QUESTES P2 - IMUNO 1) Descreva a imunologia dos padres histopatolgicos da tuberculose pulmonar.

Existem quatro padres: (1) resposta imune granulomatosa bem sucedida, (2) resposta imune granulomatosa com erradicao do incuo infeccioso, (3) resposta imune Th17 intensificada e a (4) ausncia de reao granulomatosa. (1) Ao chegar nos pulmes, o bacilo fagocitado por macrfagos e, por meio de seus mecanismos de escape, no destrudo. Com isso, se reproduz at que ocorre a lise do macrfago. Esta lise danifica algumas micobactrias, expondo PAMPs que sero reconhecidos por clulas dendrticas e linfcitos T primitivos. As primeiras os reconhecem pelo TLR e os levam at o linfonodo mais prximo para dar os sinais para os linfcitos T naive. O principal fentipo desenvolvido Th1, que produz IL-2 (favorece a diferenciao de TCD8 em CTL), TNF-alfa (um dos responsveis pela resposta inflamatria) e IFN-gama (aumenta o poder microbicida dos macrfagos), todos responsveis por mediar o controle da infeco, mas tal resposta imune celular no suficiente para cess-la, ento os macrfagos se fundem, originando clulas gigantes, conseguindo apenas reduzir a carga bacilar. Alm disso, a produo de IL-23 pelas clulas dendrticas tambm induz o fentipo Th17. Este produz IL-17, que atua nos macrfagos induzindo a liberao de IL-8 que causa neutrofilia. J a resposta pelos linfcitos T primitivos se d por meio da liberao de IFN-gama e IL-17, que promove ainda mais neutrofilia. O primeiro aumenta o poder microbicida dos macrfagos e sua ativao, alm de favorecer a troca de cadeia das clulas B para IgG1 e IgG3. Vale lembrar que tanto a atuao de clulas dendrticas quanto de linfcitos T primitivos ocorrem ao mesmo tempo. Ao final de tudo, a resposta imune ainda no capaz de eliminar o patgeno, ento ocorre e induo de fibroblastos, que secretam colgeno para formar uma barreira ao redor dos macrfagos e clulas gigantes. A morte de macrfagos e neutrfilos, associada isquemia gerada, geram um centro caseoso no granuloma que, com a fora e a presso causadas pela tosse, pode romper, liberando o contedo caseoso e tornando o indivduo, agora, bacilfero. (2) Ocorrem os mesmo eventos citados acima, porm a resposta imune celular bem sucedida e o bacilo destrudo. (3) Ocorre quando o indivduo apresenta hipersensibilidade patolgica, que uma resposta inflamatria muito intensa, desregulando a Treg e formando grande necrose pulmonar. Essa desregulao de Treg proporciona uma resposta Th17 bem mais ampla que Th1, gerando um elevado nmero de neutrfilos no infiltrado inflamatrio. Com isso, h maior necrose pulmonar e intensa liberao de grnulos j formados. O exsudato liquefativo oriundo da necrose e os bacilos liberados pelos granulomas aumentam a chance de ocorrer uma forma disseminada da doena. (4) No h a reao granulomatosa e o bacilo sofre disseminao hematognica (forma miliar), que a nica forma no bacilfera da doena. 2) Descreva a resposta imune contra vrus. Ao ser infectada pelos vrus, as clulas desenvolvem dois tipos de resposta: natural e adquirida. A primeira comea com a clula infectada produzindo IFN-tipo 1 que, de maneira autcrina, age sobre receptores na clula infectada e ativa as caspases, induzindo a apoptose. Alm disso, de maneira parcrina, IFN-tipo 1 age sobre clulas sadias, mas que sejam potenciais alvos, induzindo um estado antiviral que dificulta a possvel replicao do vrus. Isso decorre primeiramente de uma maior expresso de MHC-I e MHC-II, nas clulas que podem express-lo. Num segundo momento, ainda de maneira parcrina, ocorre a expresso do gene da PKR, enzima que promove a fosforilao quando na presena do material gentico viral e inativao do elF-2, protena necessria que auxilia o RNAt, ou seja, no h expresso do RNA viral. O IFN-tipo 1 tambm induz a 2,5-oligoadenilato sintetase, enzima que ativa a RNAaseL, que cliva RNAm de fita dupla. As clulas dendrticas reconhecem partculas virais por meio do TLR, so ativadas e vo executar funo de APC em rgos linfides secundrios.

