MECANISMOS DE LESÃO RENAL

José Barbas
MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Metabólicos -
Hiperglicémia

Aldose-reductante
Via do poliol
Glicosilação não enzimática

Síntese Hparano-sulfato
Catabolismoa Grupos sulfato
- Matriz mesangial
- Membrana basal
Espessura Carga
membrana basal dos poros
Dimensão dos
poros

Matriz Proteinúria Micro-

mesangial albuminúria

Esclerose
glomerular
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV) -

Diabetes mellitus
Volume Hipertrofia Hormonas Hormonas
Extracelular renal glucoreguladoras vasoactivas

Perda da Auto-regulação

HTA Fluxo sanguíneo renal Proteínas

Pressão intracapilar glomerular dieta

Filtrado de Filtrado de
Glomerúlo Mesângio proteínas

Hipertrofia Albuminúria
Compensadora dos Glomerulosclerose
Nefrónios restantes
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- Isquémia (I) -
CONSEQUÊNCIAS GERAIS

lesão celular aguda/crónica e morte celular

 fibrose
 esclerose

I. Renal aguda

I. Renal rapidamente progressiva
I. Renal crónica

Glomerulonefrites
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- Isquémia (II) -

CAUSAS:
Hipotensão/Hipovolémia

 Lesão isquémica do glomérulo

 Necrose tubular aguda

 I. Renal aguda

 Choque de várias etiologias

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- Isquémia (III) -
CAUSAS:
Oclusão arterial total/parcial artérias de grande e
médio calibre:

Nefropatia isquémica
I. Renal crónica

Fibroplastia
Aterosclerose
Embolia
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- Isquémia (IV) -
Oclusão/Inflamação das artérias de médio e pequeno
calibre e dos capilares glomerulares:

I. Renal aguda

I. Renal rapidamente progressiva
I. Renal crónica
Glomerulonefrites

Vasculites
Vasculopatias trombóticas
Microembolização
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (I) -

 A rede capilar glomerular estálocalizada entre 2

vasos de resistência, a arteríola aferente ou pré-
glomerular e a arteríola eferente ou pós-glomerular.

 A pressão hidráulica e o fluxo sanguíneo nestes

capilares são, assim, determinados pela pressão
arterial sistémica e pelas resistências relativas das
arteríolas aferentes e eferentes.
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (III) -

 Em condições normais, o mecanismo de autoregulação

destes capilares responde a um aumento de pressão
arterial sistémica com uma vasoconstrição adequada da
arteríola aferente e, se necessário, também com uma
vasodilatação da eferente.

 A hipertensão arterial não se transmite assim aos

capilares glomerulares, mantendo-se constante a pressão e
também o débito sanguíneo.
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV) -

 O mecanismo de autoregulação está alterado em

situações de:

 diabetes mellitus
 gravidez
 dieta hiperproteíca
 diminuição do número de nefrónios funcionantes
 ãlguns casos de HTA (?)
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (V) -

 pressão hidráulica e tensão de cisalhamento sobre a parede

capilar
 filtração de proteínas
 metabolização de proteínas pelas células mesangiais
 citocinas promotoras do crescimento
 mediadores da fibrogenese
 acumulação da matriz mesangial
 esclerose glomerular e fibrose intersticial
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- Hipertensão/hiperfiltração glomerular (II) -

aferente eferente

capilares
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- Imunológicos (I) -

 A maioria das glomerulonefrites e um número

crescente de doenças tubulo-intersticiais e vasculares
resultam de processos imunológicos.

 Estes processos podem lesar directamente estruturas

renais (ex: capilares glomerulares) ou participarem na
evolução e progressão de doenças desencadeadas por
mecanismos não-imunes.
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- Imunológicos (II) -

 Resposta imune:
- humoral
- celular

 Antigénios:
 - nativo/não nativo
 - exógeno/endógeno
 - circulante/depositado
 - solúvel/insolúvel
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- Imunológicos (III) -
 Mecanismos envolvendo anticorpo endógeno circulante
reagindo como antigénio:
nativo:
- nefrite por anticorpo anti-membrana
basal glomerular (S. Goodpasture)
- nefrite por anticorpo antimembrana
basal tubular
não nativo endógeno:
- DNA (?), Histona (?) (LEAD)
não nativo exógeno:
- glomerulonefrite aguda pós-infecciosa
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- Imunológicos (IV) -

