teste de corpos cetnicos na urina. H relatos de testes da funo da tireide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clnico desse fato. H estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicao dos vrus HIV e CMV em certas condies experimentais. A conseqncia clnica, se houver, no conhecida. Adicionalmente, a relevncia dessas descobertas in vitro incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva mxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em considerao ao se interpretar os resultados da monitorizao regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato, ou no acompanhamento clnico de pacientes infectados por CMV. Reao de hipersensibilidade de mltiplos rgos: Reaes de hipersensibilidade de mltiplos rgos foram raramente relatadas com associao temporal prxima aps o incio da terapia com o valproato em adultos e em pacientes peditricos. Embora houvesse um nmero limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalizao. Os sinais e os sintomas deste distrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora no exclusivamente, apresentaram febre e erupes cutneas, com envolvimento de outros rgos do sistema. Outras manifestaes associadas podem incluir linfoadenopatia, hepatite, anormalidade de testes de funo do fgado, anormalidades hematolgicas (por exemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligria, sndrome hepato-renal, artralgia e astenia. Como o distrbio varivel em sua expresso, sinais e sintomas de outros rgos no relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reao, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existncia de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta sndrome no seja clara, a experincia com drogas associadas a hipersensibilidade de mltiplos rgos indicaria que isso possvel. Hepatotoxicidade: casos de insuficincia heptica resultando em fatalidade tm ocorrido em pacientes recebendo cido valprico. Estes incidentes usualmente tm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas no especficos como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vmitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises tambm pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de funo heptica devero ser realizados antes do incio da terapia e posteriormente com intervalos freqentes, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os mdicos no devem confiar totalmente na bioqumica srica, uma vez que estes exames podem no estar anormais em todos os casos, sendo portanto fundamental a obteno de histria clnica e realizao de exames fsicos peridicos. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com histria anterior de doena heptica. Pacientes com mltiplos anticonvulsivantes, crianas, pacientes com doenas metablicas congnitas, aqueles com doena convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doena cerebral orgnica podem
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apresentar um risco particular. A experincia tem demonstrado que crianas abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas nas condies anteriormente mencionadas. Quando DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e como monoterapia. Os benefcios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados em relao aos riscos. Devido ao maior risco de hepatotoxicidade em crianas com menos de 2 anos de idade, recomenda-se que o valproato seja usado como agente nico. Acima deste grupo de idade, a experincia em epilepsia tem indicado que a incidncia de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais velhos. A medicao deve ser descontinuada imediatamente na presena de disfuno heptica significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfuno heptica progrediu apesar da descontinuao do medicamento. Trombocitopenia: a freqncia de efeitos adversos (particularmente enzimas hepticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada dose. Num estudo clnico com divalproato de sdio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em mdia, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentraes totais de valproato maior ou igual a 110 mcg/ml (mulheres) ou maior ou igual a 135 mcg/ml (homens). O benefcio teraputico que pode acompanhar as maiores doses dever, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidncia de eventos adversos. Distrbios do ciclo da uria (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonmica, algumas vezes fatal, aps o incio do tratamento com valproato em pacientes com distrbios do ciclo da uria, um grupo de anormalidades genticas incomuns, particularmente deficincia de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato a avaliao com relao presena de UCD deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com histria de encefalopatia inexplicvel ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protica, encefalopatia relacionada com a gestao ou ps-parto, retardo mental inexplicvel, ou histria de amnia ou glutamina plasmtica elevada; 2) aqueles com vmitos cclicos e letargia, episdios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos nveis de nitrognio de uria sangnea, evacuao protica; 3) aqueles com histria familiar de UCD ou histria familiar de bitos infantis inexplicveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de UDC. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonmica inexplicvel durante o tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupo do tratamento com valproato) e serem avaliados com relao presena de um distrbio do ciclo da uria subjacente. Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianas como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrgicos com rpida progresso dos sintomas iniciais para bito. Alguns casos ocorreram logo aps o incio do uso, mas tambm aps vrios anos de uso. O ndice baseado nos casos relatados excede o esperado na populao em geral, e houve casos nos quais a pancreatite recorreu aps nova
