Imunologia do Transplante

Tecnicamente, o transplante o processo da retirada das clulas,

tecidos ou rgos, chamado de enxerto, de um indivduo e
colocando-os em um indivduo (geralmente) diferente.

O indivduo que fornece o enxerto chamado de doador, e o indivduo que

recebe o enxerto chamado de receptor ou hospedeiro.

Resposta imune do receptor ao tecido doado - Rejeio

 Princpios gerais da imunologia do
transplante

Quais so os tipos de enxertos que existem?

Enxerto autlogo ou auto-enxerto

Transplantado de um indivduo para si mesmo.

No se desenvolve reaes de rejeio Exemplos: -Ponte de

Safena/Mamria - Enxertos de pele
 Enxerto singnico - transplantado entre dois indivduos
geneticamente idnticos.

No se desenvolve rejeio
 Aloenxerto (Alognico) - transplantado entre dois indivduos
geneticamente diferentes da mesma espcie.

Grande maioria dos enxertos

Enxerto rejeitado

Antgenos so chamados de aloantgenos

 Xenoenxerto (Xenognico) - enxerto transplantado entre indivduos de espcies diferentes.

Transplantes entre indivduos de espcies diferentes

Enxerto fortemente rejeitado

Antgenos so chamados de xenoantgenos

 Resposta imunolgica adaptativa aos
aloenxertos

Mecanismos moleculares e celulares de alorreconhecimento.

Natureza dos antgenos do enxerto que estimulam respostas alognicas.

Propriedades da resposta dos linfcitos.

Mecanismos artificias imunossupresso do indivduo.

Os aloantgenos provocam tanto respostas imunolgicas
celulares quanto humorais.

A Natureza dos
Aloantgenos
Os antgenos que estimulam a resposta imunolgica adaptativa contra
aloenxertos so protenas de histocompatibilidade, codificadas por genes
polimrficos que diferem entre os indivduos.

Os indivduos em uma espcie (exceto gmeos idnticos), diferem nos genes que
herdam, incluindo os genes de histocompatibilidade.

As regras bsicas da imunologia dos

transplantes
Total Parcial
 Tais resultados sugerem que as molculas nos enxertos responsveis por
desencadear a rejeio devem ser polimrficas e sua expresso
codominante.

O receptor do enxerto capaz de reconhecer as clulas do doador e montar uma resposta

contra elas.

Os principais responsveis pelos processos de rejeio so as molculas do complexo de

histocompatibilidade principal (MHC).

Essas molculas so codificadas por genes altamente polimrficos que so amplamente

expressas.
 Quando a linhagem heterozigtica para MHC, a
diversidade de combinaes expressas aumenta
exponencialmente populao humana em geral.

Um individuo herda dois conjuntos completos de

genes de cada genitor

Cada conjunto chamado Hapltipo MHC

Todos os alelos so expressos (codominncia)

As molculas alognicas do MHC de um enxerto podem ser
apresentadas de duas maneiras:

+coestimulador
 Reconhecimento Direto dos Aloantgenos MHC em Clulas do
Doador

TCRs tm uma especificidade inerente para as molculas de MHC - prprias ou estranhas.

Genes de TCR evoluram para codificar uma estrutura de receptor que tem uma afinidade intrnseca para
molculas de MHC .

Repertrio maduro possui uma fraca afinidade intrnseca para molculas de MHC.

Muitas clulas T que se ligam s molculas de MHC alognico tem elevada afinidade.
Reao imunolgica cruzada
As respostas das clulas T para as molculas do MHC alognico diretamente
apresentadas so muito fortes, porque existe uma frequncia alta de clulas T que
conseguem reconhecer diretamente um nico MHC alognico.

1% a 2% de todas as clulas T de um indivduo ir reconhecer diretamente uma

molcula de MHC alognicas numa clula do doador.

100 a 1.000 vezes maior do que a frequncia de clulas T especficas para

qualquer peptdio microbiano exibida pelas molculas de MHC.