 Doenças com imunocomplexos que participam na patogenese de

glomerulonefrites:
Lúpus eritematoso
Glomerulonefrite pós-etreptocócica
Endocardite bacteriana
Abecessos viscerais
Shunts auriculo-ventriculares infectados
Hepatite B e C
Crioglobulinémia mista essencial

Doenças com anticorpos anti-membrana basal

Síndroma de Goodpasture
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- Imunológicos (V) -

Doenças com imunocomplexos que participam na

patogenese das lesões tubulo-intersticiais:
Lúpus eritematoso
Síndroma de Sjogren
Crioglobulinémia mista essencial

Doenças com anticorpos anti-membrana basal:

Doença antimembranal basal primária
Nefrite tubulo-intersticial pós-fármacos
(meticilina, fenitoína)
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- Imunológicos (VI) -

Os linfócitos T, monócitos e polimorfonucleares também

participam no desenvolvimento e progressão dasdoenças
glomerulares e tubulo-intersticiais.

A real importância da imunidade celular nas

glomerulonefrites está ainda por definir.

Pelo contrário, a imunidade celular é o mecanismo

predominante nas nefrites tubulo-intersticiais.
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- Imunológicos (VII) -

Glomerulonefrites – células T

Vários estudos identificaram aumento das células T

nas glomerulonefrites, particularmente nas formas
proliferativas.

No entanto, as tentativas para definir a sua

importância patogénica não têm alcançado resultados
satisfatórios.
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- Imunológicos (VIII) -

Glomerulonefrites – monócitos/macrófagos:

Os monócitos/macrófagos são as células mais

numerosas nos filtrados glomerulares.

O seu número correlaciona-se com a proteinúria mas

menos consistentemente com a função renal e o prognóstico
final.

Nas GN crescênticas contribuem para a formação das

crescentes através da deposição de fibrina via estimulação
da coagulação.
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- Imunológicos (X) -

Doenças tubulo-intersticiais com resposta imunológica

celular:

 Pós-fármacos (-Lactâmicos, AINE, sulfamidas)

 Pós-infecção
 Pielonefrite crónica obstructiva
 Rejeição de transplante renal
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- Imunológicos (XI) -

 Mecanismos de recrutamento dos mononucleares:

Quimiotaxia dos componentes do complemento

Ligação monócito-Fc das imunoglobulinas
Moléculas de adesão:
Intercelulares: ICAM1 e ICAM2
Das células vasculares: VCAM1
Adesão endotélio-leucócito: ELAM1 ou
selectina E.
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- Mediadores de lesão -
A capacidade dos mecanismos imunológicos para provocar
lesão renal é condicionada ou modulada por mediadores de
lesão:
- componentes do complemento
- proteínas da coagulação
 Solúveis - linfoquinas ou citoquinas
- monoquinas
- eicosanóides

- leucócitos polimorfinucleares
 Celulares - monócitos
- plaquetas
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- Mediadores de lesão – citocinas -

As citocinas são certamente factores importantes na

regulação dos mecanismos de lesão imunológica renal.

 - IL1, IL2, IL4, IL6, TNF, EGF, PDGF

(IL-interleucina, TNF-factior necronizante tumoral IFN -
interferon, EGF – factor de crescimento epitelial, PDGF – factor
de crescimento derivado das plaquetas)

Os mecanismos exactos de actuação de cada uma e a sua

importância relativa em cada lesão estão a ser estudados e
ainda não definidos.
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- Mediadores de lesão – macrófagos I -

Os macrófagos são capazes de causar lesão tecidular pela

produção de:

 Enzimas proteolíticos • lise celular

 Radicais livres de oxigénio • lise celular
 Tromboxano A2 • proteinúria
 Eicosanóides • vasoconstrição
 Leucotrieno (C4, D4) • mitógenese e proliferação
 IL1 e TNF • activação e proliferação cel. T
• moléculas de adesão
• coagulação
• deposição de fibrina
• esclerose
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- Mediadores de lesão – células T -
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- Mediadores de lesão – macrófagos II -

Os macrófagos são muito importantes na resposta

imune por actuarem como células apresentadoras de
antigénio.