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tentativa com valproato. Em estudos clnicos, ocorreram 2 casos de pancreatite sem etiologia alternativa em 2416 pacientes. Pacientes e responsveis devem ser advertidos para dor abdominal, nusea, vmitos e/ou anorexia, que podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliao mdica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valproato dever ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condio mdica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado. Carcinognese, mutagnese e fertilidade: observou-se uma variedade de neoplasmas em ratos Sprague-Dawley e ICR (HA/ICR) recebendo cido valprico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diria humana mxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidncia de fibrossarcomas subcutneos em ratos machos recebendo altas doses de cido valprico e de adenomas pulmonares benignos relacionado dose, em camundongos machos recebendo cido valprico. O significado desses achados para humanos no conhecido at o momento. Estudos com valproato usando sistemas bacterianos e mamferos no evidenciaram potencial mutagnico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqncia de aberraes cromossmicas (SCE) em um estudo citogentico in vivo em ratos. Aumento na freqncia de alteraes nas cromtides irms foi relatado em um estudo de crianas epilpticas recebendo valproato, mas esta associao no foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidncias de que a freqncia de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado biolgico desse aumento no conhecido. Estudos de toxicidade crnica em ratos e ces jovens e adultos demonstraram reduo da espermatognese e atrofia testicular com doses de 400 mg/kg/dia ou maiores em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diria humana mxima, em mg/m2), e doses de 150 mg/kg/dia ou mais em ces (aproximadamente 1,4 vezes maior que a dose diria mxima em humanos, ou mais, com base em mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de at 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual dose diria humana mxima, em mg/m2) por 60 dias no tiveram efeito na fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produo espermtica de fertilidade em humanos no conhecido. Uma vez que este medicamento pode produzir depresso do sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras substncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, lcool), os pacientes no devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veculos ou operar mquinas perigosas, at que se tenha certeza de que estes pacientes no ficam sonolentos com o seu uso. No ingerir DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) concomitantemente com bebidas alcolicas. Informar ao mdico sobre qualquer medicamento que esteja tomando, antes do incio ou durante o tratamento. Medicamentos antiepilpticos no devem ser interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises graves, devido a grande possibilidade de precipitao de estado epilptico seguido de hipxia e perigo de vida. A interrupo repentina do tratamento com este medicamento cessar o efeito teraputico, o que poder ser danoso ao paciente devido s caractersticas da doena para a qual este medicamento est indicado. No interromper o tratamento sem o conhecimento de seu mdico.
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Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica. Informe imediatamente seu mdico em caso de suspeita de gravidez. DEPAKENE (valproato de sdio) Xarope 250 mg/5 ml: Ateno diabticos: contm acar. USO EM IDOSOS, CRIANAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO: Uso durante a gravidez e lactao: H dados que sugerem uma incidncia aumentada de malformaes congnitas associadas com o uso do cido valprico durante a gravidez quando comparado com algumas outras drogas antiepilpticas. Conseqentemente, o cido valprico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos benefcios potenciais do tratamento. H mltiplos relatos na literatura clnica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidncia de defeitos congnitos no feto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito trimetadiona, parametadiona, fenitona e fenobarbital, relatos indicam uma possvel associao similar com o uso de outros medicamentos anticonvulsivantes. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes s devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase exclusivamente de mulheres que receberam o valproato para tratar epilepsia.De acordo com dados publicados e no publicados, o valproato pode produzir efeitos teratognicos, como defeitos no canal neural (por exemplo, espinha bfida) em filhos de mulheres que estejam recebendo o medicamento durante a gravidez. A incidncia de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que recebem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenas nos Estados Unidos (CDC) tm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bfida em crianas nascidas de mulheres expostas ao cido valprico. Outras anormalidades congnitas (defeitos crnio-faciais, malformaes cardiovasculares e anormalidades envolvendo vrios sistemas corporais), compatveis ou incompatveis com a vida, tm sido relatadas. No existem dados suficientes para se determinar a incidncia destas anomalias congnitas. A alta incidncia de anomalias congnitas em mulheres com desordens convulsivas tratadas com medicamentos antiepilpticos no estabelece uma relao causa-efeito, pois existem problemas metodolgicos intrnsecos na obteno adequada de dados de teratogenicidade dos medicamentos em humanos; fatores genticos ou condies prprias da epilepsia, podem ser mais importantes na contribuio de anomalias congnitas do que a terapia medicamentosa. Houve relatos de atraso de desenvolvimento em filhos de mulheres que receberam o cido valprico durante a gravidez. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulao; uma paciente que tinha fibrinognio baixo quando recebeu mltiplos anticonvulsivantes, incluindo valproato, deu luz a um recm nascido com