Peptdios diferentes derivados de clulas do doador diferentes MHC.

Milhares de cpias de diferentes molculas de MHC (microbiano menos que 1%).

Muitas das clulas T que respondem a uma molcula de MHC alognica so as

clulas T de memria (reao cruzada).
 O Reconhecimento Indireto de
Aloantgenos
Na via indireta, as molculas de MHC (alognicas) do doador so capturadas e
processadas pelas APCs do receptor, e os peptdios derivados das molculas de
MHC alognicas so apresentados em associao a molculas de MHC.

MHC so as protenas mais

polimrficas do genoma -
vrios peptdios.

Alorreconhecimento por clulas

T CD4+.
Clulas T CD8+ (apresentao
cruzada).
A Ativao de Linfcitos T
Alorreativos
Reao mista de linfcitos (MLR)

Irradiao ou mitomicina. MLR alognica

Funes Efetoras das Clulas T
Alorreativas
 A rejeio de enxertos classificada com base nas caractersticas
histopatolgicas ou no curso temporal e so chamadas de:

Rejeio Hiperaguda
Rejeio Aguda
Rejeio Crnica

As clulas T CD4+ e CD8+ alorreativas, que so ativadas por

aloantgenos do enxerto causam rejeio por mecanismos distintos

As clulas T CD4+ auxiliares diferenciam-se em clulas efetoras produtoras de citocinas

que danificam os enxertos atravs da inflamao mediada por citocinas.

As clulas T CD8+ alorreativas diferenciam-se em linfcitos T citotxicos (CTLs), que matam

as clulas do enxerto que expressam as molculas do MHC de classe I de alognico
(tambm secretam citocinas inflamatrias) .
 Ativao de Clulas B Alorreativas e Produo e Funes de
Aloanticorpos
A maioria dos aloanticorpos de alta afinidade produzida por clulas B alorreativas
dependentes da ativao de clulas T auxiliares, muito similar a anticorpos contra
outros antgenos de protenas.

Os antgenos mais frequentemente reconhecidos por aloanticorpos so as

molculas de HLA do doador, incluindo tanto as protenas do MHC de classe I
quanto de classe II.

A ativao de clulas B alorreativas um exemplo da apresentao indireta de

aloantgenos.

Os anticorpos alorreativos produzidos em receptores de enxertos envolvem os mesmos

mecanismos efetores.

Neutrfilos, macrfagos, e das clulas NK atravs da ligao ao receptor Fc.

Ataque a vasculatura do enxerto.

Padres e mecanismos de rejeio de
enxertos
 Rejeio
Caracterizada pela ocluso trombticaHiperaguda
dos vasos sanguneos do enxerto em
minutos ou horas aps o transplante.

Anticorpos pr-existentes do receptor se ligam aos antgenos endoteliais do

doador.

Exemplo: aloanticorpos contra antgenos do sistema ABO

rgo enxertado sofre necrose isqumica irreversvel.

 Rejeio
Aguda
Leso vascular e parenquimatosa mediada por linfcitos T e B
(anticorpos).
Os linfcitos T respondem aos aloantgenos em clulas
parenquimatosas.
As clulas T causam lise direta das clulas do enxerto (CD8+)
reconhecimento direto.
Produo de citocinas.
Inflamao
leso do enxerto (CD4+)
Padro histolgico
Necrose da parede dos vasos
com inflamao aguda.
 A Rejeio Crnica e a Vasculopatia do
Enxerto
Intensa produo de citocinas por Macrfagos.

Proliferao de clulas musculares lisas da ntima.

Ocluso arterial.

Estas leses podem ser causadas por reaes de

hipersensibilidade tardia contra aloantgenos da parede

vascular.
Preveno e tratamento de rejeio de
aloenxertos
 Mtodos para Reduzir a Imunogenicidade de
Aloenxertos
Minimizar as diferenas alognicas entre o doador e o receptor.