A principal frente de combate ao vrus na resposta imune natural so as clulas NK. Elas so chamadas ao local da infeco por meio do IFN-tipo 1, onde recebem citocinas e so estimuladas a exercer citotoxicidade, aumentar a produo de IFN-gama e a expresso de receptores para citocinas. A citotoxicidade das clulas NK se d por meio de sinais positivos. Estes ocorrem devido ao reconhecimento de KAR, protena de membrana das clulas NK, com protenas do choque trmico na superfcie das clulas infectadas. A clula NK no mata todas as clulas, pois h o sinal negativo, que ocorre devido ao reconhecimento de KIR com MHC-I. Como a maquinaria de uma clula infectada est direcionada para produo de protenas virais, as protenas da prpria clula ficam em baixa, o que ocorre com o MHC-I, ou seja, a clulas NK a mata. J a produo de IFN-gama pelas clulas NK aumenta o poder microbicida dos macrfagos, alm aumentar o poder fagoctico de neutrfilos e dos prprios macrfagos. A resposta imune adquirida se d por meio da diferenciao de Th0 em Th1, mediada pela IL-12 (secretada por clulas dendrticas plasmocitides). Th1 ir secretar IL-2 e IFN-gama. A primeira atuar sobre LTCD8 diferenciando-os em CTL, que vai ao local e promove a lise das culas-alvo por meio de perforinas e granzimas, principalmente. J o IFN-gama age sobre as clulas B promovendo sua proliferao e a troca da classe para IgG1 e IgG3, alm de aumentar o poder microbicida de macrfagos, que secretam IL-12, estimulando ainda mais clulas NK. 3) Mecanismos de escape das bactrias extracelulares. (1) S. pyogenes apresenta a protena M, a qual capaz de se ligar ao fator H, uma protena solvel que funciona como co-fator para a protena reguladora do sistema complemento, o fator I. Este cliva C3b em C3bi e C3d, protegendo nossas clulas da fagocitose, pois no h formao de C3-convertase nem de MAC. Ao se ligar ao fator H, acontece o mesmo que nas nossas clulas, ou seja, drible da fagocitose e da ativao da via alternativa. Alguns outros patgenos conseguem captar cido silico das nossas clulas e revestem sua superfcie com ele, desencadeando a mesma sequncia dita acima, visto que o fator H tem afinidade pelo cido silico. (2) Estafilococos so resistente reatividade do O2 por possurem enzimas que revertem tais radicais livres. (3) A variao antignica faz com que determinados antgenos sejam mais resistentes a determinados anticorpos. Isto se d por conta de mutaes. (4) A cpsula polissacardica promove uma resistncia fagocitose, inibindo-a. (5) A sntese de LPS modificados confere resistncia a antibiticos 4) Descreva os plos da hansenase. A hansenase apresenta dois plos extremos: benigno e maligno. O primeiro, por conta da hansenase tuberculide, se caracteriza pelo aparecimento de poucas placas hipopigmentadas, com centros achatados ou elevados, bordas eritematosas elevadas, alm de leses dos nervos com perda sensorial completa. Aparece a resposta imune celular por conta de um quadro de hipersensibildade patolgica, mas no h participao de Th17. Ocorre proliferao bacteriana e formao de um granuloma para isolar a micobactria. Por conta disso, a transmisso eltrica no local fica comprometida, gerando perda da sensibilidade. J o segundo, por conta da hansenase lepromatosa, se caracteriza pelo aparecimento de numerosas mculas, ppulas ou ndulos eritematosos com extensa distribuio tecidual e perda sensorial focal. Por um erro gentico, o linfcito T primitivo, quando em contato com o bacilo, produz IL-10, que promove diferenciao de Th0 em Tr1 e consequente inibio de Th1. Tr1 provocar imunoglobulinemia de IgG2. Como os macrfagos possuem FcGamaR (receptor para IgG) e haver aumento da opsonizao das micobactrias reconhecidas pela IgG2, ocorrer maior nmero de fagocitoses pelos macrfagos, o que positivo para o bacilo, visto que ele se multiplica dentro de vesculas nos macrfagos. Logo, Tr1 favorece a disseminao da micobactria.