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afibrinogenemia, que morreu subseqentemente de hemorragia; portanto, se o valproato estiver sendo usado durante a gravidez, os parmetros de coagulao devero ser monitorizados cuidadosamente. Insuficincia heptica, resultando em morte de um recm nascido e de um lactente, foi relatada aps o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em animais tambm demonstraram teratogenicidade induzida por valproato. Freqncias aumentadas de malformaes, bem como retardo no crescimento intra-uterino e morte, foram observadas em camundongos, ratos, coelhos e macacos aps exposio pr-natal ao valproato. Malformaes do sistema esqueltico so as anormalidades estruturais mais comuns produzidas em animais experimentais, mas defeitos no fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a concentraes plasmticas de valproato acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes o limite superior da faixa teraputica humana) durante perodos suscetveis de desenvolvimento embrinico. A administrao de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou maior (50% da dose diria humana mxima ou maior em mg/m2) a ratas prenhes durante a organognese produziu malformaes (esqueltica, cardaca e urogenital) e retardo no crescimento da prole. As doses resultaram em picos de nveis plasmticos de valproato na me de aproximadamente 340 mcg/ml ou maiores (3,4 vezes o limite superior da faixa teraputica humana). Deficincias de comportamento foram relatadas na prole de ratas recebendo uma dose de 200 mg/kg/dia por quase toda gravidez. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a dose diria humana mxima em mg/m2) produziu malformaes no esqueleto e vsceras, em coelhos expostos durante a organognese. Malformaes esquelticas, retardo no crescimento e morte foram observadas em macacos Rhesus aps administrao de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual dose diria humana mxima em mg/m2) durante a organognese. Esta dose resultou em picos de nveis plasmticos de valproato na me de aproximadamente 280 mcg/ml ou maiores (2,8 vezes o limite superior da faixa teraputica humana). Medicamentos antiepilpticos no devero ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento administrado para prevenir crises mais graves, devido alta possibilidade de desenvolvimento de estado epilptico com hipxia concomitante e risco vida. Em casos individuais onde a gravidade e freqncia de crises so tais que a remoo do medicamento no apresente um risco srio para o paciente, a descontinuao do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto no pode ser subestimado para crises menores, pois no se pode afirmar com certeza que estas no possam causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionrio. O mdico prescritor dever avaliar a relao risco-benefcio ao tratar ou aconselhar mulheres frteis. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do potencial de risco para o feto. Testes para detectar defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos devero ser considerados como parte da rotina pr-natal em mulheres em idade frtil recebendo valproato. O valproato excretado no leite materno. As concentraes no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentraes sricas. No se sabe qual efeito isto teria sobre um beb lactente. Deve-se levar em considerao a interrupo da amamentao quando o divalproato de sdio for administrado a uma mulher lactante.
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Uso em idosos: no foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clnicos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar utilizando DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio). Em um estudo de reviso de caso de 583 pacientes, 72 (12%) tinham mais de 65 anos. Uma alta porcentagem relatou leso acidental, infeco, dor, sonolncia e tremor. A descontinuao de valproato foi ocasionalmente associada com os dois ltimos eventos. No est claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenas pr-existentes e uso de medicamentos concomitantes nestes pacientes. Sonolncia: num estudo duplo-cego, multicntrico com valproato em pacientes idosos com demncia (idade mdia=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporo significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolncia, comparados ao placebo e, embora no estatisticamente significante, houve maior proporo de pacientes com desidratao. Descontinuaes devido sonolncia foram tambm significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolncia (aproximadamente a metade) houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendncia dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentrao basal de albumina, menor depurao de valproato e maior concentrao de uria sangnea. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorizao regular do consumo de lquidos e alimentos, desidratao, sonolncia e outros eventos adversos. Redues de dose ou descontinuao do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de lquidos ou alimentos e em pacientes com sonolncia excessiva (Ver Caractersticas Farmacolgicas e Uso em idosos, Crianas e Outros grupos de risco).
