Disciplina Biologia

Celular e Molecular
Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
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Ana Brbara Cardoso Turma 2
Ana Raquel Maroa Turma 3
Ana Raquel Marques Turma 3
Pedro Barbosa Turma 17
Diogo Silva Turma 5

Orientao: Mestre Marta Pinto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
Faculdade de Medicina da Universidade do
Porto
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NDICE
1. Definio de Proto-Oncogenes e
Oncogenes
2. Descoberta de Proto-Oncogenes
3. Mecanismos de Activao dos
Proto-Oncogenes
4. Actuao dos Oncogenes
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1. Definio de Proto-Oncogenes e Oncogenes



Proto-oncogenes so genes normais responsveis
pela codificao de protenas que intervm na
proliferao e diferenciao celulares e que,
sofrendo mutaes se transformam em oncogenes
responsveis pela converso das clulas normais
em clulas cancerosas.
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2. Descoberta de Proto-Oncogenes
Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experincia
com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV no essencial replicao do vrus.
Sntese de sonda
de cDNA
radioactivo
Hibridizao da
sonda com RNA de
um vrus RSV
mutante
Isolamento dos
fragmentos do cDNA
que NO hibridizaram
Criou-se sonda
especfica para as
sequncias do oncogene
src
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2. Descoberta de Proto-Oncogenes
Como era de prever, a sonda criada
era do mesmo tamanho do pedao de
RNA delectado do vrus.
O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para
hibridizao para detectar sequncias de DNA em clulas de
aves normais.

O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de
galinha tal como para DNA de outras espcies de aves
(grfico 1).

Grfico 1 Dominique Stehelin, Harold E.
Varmus, J. Michael Bishop e Peter K.
Vogt, 1976.
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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
In Cancer medicine, 2003.

Os trs mecanismos genticos
responsveis pela transformao
dos proto-oncogenes em
oncogenes so::
Mutaes (mutaes pontuais,
deleces).
Amplificao de genes
Rearranjo de cromossomas
(translocaes)

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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
Oncogenes em tumores humanos
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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
Mutaes - Alteraes estruturais na sequncia de um gene. Podem
ser de dois tipos: mutaes pontuais ou deleces.

Mutaes pontuais
Substituio de um nico codo que leva substituio de um nico
aminocido no produto do oncogene, provocando actividade
descontrolada das protenas oncognicas.


Geoffrey M. Cooper, 2000.
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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
Deleces
Consiste no corte de determinadas sequncias de um gene,
sendo mais comum nos oncogenes retrovirais.


Geoffrey M. Cooper, 2000.
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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
Amplificao de um determinado gene

Consiste na elevada expresso de um gene. Se este for um oncogene
pode levar ao rpido desenvolvimento de um tumor.




In Molecular Biology of the Cell, 2002.
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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes
Rearranjo de Cromossomas
Ocorre principalmente por translocaes que podem originar novas
sequncias reguladoras ou criao de um gene fuso que induz a
formao de uma protena fuso.


Geoffrey M. Cooper, 2000.
Translocaao do proto-oncogene c-myc
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4.Actuao dos Oncogenes



Oncogenes actuam:
Proliferao celular incontrolada
Inibio da diferenciao celular
Falha da apoptose

Protenas oncognicas
Factores de crescimento
Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF)
Elementos de sinalizao das vias intracelulares (Ex.: Ras)
Factores de transcrio (Ex.: PML/RAR)

Oncogene
http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Se
pt_2004.jpg
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4. Actuao dos Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
H oncogenes que actuam no
sentido de sobrevivncia da
clula, pois codificam
protenas que bloqueiam a
apoptose.
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4. Actuao dos Oncogenes
Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em
protenas oncognicas por alterao dos seus domnios amino
terminais, sendo a maior parte protenas tirosinas-cnases.
Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor)
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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4. Actuao dos Oncogenes

Elementos de via de sinalizao intracelular

Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de
sinalizao acopladas a protenas G.


GTP + Protena Ras
Protena activa
GDP + Protena Ras
Protena Inactiva
Situao
Normal
GTP + Protena Ras
oncognica
Protena activa
GDP + Protena Ras
oncognica
Protena Inactiva
Situao
Anormal
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4. Actuao dos Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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4. Actuao dos Oncogenes

Factores de transcrio
Embora a maioria seja responsvel pela transcrio de genes que induzem a
proliferao celular, alguns, como o PML/RAR (forma mutada do receptor do
cido retinico),actuam inibindo a diferenciao celular.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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BIBLIOGRAFIA
Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The
Cell - A Molecular Approach. 4 Ed. 2002.
Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2 Ed. 2000.
Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2 Ed. Jones and Bartlett Publishers,
Boston, 1995.
Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994.
Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the
Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume
260, 1976.
Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.;
Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6 Ed. Kufe. Canada, 2003.
Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996.
www.ncbi.nlm.nih.gov
http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm
http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm
http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp



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Fim