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TRATAMENTO DE SEGUNDA OU TERCEIRA LINHA Tumores HER-2 positivos

Recomendao. Considerar uma das seguintes opes: 1) suspender trastuzumabe e iniciar lapatinibe, 1.250 mg/dia VO, em dose nica, em jejum (5 comprimidos de 250 mg), em combinao com capecitabina, 2.000 mg/m VO, do D1 ao D14, a cada 3 semanas, ou 2) continuar com trastuzumabe e , adicionar capecitabina, 2.000 mg/m, do D1 ao D14, em duas tomadas VO, a cada 3 semanas. A , despeito da ausncia de estudos randomizados, nas pacientes que progridem aps a segunda linha com progridem um agente anti-HER-2, temos favorecido manter o bloqueio do HER com trastuzumabe e combinar 2, HER-2 com outros agentes citotxicos no usados anteriormente, como, p. ex.: vinorelbina 25 mg/m EV, icos vinorelbina, semanalmente; gencitabina, 1.200 mg/m EV, durante 30 min, nos D1 e D8, a cada 3 semanas; , gencitabina, 750 mg/m EV, durante 30 min, e cisplatina, 30 mg/m EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas. , , Outra opo a considerar o bloqueio duplo do HER mantendo trastuzumabe em dose plena e HER-2 adicionando lapatinibe, 1.000 mg/dia VO, em dose nica, em jejum. ,

Nota. A justificativa para a manuteno do bloqueio do receptor HER 2 na segunda linha, aps HER-2 progresso com esquema contendo trastuzumabe, baseia-se em dois estudos randomizados de fase III. se Um deles avaliou a eficcia do lapatinibe, uma molcula que inibe o HER-1 (EGFR) e o HER 1 HER-2, em pacientes refratrias tanto a trastuzumab quanto a QT, incluindo antracclicos e taxanos. As pacientes trastuzumabe foram randomizadas para capecitabina com ou sem lapatinibe. O brao da combinao mostrou . aumento significativo do tempo livre de progresso (8,4 versus 4,4 meses, HR=0,49, IC de 95%: 0,34 0,340,71; p<0,001), objetivo primrio do estudo [ Engl J Med 355:2733, 2006]. Esse estudo levou [N ]. aprovao de lapatinibe em combinao com capecitabina aps progresso com trastuzumabe e QT. Entretanto, teve uma falha importante: a ausncia de um terceiro brao que inclusse capecitabina e mantivesse o bloqueio do HER-2 com trastuzumabe. Diarreia, rash e sndrome mo- foram os efeitos 2 -p colaterais mais importantes da combinao. O outro estudo (GBG 26), conduzido por um grupo alemo, avaliou a manuteno de trastuzumabe em combinao com capecitabina versus capecitabina isolada em pacientes com HER-2 positivo aps progresso na primeira linha com esquema contendo 2 trastuzumabe [J Clin Oncol 27:1999, 2009 Das 156 pacientes avaliadas, a maioria teve progresso com J 2009]. 56 trastuzumabe e taxanos na primeira linha. Com seguimento mediano de 15,6 meses, observou observou-se aumento tanto na taxa de resposta com capecitabina e trastuzumabe (48 versus 27%) quanto no tempo o livre de progresso (8,2 versus 5,6 meses, HR=0,69; p=0,0338), mas no houve diferena estatstica na

SG (25,5 versus 20,4 meses, HR=0,76; p=0,26). Em conjunto, esses dois estudos de fase III do suporte manuteno do bloqueio do HER-2 com lapatinibe ou trastuzumabe na segunda linha de tratamento em pacientes que tiveram progresso de doena na primeira linha com esquemas contendo trastuzumabe. O lapatinibe como agente nico mostrou modesta atividade antitumoral em sistema nervoso central em pacientes previamente irradiadas e tratadas com trastuzumabe. Em dois estudos de fase II, a taxa de resposta objetiva foi de 6% em 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] e de 2,6% em 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. Num protocolo de extenso, as pacientes que progrediram com lapatinibe como agente isolado receberam a adio de capecitabina. Das 40 tratadas, 20% apresentaram resposta em metstases cerebrais [Clin Cancer Res 15:1452, 2009]. Portanto, essa combinao representa uma opo a ser considerada para pacientes com metstases cerebrais que progrediram com RT de crebro total e trastuzumabe e no so candidatas a RT estereotxica (veja Dica. a seguir sobre interao de anticonvulsivantes e esteroides com lapatinibe). Embora no haja dados de estudos randomizados sobre se ou no benfico manter o bloqueio do HER-2 aps a segunda linha, temos favorecido, nesse contexto, a sua manuteno com trastuzumabe [Clin Breast Cancer 9 (Suppl 2):S50, 2009]. Em estudos de fase II, o trastuzumabe mostrou-se ativo quando combinado com vrios agentes na segunda ou terceira linha. Por exemplo, em dois estudos de fase II conduzidos em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo trastuzumabe, a combinao de gencitabina e trastuzumabe demonstrou resposta parcial (RP) em 19 e 32% delas [Clin Breast Cancer 5:142, 2004; Cancer Chemother Pharmacol 62:903, 2008], enquanto a combinao de cisplatina, 30 mg/m, gencitabina, 750 mg/m, ambas EV, nos D1 e D8, a cada 3 semanas, e trastuzumabe mostrou resposta de 40% em 20 pacientes tratadas [Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:630, 2005]. Outra estratgia que foi avaliada naquelas que tiveram progresso com antracclicos, taxanos e trastuzumabe foi o bloqueio duplo do HER-2 com a combinao de lapatinibe com trastuzumabe. Um estudo de fase III com 296 pacientes comparou lapatinibe como agente nico versus lapatinibe em combinao com trastuzumabe em pacientes extensamente pr-tratadas com esquemas contendo QT com trastuzumabe. Embora a taxa de resposta tenha sido semelhante entre os braos (6,9 para lapatinibe versus 10,3% para a combinao), observou-se aumento significativo na taxa de benefcio clnico (RC+RP+DS > 6 meses) de 12,4 para 24,7% (p=0,01) e no tempo livre de progresso (HR=0,73, IC de 95%: 0,57-0,93; p=0,008) em favor da combinao desse estudo [J Clin Oncol 28:1124, 2010]. Os dados de sobrevida foram atualizados no congresso de mama de San Antonio de 2009 e mostraram aumento da SG de 9,5 para 14 meses (HR=0,76, IC de 95%: 0,57-0,97, p=0,026) [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009).