Uso peditrico: experincia indicou que crianas com idade inferior a dois anos tm um aumento de risco considervel de desenvolvimento de hepatotoxicidade e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos (Ver Advertncias Hepatotoxicidade). Neste grupo de pacientes, o cido valprico dever ser usado como agente nico, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefcios do tratamento. Acima dos dois anos de idade, a experincia em epilepsia tem indicado que a incidncia de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de pacientes progressivamente mais velhos. Crianas jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, iro requerer doses de manuteno maiores para alcanar as concentraes alvo de cido valprico no ligado e total. A variabilidade das fraes livres limita a utilidade clnica de monitorizao das concentraes totais plasmticas de cido valprico. A interpretao das concentraes de cido valprico em crianas dever considerar os fatores que afetam o metabolismo heptico e ligao s protenas. A toxicologia bsica e as manifestaes patolgicas do valproato de sdio em ratos no perodo neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) so semelhantes quelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alteraes renais em ratos juvenis e alteraes renais e displasia retiniana em ratos recm-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240
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mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente dose diria mxima recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles no foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diria mxima humana na base de mg/m2.
Recomendaes gerais de dosagem: Pacientes idosos: devido a um decrscimo na depurao do valproato no ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade sonolncia nos idosos, a dose inicial dever ser reduzida nesses pacientes. A dosagem dever ser aumentada mais lentamente e com regular monitorizao da ingesto de alimentos e lquidos, desidratao, sonolncia e outros eventos adversos. Redues de dose ou descontinuao do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou lquidos e em pacientes com sonolncia excessiva. A melhor dose teraputica dever ser alcanada com base na resposta clnica e na tolerabilidade (Ver Caractersticas Farmacolgicas e Advertncias). Irritao gastrintestinal: pacientes que apresentam irritao gastrintestinal podem ser beneficiados com a administrao do medicamento juntamente com a alimentao ou com uma elevao gradativa da dose a partir de um baixo nvel de dose inicial. INTERAES MEDICAMENTOSAS: Efeitos de medicamentos co-administrados na depurao do valproato: Os medicamentos que afetam o nvel de expresso das enzimas hepticas, particularmente aqueles que elevam os nveis de glucuronil transferase, podem aumentar a depurao de valproato. Por exemplo, fenitona, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depurao de valproato. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, devero ter pouco efeito sobre a depurao do valproato porque a oxidao mediada por microssomos do citocromo P450 uma via metablica secundria relativamente no importante, comparada glicuronidao e beta-oxidao. Devido a estas alteraes na depurao de valproato, a sua monitorizao e as concentraes de medicamentos concomitantes devero ser aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte oferece informaes sobre o potencial ou a influncia de uma srie de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a farmacocintica do valproato. A lista no completa, uma vez que novas interaes esto sendo continuamente relatadas. Medicamentos com importante potencial de interao: cido acetilsaliclico: um estudo envolvendo a co-administrao de cido acetilsaliclico em doses antipirticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes peditricos revelou um decrscimo na protena ligada e uma inibio do metabolismo do valproato. A frao livre de valproato aumenta quatro vezes na presena de cido acetilsaliclico, quando comparada com o valproato administrado como monoterapia. A via da -oxidao consistindo de 2-E-cido valprico, 3-OH-cido valprico, e 3ceto cido valprico foi diminuda de 25% do total de metablitos excretados quando
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o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presena de cido acetilsaliclico. Cuidados devem ser observados se valproato e cido acetilsaliclico forem administrados concomitantemente. Felbamato: um estudo envolvendo a co-administrao de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia revelou um aumento no pico de concentrao mdia de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado com a administrao isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentrao mdia do valproato para 133 mcg/ml (aumento adicional de 16%). Uma diminuio na dosagem de valproato pode ser necessria quando a terapia com felbamato for iniciada. Meropenem: foram relatados nveis subteraputicos de cido valprico quando meropenem era co-administrado. Rifampicina: um