As células T reconhecem o antigénio assim apresentado

e envolvem-se no mecanismo imune com a ajuda de um
segundo sinal (como a IL1)
 MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Mediadores de lesão – células T -

 As células T activadas são responsáveis por:

 recrutamento
 proliferação
 maturação
 activação
de outras células inflamatórias

 Não há evidência de citotoxicidade directa das células T nas

doenças imunológicas renais.
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- Coagulação (I) -

Podem formar-se depósitos de fibrina em vários tipos de

lesão renal:
Depósitos/trombos intravasculares (arteríolas e capilares
glomerulares)
- síndroma hemolítico-urémico
- púrpura trombóticatrombocitopénica
- eclampsia
- insuficiência renal aguda do pós-parto
- nefrite das radiações

Depósitos associados aos crescentes extracapilares das

glomerulonefrites crescênticas.
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- Coagulação (II) -

Síndroma hemolítico-urémico:
 Agentes: citoxinas, endotoxinas, drogas, anticorpos anti-
-endotélio, neutrófilos activados, radiações.

 Lesão: das células endoteliais renais

 Consequências  factores locais que  coagulação

e  a fibrinólise  trombose capilar glomerular.
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- Coagulação (III) -

Púrpura trombótica trombocitopénica:

 factores de agregação plaquetária  (?)

 Inibidores da agregação plaquetária  (?)

 Trombos predominantemente formados por

plaquetas.
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- Coagulação (IV) -

 Deposição extravascular de fibrina nos crescentes

Estudos recentes sugerem que os macrófagos

desempenham um papel central na formação de fibrinas.

O sinal para a atracção de macrófagos à cápsula de

Browmann não é conhecido mas a sua presença aumenta a
actividade procoagulante.
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- Complemento (I) -
Complexos imunes com Bactérias, fungos, vírus
Ig G e/ou Ig M complexos imunes Ig A
C1 C 3 (H2O)
C4 B
C2 (via alternativa)
D
Propertina
C3

C5


(Complexo termonal) C 6, C 7, C 8 (complexo de ataque da membrana)

C9
 MECANISMOS DE LESÃO RENAL
- Complemento (II) -

Doenças não imunes/infecciosas que podem alterar

o complemento:

Isquémia
Doença ateroembólica
HTA
Diabetes mellitus
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- Complemento (III) -

Doenças com lesões glomerulares associadas com

hipocomplementémia:

Persistente - Lupus eritematoso

- Crioglobulinémia mista
- GN membranoproliferativa I
- GN da infecção crónica (endocardite
subaguda)
 Transitória - GN pós-infecciosa (Ex: pós-estreptocócica)
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- Infecção -

A infecção urinária “isolada” não causa lesões renais

crónicas.

A infecção urinária pode causar lesões renais crónicas e

insuficiência renal quando acompanhada de:

- alterações metabólicas (ex: diabetes mellitus)

- obstrução do tracto urinário
- refluxo vesico-ureteral
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- Obstrução urinária-
Causas:
• intraluminais
• da parede do tracto urinário
• compressão extrínseca

Patogenése:
• aumento da pressão intraluminal
• diminuição do fluxo sanguíneo renal
• diminuição/anulação do filtrado glomerular

 Consequências:
• I. Renal aguda/crónica
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- Genéticos (I) -

POLIQUISTOSE RENAL:

Genes: ARKD1 (0%) - cromossoma 16

ARKD2 - cromossoma 4
ARKD3 - ?

 Codificam-se as: Policistina 1

Policistina 2

- com expressão no rim, fígado e outros órgãos

 As Policistinas são importantes nas interacções célula-célula e c´lula-

matriz.
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- Genéticos (II) -

POLISQUISTOSE RENAL:
Patogenése:

alteração da secreção/reabsorção tubular

alteração da proliferação celular
alteração da composição da membrana

Quistos  crescimento progressivo  compressão do parênquima renal

Clínica Insuficiência renal progressiva
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- Genéticos (III) -

DOENÇA DE ALPORT:

Ligado ao cromossoma X:
Gene: COL 4 A 5 (braço longo do cromossoma X)
Codifica: Cadeia  5 do colagénio tipo IV

Autossómica recessiva:
Gene: COL 4 A 3 e COL 4 A 4
Codificam: cadeias  3 e  4 do colagénio tipo IV
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- Genéticos (IV) -

DOENÇA DE ALPORT:
Patogenése:
 O colagénio tipo IV é o componente estrutural principal
da membrana basal

 A sua alteração leva a alteração estrutural da

membrana:
- fina / espessa / laminada (ME)
 Clínica:
 Hematúria, proteinúria, I. renal