5) Descreva as vantagens e desvantagens das vacinas de 1 e 2 geraes. Em relao s vacinas de 1 gerao: - Vantagens: simula a infeco, induz resposta mais eficiente e promove uma memria mais duradoura; - Desvantagens: h risco de reverso da atenuao do patgeno e risco de infeco pela prpria vacina. Em relao s vacinas de 2 gerao: -Vantagens: no oferece risco de causar infeco; -Desvantagens: h riscos dos peptdeos no serem selecionados pela APC, induo de resposta inadequada e induo de memria de curta durao. 6) Descreva a resposta imune contra helmintos. A eliminao da infeco depende de uma resposta Th2 polarizada, onde haver produo de IL-4 (mastocitose), IL-5 (eosinofilia), IL-13 (produo de muco). Alm disso, a IL-4 induz troca de classe em B para IgE. Esta possui receptores (FcER) na superfcie dos granulcitos. Tais receptores so ativados por cross-linking e do o sinal de ativao para mastcitos e eosinfilos. Este, alm de liberar citocinas inflamatrias, libera enzimas como colagenases e peroxidases. Os eosinfilos possuem grnulos contendo protena bsica principal e protena catinica eosinoflica que atuam no tegumento do helminto, produzindo uma ao chamada de ADCC-like, pois o eosinfilo apresenta citotoxicidade direcionada a helmintos. A resposta de IL-4 e IL-13 juntas induz a ativao alternativa de macrfagos e uma hipercontrao da musculatura lisa, visando a expulso mecnica do patgeno com o auxlio do muco. Os helmintos tambm promovem uma resposta imune supressora de dois tipos: indireta e efetiva. A primeira se d por meio da linfopoetina que inibe a liberao de IL-12 pelas DC, no havendo diferenciao em Th1. Porm, antgenos do patgeno podem ser reconhecidos por PRR e levar DC a induzir fentipo Treg, que produz IL-10 e TGF-beta, que so citocinas anti-inflamatrias. J a resposta efetiva se d por meio da induo das DC do fentipo Th2 que, alm de induzir troca de classe em B para IgE e IgG4 pela produo de IL-4, tambm induz a ativao alternativa de macrfagos (IL-4 + IL-13) com a ajuda das citocinas liberadas por basfilos. Os macrfagos produzem arginase e consomem muita arginina, diminuindo sua disponibilidade e inibindo a proliferao de linfcitos T. Assim, a resposta Th2 fica inibida ou contida. 6) Descreva as falhas de 1 e 2 linhas das vacinas. A primeira ocorre devido ausncia de molculas de MHC capazes de apresentar um nmero adequado de peptdeos antignicos. S h chance de ocorrer quando a vacina feita de subunidades do patgeno e o indivduo no apresenta os alelos que determinam um MHC capaz de apresentar tal subunidade. A falha de 2 linha decorre da baixa afinidade com que os peptdeos apresentados so reconhecidos pelos linfcitos T. Isto devido baixa afinidade que os peptdeos possuem com o MHC. A resposta fraca e pouco duradoura. Para proteger esse indivduo deve-se analisar os ttulos de proteo.