estudo envolvendo a administrao de uma dose nica de valproato (7 mg/kg) 36 horas aps cinco noites de doses dirias com rifampicina (600 mg) revelou um aumento de 40% na depurao oral do valproato. Ajustes de doses podem ser necessrios quando for administrado com rifampicina. Medicamentos sem interao ou com interao sem importncia clnica Anticidos: um estudo envolvendo a co-administrao de 500 mg de valproato com anticidos comumente administrados no revelou nenhum efeito sobre a absoro do valproato. Clorpromazina: um estudo de administrao de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrnicos que j estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos nveis plasmticos do valproato. Haloperidol: um estudo com a administrao de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrnicos j recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) no revelou alteraes significativas nos nveis plasmticos mais baixos (concentrao de vale) de valproato. Cimetidina e ranitidina: no afetam a depurao de valproato. Efeitos de valproato em outros medicamentos O valproato um fraco inibidor de algumas enzimas do citocromo P450, epoxihidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte oferece informaes sobre a influncia de valproato sobre a farmacocintica ou farmacodinmica de medicamentos mais comumente prescritos. A lista no est completa, uma vez que novas interaes esto sendo continuamente registradas. Drogas onde foi observado uma potencial importante interao com valproato Amitriptilina/nortriptilina: a administrao de uma dose nica de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntrios sadios (10 homens e 5 mulheres), os quais receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou em um decrscimo de 21% da depurao de amitriptilina e 34% de decrscimo na depurao de nortriptilina. O uso concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com toxicidade. Monitorizao dos nveis de amitriptilina devem ser considerados para pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se considerar a reduo de dose de amitriptilina/nortriptilina na presena de valproato.
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Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epxido (CBZ-E): nveis sricos de CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% em coadministrao de valproato e CBZ para pacientes epilpticos. Clonazepam: o uso concomitante de cido valprico e de clonazepam pode induzir estado de ausncia em pacientes com histria desse tipo de crises. Diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligao com albumina plasmtica e inibe seu metabolismo. A co-administrao de valproato (1500 mg diariamente) aumenta a frao livre do diazepam (10 mg) em torno de 90% em voluntrios sadios. A depurao plasmtica e o volume de distribuio para o diazepam livre foi reduzido em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presena de valproato. A meia-vida de eliminao do diazepam permaneceu inalterada com a adio de valproato. Etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administrao de uma dose nica de etossuximida 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntrios sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminao da etossuximida e um decrscimo de 15% na sua depurao total, quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alteraes das concentraes sricas de ambos os medicamentos. Lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntrios sadios, a meia-vida de eliminao da lamotrigina no estado de equilbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%), portanto, a dose de lamotrigina dever ser reduzida nesses casos. Srias reaes de pele (como a sndrome de Stevens-Johnson e a necrlise epidrmica txica) foram relatadas com a administrao concomitante de lamotrigina e valproato. Fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administrao de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa reduo de 30% na depurao plasmtica do fenobarbital (dose nica 60 mg). A frao da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presena de valproato. H evidncias de depresso grave do SNC, com ou sem elevaes significativas das concentraes sricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto toxicidade neurolgica. Se possvel, as concentraes sricas de barbituratos devero ser determinadas e a dosagem dever ser reduzida quando necessrio. Primidona: metabolizada em barbiturato e, portanto, os mesmos cuidados adotados para fenobarbital devero aqui ser observados. Fenitona: o valproato desloca a fenitona de sua ligao com a albumina plasmtica e inibe seu metabolismo heptico. A co-administrao de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitona (250 mg), em voluntrios sadios, foi associada com aumento de 60% na frao livre de fenitona. A depurao plasmtica total e o volume aparente de distribuio da fenitona aumentou 30% na presena de valproato. Em pacientes com epilepsia, tm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinao de valproato e fenitona. Se necessrio, deve-se ajustar a dose de fenitona de acordo com a situao clnica. Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a frao no ligada de varfarina em at 32,6%. A relevncia teraputica deste achado desconhecida;
