Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)

Julio Pavanelli Chiocca 808955 Kamila Dias de Almeida

GENETICA MEDICA

Fundamentos
Gene Supressor Tumoral
Carcinogenese em varias etapas Mutao somtica

Instabilidade Citogenetica
Expressividade Variavel

Principais Caractersticas Fenotpicas

Idade de incio: Adolescencia vida adulta mdia
Plipos adenomatosos colorretais Cancer colorretal

Canceres primrios mltiplos

Histria e Achados Fsicos

BASES Etiologia:
50 % da populao ocidental desenvolvem um tumor colorretal por volta dos 70 anos
Destes, 10 % desenvolvem um carcinoma colorretal. Cerca de 15 % do cancer colorretal familiar, incluindo a PAF e a Sindrome de Lynch.

Etiologia:
A PAF uma sindrome de predisposio ao cancer autossomica dominante causadas por mutaes no gene APC.
Prevalencia de 2 a 3 por 100.000 e contribui com menos de 1% do cancer de clon. Mutaes APC tambm ocorrem em mais de 80% dos tumores colorretais espordicos.

Patogenia
O APC regula direta e indiretamente a transcrio , adeso celular , microtubulos do citoesqueleto , migrao celular , a fisso crptica , apoptose e a proliferao celular.
Forma complexos com varias protenas. Os alelos de APC devem ser inativados para a formao do adenoma.

Patogenia
A altra frequencia de perda somtica de funo no segundo alelo de APC define a PAF como uma condio autossomica dominante.
Essa perda de funo ocorre por perda da heterozigose, mutao intragenica, inativao transcricional. A perda da APC funcional resulta em altos niveis de catenina citosolia livre.

Patogenia
A -catenina livre migra para o nucleo, e se liga ao fator 4 de celula T, ativando inapropriadamente a expresso genica.
As mutaes do gene de -catenina foram identificadas em alguns carcinomas colorretais sem mutaes de APC. Embora perda da APC funcional faa com que celulas afetadas formem grupos displasicos dentro das criptas intestinais, estas celulas no so cancerosas.

Patogenese
Para se transformarem em celulas cancerigenas, necessario que sofram outras mutaes somaticas.
Esta progresso caracterizado por instabilidade citogentica na perda de grandes segmentos cromossomicos, e heterozigose. Ativao de oncogeneses Ki-ras ou N-ras , inativao de um gene supressor tumoral.

Patogenese
Inativao do gene TP53 e alteraes na metilao, que levem ao silenciamento transcricional dos genes supressores tumorais.
A medida que as celulas acumulam mutaes, elas se tornam crescentemente neoplsicas e eventualmente carcinomas invasivos e metastticos.

Fentipo e Histria Natural

Diagnstico clnico: > 100 plipos adenomatosos colorretais ou de 10 a 100 plipos com um genitor com FAP; Aparecimento: entre 7 e 40 anos de idade e aumentam rapidamente em nmero; 7% desenvolvem cncer aos 21

anos

Sem tratamento

87% desenvolvem aos 45 anos

93% desenvolvem aos 50 anos

 Etapa limitante na formao do adenoma: mutao somtica do alelo tipo selvagem de APC;

A progresso do adenoma para carcinoma requer o acmulo de outras alteraes genticas 23 anos

Embora menos de 1% dos adenomas progridam para carcinoma, cada adenoma tem potencial de se transformar em carcinoma.

Penetrncia e Expressividade
Dependem da mutao particular de APC, do fundo gentico e do ambiente.
Mutaes em diferentes regies do gene esto associadas : 1. Sndrome de Gardner; 2. Hipertrofia congnita do epitlio pigmentar retinal; 3. Polipose adenomatosa do clon atenuada.

 H modificadores que podem fazer com que os pacientes com mutaes germinativas idnticas tenham caractersticas clnicas diferentes;
Dietas ricas em gordura animal tem papel na FAP.

Pacientes com no-penetrncia no desenvolvem adenomas ou cncer colorretal;

Tratamento
Reconhecimento da FAP = preveno do cncer colorretal; Tratamento definitivo: colectomia total com passagem leoanal; Vigilncia para pacientes com risco de FAP: sigmoidoscopia a cada 1 a 2 anos, com incio aos 10 a 12 anos.

TESTE MOLECULAR

Risco de Recorrncia

Diagnstico pr-natal
Usa anlise de ligao ou testa a mutao se o genitor tiver mutao de APC.

As caractersticas associadas no podem ser previstas devido variao intrafamiliar na expressividade, gravidade, poca de incio.