Tipagem sangunea ABO;

Determinao de alelos de HLA doador vs receptor (tipagem de tecido);

Deteco dos anticorpos pr-formados no receptor que reconhecem o HLA e

outros antgenos representativos da populao do doador (teste - percentagem de
anticorpo reativo-PRA);

Deteco de anticorpos pr-formados do receptor que se ligam aos antgenos

dos leuccitos de um doador identificado, chamado de prova cruzada.
 A Imunossupresso para Prevenir ou Tratar a Rejeio de
Enxertos
Os frmacos imunossupressores que inibem ou matam os linfcitos T so os
principais agentes utilizados para tratar ou prevenir a rejeio do enxerto.

Ciclosporina

Sirolimu
s
FK506

NFAT (fator nuclear de clulas T

ativadas)
Transplantes especiais
 Antgenos de Grupos Sanguneos ABO
Os antgenos ABO so os hidratos de
carbono ligados a protenas e lipdios da
superfcie celular e so sintetizados por
enzimas glicosiltransferase
polimrficas.

A maioria dos indivduos possuem uma

fucosiltransferase (antgeno H).

Trs variaes allicas.

A enzima codificada pelo alelo A transfere uma

poro terminal N-acetilgalactosamina para o
antgeno H.

O produto do gene do alelo B transfere uma

poro galactose terminal.

O produto do alelo O desprovido de atividade

enzimtica.

Ausncia do antgeno - produo de anticorpos

naturais contra ele.
 Transfuso de sangue e os grupos de antgenos sanguneos
ABO e Rh

Os antgenos ABO so expressos em virtualmente todas as clulas, incluindo os

glbulos vermelhos.

Indivduos que no tm um antgeno especfico do grupo sanguneo produzem anticorpos IgM

naturais contra este antgeno.

Se esses indivduos recebem hemcias expressando o antgeno alvo, os anticorpos preexistentes

ligam-se s clulas transfundidas, ativam o complemento e provocam reaes de transfuso.

Transfuses errados levam a: Ligao de anticorpos s clulas transfundidas - Fagocitose

extensiva de hemcias opsonizadas - Ativao do complemento - Lise intravascular - Insuficincia
renal devido a hemoglobina - Coagulao intravascular Hemorragia.

Sistema ABO, antgeno Rhesus (Rh), Antgeno Lewis.

 Eritroblastose fetal

Causada por respostas a antgenos Rhesus Rh presente em

hemcias.

Necessita de sensibilizao prvia.

Antgeno Rh uma protena, ao contrrio dos antgenos

ABO de carboidratos.

Anticorpos IgG anti-Rh maternos podem atravessar a

placenta e mediar a destruio das hemcias fetais
 Transplante hematopoitico de clulas-tronco (HSC)

Clulas hematopoiticas indiferenciadas pluripotenciais.

Aplicao: - Defeitos adquiridos em clulas sanguneas ou clulas do sistema

imune - Correo de enzimas e protenas defeituosas Leucemias

Para que as clulas do transplante ocupem nichos na medula do receptor

necessrio um pr-tratamento (Radiao/Quimioterapia)

As clulas indiferenciadas so rejeitadas fortemente.

H a necessidade de uma imunossupresso quase completa do receptor.

 Doena do Enxerto versus Hospedeiro

A doena do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) causada pela reao de

clulas T maduras enxertadas no inculo das HSC com aloantgenos do
hospedeiro.

Causada por Linfcitos T maduros enxertados no inculo de medula

contra os aloantgenos do hospedeiro.

Morte de clulas epiteliais na pele, no fgado e no trato gastrointestinal

(presena significativas de clulas T no enxerto).
 Imunodeficincia aps o Transplante de Clulas-Tronco
Hematopoiticas

Causada por:

- Incapacidade de gerar um repertrio completo de linfcitos

- Nmero e variedade de progenitores insuficiente

- Populao de clulas supressoras desmascarada pela irradiao