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entretanto, testes de coagulao devero ser realizados, se o tratamento com cido valprico for institudo em pacientes tomando anticoagulantes. Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depurao da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% aps a administrao de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina no foi afetada. Tolbutamida: a partir de experimentos in vitro, a frao no ligada de tolbutamida aumentou de 20% a 50% quando adicionada a amostras de plasma de pacientes tratados com valproato. A relevncia clnica deste deslocamento desconhecida. Topiramato - administrao concomitante do cido valprico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia (Ver Contra-indicaes e Advertncias distrbios do ciclo da uria e precaues - Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso concomitante de Topiramato). Drogas onde foi observado nenhuma interao com valproato ou uma interao sem relevncia Acetaminofeno: o valproato no exerceu nenhum efeito sobre os parmetros farmacocinticos do acetaminofeno quando foi administrado concomitantemente a trs pacientes epilpticos. Clozapina: em pacientes psicticos no foram observadas interaes quando as duas drogas foram administradas concomitantemente. Ltio: a co-administrao de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e ltio (300 mg trs vezes ao dia), a voluntrios sadios do sexo masculino, no apresentou efeitos no estado de equilbrio cintico do ltio. Lorazepam: a administrao concomitante com valproato em homens saudveis voluntrios foi seguida de uma diminuio de 17% na depurao plasmtica de lorazepam. Contraceptivos esterides: a administrao de dose nica por dois meses de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses no revelou qualquer interao farmacocintica. REAES ADVERSAS AO MEDICAMENTO: Epilepsia Crises parciais complexas Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foram considerados leves a moderados. A intolerncia foi a principal razo para a descontinuao nos pacientes tratados com divalproato de sdio (6%), em relao aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes foram tambm tratados com outros medicamentos antiepilpticos, no possvel, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos so associados ao valproato de sdio somente ou combinao de medicamentos. Na tabela 01 so apresentadas as reaes adversas relatadas por 5% ou mais dos pacientes, com incidncia maior que no grupo placebo, tratados com valproato de sdio como terapia adjuvante.
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Tabela 1 Eventos adversos reportados por 5% dos pacientes tratados com divalproato de sdio durante o estudo controlado por placebo em monoterapia para crises parciais complexas
Sistema Geral
Evento Dor de cabea Astenia Febre
divalproato de placebo sdio (%) (n=77) (n=70) 31 27 6 48 27 23 13 12 8 5 21 7 4 14 7 6 6 0 4 1 11 6 13 9 9 1 1 4 0 1 9 6 1 4 1 0
(%)
Trato Gastrintestinal Nusea Vmito Dor abdominal Diarria Anorexia Dispepsia Constipao Sistema Nervoso Sonolncia 27 Tremor 25 Tontura 25 Diplopia 16 Ambliopia / Viso 12 embaraada Ataxia 8 Nistagmo 8 Labilidade 6 Emocional Alterao no 6 Pensamento Amnsia 5 Sistema Respiratrio Sndrome gripal 12 Infeco 12 Bronquite 5 Rinite 5 Outros Alopecia 6 Perda de Peso 6
A tabela 2 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial reportados por 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de
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sdio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporo no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sdio como monoterapia para crises parciais complexas. Como os pacientes foram tambm tratados com outros medicamentos antiepilpticos, no possvel, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos so associados ao valproato de sdio somente ou combinao de medicamentos. Tabela 2 Eventos adversos reportados durante o estudo por 5% dos pacientes tratados com divalproato de sdio administrado como monoterpico em altas doses para crises parciais complexas Sistema Geral Astenia Trato Gastrintestinal Nusea Diarria Vmito Dor abdominal Anorexia Dispepsia Sistema Linftico / Hematolgico Trombocitopenia Equimose Metabolismo / Nutricional Ganho de Peso Edema Perifrico Sistema Nervoso Tremor Sonolncia Tontura Insnia Nervosismo Amnsia Nistagmo Depresso Sistema Respiratrio Infeco Faringite Dispnia Pele e anexos Alopecia 34 23 23 12 11 11 24 5 9 8 57 30 18 15 11 7 7 5 20 8 5 24 26 19 15 9 4 10 1 4 4 3 19 18 13 9 7 4 1 4 13 2 1 13 21 10 Evento Alta dose (n=131) (%) Baixa dose (n=134) (%)
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cefalia foi o nico evento adverso que ocorreu em 5% dos pacientes no grupo tratado com dose elevada e com incidncia igual ou maior do que no grupo de dose baixa. Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sdio nos estudos controlados para crises parciais complexas: Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar. Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertenso, palpitao. Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulncia, hematmese, eructao, pancreatite, abscesso periodontal. Sistema linftico / hematolgico: petquia. Distrbios metablicos e nutricionais: AST e ALT aumentadas. Sistema msculo-esqueltico: mialgia, contrao muscular, artralgia, cibra na perna, miastenia. Sistema nervoso: ansiedade, confuso, alterao na fala, alterao na marcha, parestesia, hipertonia, incoordenao, alterao nos sonhos, transtorno de personalidade. Sistema respiratrio: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe. Pele e anexos: rash cutneo, prurido, pele seca. rgos dos sentidos: alterao no paladar, na viso e audio, surdez, otite mdia. Sistema urogenital: incontinncia urinria, vaginite, dismenorria, amenorria, poliria.
Outras populaes de pacientes Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clnicos, relatos espontneos e outras fontes so listados a seguir para o corpo todo. Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqentemente relatados no incio da terapia so nusea, vmito e indigesto. So efeitos usualmente transitrios e raramente requerem interrupo do tratamento. Diarria, dor abdominal e constipao foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso tm sido informados. A administrao de comprimidos revestidos de divalproato de sdio, de liberao entrica, pode resultar na reduo dos efeitos adversos gastrintestinais. SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sdio; porm, esses so mais freqentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedao geralmente diminui com a reduo de outros medicamentos antiepilpticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinaes, ataxia, cefalia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confuso, incoordenao motora, hiperestesia e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma
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ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinao com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo aps a introduo da monoterapia com valproato, sem evidncia de disfuno heptica ou nveis plasmticos inadequados. Embora a recuperao tenha sido descrita aps a suspenso do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonmica, particularmente em pacientes com distrbios do ciclo da uria subjacente (Ver Advertncias). Vrios relatos mencionaram demncia e pseudoatrofia reversvel em associao com a terapia com valproato. Dermatolgicas: perda temporria de cabelos, erupes cutneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme e sndrome de StevensJohnson. Casos raros de necrlise epidrmica txica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vrios outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrlise epidrmica txica resultante em bito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vrios medicamentos concomitantes e com histrico de mltiplas reaes cutneas a medicamentos. Psiquitricas: observaram-se casos de labilidade emocional, depresso, psicose, agressividade, hostilidade, hiperatividade, deteriorao do comportamento. Msculo-esquelticas: fraqueza. Hematolgicas: foi relatada trombocitopenia. O valproato inibe a fase secundria da agregao plaquetria (Ver Advertncias). Isso pode ser avaliado por alterao do tempo de sangramento, petquias, hematomas, epistaxe ou hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macroctica com ou sem deficincia de folato, pancitopenia, anemia aplsica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depresso de medula ssea. Hepticas: so freqentes pequenas elevaes de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas s doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratrio incluem tambm aumentos de bilirrubina srica e alteraes de outras provas de funo heptica. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (Ver Advertncias). Endcrino: menstruao irregular, amenorria secundria, aumento das mamas, galactorria e tumefao da glndula partida, testes da funo da tireide anormal (Ver Advertncias). Existem relatos espontneos de ovrio policstico. A relao causa e efeito no foi estabelecida. Pancreticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (Ver Advertncias). Metablicas: hiperamonemia (Ver Advertncias), hiponatremia e secreo de hormnio anti-diurtico alterada. Existem raros relatos de sndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianas. Hiperglicinemia (elevada concentrao plasmtica de glicina) foi associada a fatalidade em um paciente com hiperglicinemia no cettica preexistente. Diminuio das concentraes de carnitina tambm foram observadas, embora a relevncia clnica desse achado seja desconhecida. rgos dos sentidos: perda da audio, irreversvel ou reversvel, foi relatada; no entanto, a relao causa e efeito no foi determinada. Dor no ouvido tambm foi relatada. Urogenitais: enurese, infeco do trato urinrio.
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Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite mdia, bradicardia, vasculite cutnea, febre e hipotermia. Mania: apesar da segurana e eficcia do valproato de sdio no terem sido avaliadas no tratamento de episdios manacos associados com distrbio bipolar, os seguintes eventos adversos no listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clnicos placebo-controlados com divalproato de sdio em comprimidos. Gerais: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoo. Sistema cardiovascular: hipotenso, hipotenso postural, vasodilatao. Sistema digestivo: incontinncia fecal, gastroenterite, glossite. Sistema msculo-esqueltico: artrose. Sistema nervoso: agitao, reao catatnica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia, vertigem. Pele e anexos: furunculose, erupes maculopapulares, seborria. Sentidos especiais: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular. Sistema urogenital: disria. Enxaqueca: apesar da segurana e eficcia do valproato de sdio no terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos no listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clnicos placebo-controlados com divalproato de sdio em comprimidos. Gerais: edema facial. Sistema digestivo: boca seca, estomatite. Sistema urogenital: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal. Efeitos adversos relacionados dose: a freqncia de efeitos adversos (particularmente a elevao de enzimas hepticas e trombocitopenia) pode estar relacionada dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentraes totais de valproato maior ou igual a 110mcg/ml (mulheres) e 135 mcg/ml (homens) (ver ADVERTNCIAS). O benefcio de um melhor efeito teraputico com doses mais altas deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidncia de eventos adversos. SUPERDOSAGEM: No tomar doses superiores s recomendadas pelo mdico ou pela bula. Doses excessivas podem causar distrbio de conscincia podendo chegar ao coma. Nesse caso, a pessoa dever ser encaminhada imediatamente para cuidados mdicos. Doses de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolncia, bloqueio cardaco e coma profundo. Fatalidades tm sido relatadas; no entanto, os pacientes tm se recuperado de nveis plasmticos de valproato to altos quanto 2120 mcg/ml. Em situaes de superdosagem, a frao da substncia no ligada a protena alta e hemodilise ou hemodilise mais hemoperfuso podem resultar em uma significante remoo da substncia. O benefcio da lavagem gstrica ou emese varia com o tempo de ingesto. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular ateno para a manuteno do fluxo urinrio. O uso de naloxona pode ser til para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de valproato sobre o
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SNC. Como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilpticos do valproato, deve ser usada com cautela. ARMAZENAGEM: Conservar DEPAKENE (cido valprico/valproato de sdio) em temperatura ambiente (15-30C) e proteger da luz e umidade. MS: 1.0553.0315 Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva CRF-RJ n 9277 Fabricado por: Abbott Laboratrios do Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 2400 Rio de Janeiro RJ CNPJ: 56.998.701/0012-79 Indstria Brasileira
VENDA SOB PRESCRIO MDICA S PODE SER VENDIDO COM RETENO DE RECEITA. N de lote, data de fabricao e validade: vide rtulo e cartucho.
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Peso (kg) 10-24,9 25-39,9 40-59,9 60-74,9 75-89,9

Dose total diria (mg) 250 500 750 1000 1250

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10-24,9 25-39,9 40-59,9 60-74,9 75-89,9

250 500 750 1000 1250

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Evento Dor de cabea Astenia Febre

divalproato de placebo sdio (%) (n=77) (n=70) 31 27 6 48 27 23 13 12 8 5 21 7 4 14 7 6 6 0 4 1 11 6 13 9 9 1 1 4 0 1 9 6 1 4 1 0

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rgos dos Sentidos Ambliopia / Viso 8 embaraada Tinido 7

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