Imprinting genômica:

Síndrome de Beckwith-Wiedmann

Shirley Salcedo Arteaga

Gabriela Pessin Meyer
O que é Imprinting genômica?
• Imprinting genômica, é um processo normal provocado pelas
alterações na cromatina que ocorrem na linhagem germinativa
de um dos genitores, em localizações características no genoma
• Ocorre durante a gametogênese, antes da fertilização, e marca
alguns genes como provenientes da mãe ou do pai.
• Após a concepção, o imprinting controla a expressão genética
dentro da região “imprintada” em alguns ou em todos os tecidos
somáticos do embrião.

Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson.

O PROCESSO

Fonte: http://www.ib.usp.br/biologia/
Genes Imprintados
• A particularidade encontrada nos genes imprintados, é que, somente
um alelo, materno ou paterno, é expressado em determinado tecido.
• No caso dos loci não imprintados, estes são expressados tanto a partir
dos alelos maternos quanto dos paternos em cada célula.

Gen ON

Impressão genética

Gen OFF
 • Modificação covalente do DNA, por meio da
metilação da citosina para formação de 5-metil-
citosina ou;

• Modificação ou substituição na cromatina de

tipos histônicos específicos.
Mecanismo
• OBS: É importante observar que o mecanismo
de imprinting afeta a expressão do gene, mas
não a sequência primária do DNA, constituindo
uma forma reversível de inativação genética,
mas não de mutação. É, portanto, um exemplo
de Efeito Epigenético.

Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson.

 • As formas imprintadas dos alelos permanecem
até a vida adulta do indivíduo por meio de
divisões celulares, devendo, entretanto, ser
reversíveis.
Conversão do • Em indivíduos do sexo feminino, o alelo
derivado do pai deve ser convertido na
Imprinting linhagem germinativa, a fim de que o alelo
repassado à prole possua imprinting feminino.
• Processo semelhante ocorre com o alelo
derivado da mãe na passagem pela linhagem
germinativa masculina.

Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson.

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Definição da doença

• A síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)

é uma doença genética caracterizada por
sobrecrescimento, predisposição tumoral e
malformações congénitas.

Fonte: www.orpha.net
Sindrome de Beckwith-Wiedemann BWS
Epidemiologia

A doença é pan-étnica e a prevalência está estimada em 1/13,700

A incidência é equivalente em ambos os sexos

Descrição clínica
Os doentes tendem a crescer a um ritmo aumentado na 2ª metade da
gravidez e nos primeiros anos de vida

A síndrome também tem um risco aumentado de

desenvolver tumores.
Fonte: www.orpha.net
 Doenças associadas

Macrossomia, macroglossia,
hemihiperplasia e hipoglicemia, também
as características podem incluir
onfalocelo/hérnia umbilical/diástase dos
retos, tumor embrionário, prega(s) na
face anterior do lóbulo da orelha.

Malformações vasculares,
visceromegalias envolvendo órgãos
abdominais, citomegalia adrenocortical
fetal (patognomónica), anomalias renais

Fonte: www.orpha.net Fonte: www.medlineplus.gov

 Doenças associadas

• As malformações cardíacas são encontradas

em 9-34% dos casos e cerca de 1/2 destes
têm cardiomegalia resolvida
espontaneamente.

• Cardiomiopatia é rara.

• Os doentes têm elevada predisposição a

tumores malignos embrionários
principalmente nos primeiros 8 anos de
vida com risco estimado de 7,5% (variando
de 4 - 21%).

Fonte: www.orpha.net Fonte: www.medlineplus.gov

CASO CLINICO 6

SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN (Disomia uniparental e defeito de impressão, MIM 130650)

HISTÓRIA E ACHADOS FÍSICOS A.B., uma mulher G1P0 com 27 anos de idade, apresentouse em
um centro de diagnóstico pré-natal para ultrasonografia de nível II e consulta genética, depois
que um exame ultrasonográfico de rotina revelou um feto do sexo masculino, grande para a
idade gestacional, possivelmente com onfalocele. A gestação, a primeira de cada um de seus
pais, ocorreu sem o auxílio de técnicas de reprodução assistida. Após a confirmação por ultra-
sonografia de nível II, a família foi comunicada que o feto tinha várias anomalias, a maioria
compatível com a síndrome de Beckwith-Wiedemann, embora outros defeitos congênitos
também fossem possíveis. O casal decidiu não fazer a amniocentese. O bebê, B.B., nasceu por
cesariana com 37 semanas, pesando 4 kg, 130 g, e com uma placenta excepcionalmente grande.
Foi observada onfalocele, bem como macroglossia e pregas verticais no lobo da orelha.
CASO CLINICO 6

Um geneticista fez um diagnóstico clínico de síndrome de Beckwith-Wiedemann. Quando se

desenvolveu hipoglicemia, B.B. foi levado para a unidade de terapia intensiva e foi tratado com
administração intravenosa de glicose por uma semana; a hipoglicemia se resolveu
espontaneamente. Os achados na avaliação cardíaca foram normais, e a onfalocele foi reparada
cirurgicamente sem dificuldade. Estudos de metilação do gene KCNQOT1 confirmaram um
defeito de imprinting em 11p15, compatível com o diagnóstico de síndrome de Beckwith-
Wiedemann. Foi recomendada a realização de uma ultra-sonografia abdominal para investigar
tumor de Wilms a cada três meses, até que B.B. fizesse oito anos de idade, e a dosagem de alfa-
fetoproteína sérica foi recomendada a cada seis meses para investigar hepatoblastoma nos três
primeiros anos de vida. Em uma visita de acompanhamento, a família foi informada que, tendo
em vista sua história familiar negativa e os cariótipos normais dos pais, o defeito de imprinting
era compatível com síndrome de Beckwith-Wiedemann esporádica e que o risco de recorrência
era baixo.

Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson.

 Etiologia
A BWS é causada por diversas alterações epigenéticas e/ou genéticas que
desregulam os genes sujeitos a imprinting no cromossoma 11p15,5

Ocorre esporadicamente (85%), mas está descrita transmissão familiar

(15%).

Os subgrupos moleculares estão associados a diferentes riscos de recorrência e

diferentes achados clínicos (por exemplo, risco de tumores).

Fonte: www.orpha.net
CAUSAS
O denominador comum desses mecanismos é um desequilíbrio na regulação de
determinados genes (alterações epigenéticas) em uma região do braço curto do
cromossomo 11 (11P 15,5).

Na região 11p15,5 existem duas áreas de genes cuja função é controlada pelos
chamados centros de impressão (IC), IC1 e IC2.

A causa comum da síndrome de Beckwith-Wiedemann (cerca de metade) é um

defeito de metilação na IC2 com uma redução na metilação do cromossomo 11 da
mãe.

Fonte: Svenska (2015)

 CAUSAS
IC2 regula três genes principais, CDKN1C, KCNQ1 e KCNQ1OT.
CDKN1C codifica uma proteína que inibe o crescimento e acredita-se que KCNQ1OT
inibe CDKN1C.
KCNQ1OT, é geralmente a cópia do gene do pai que é ativo. Um mau funcionamento
de IC2 no cromossoma da mãe pode fazer com que ambas as cópias de KCNQ1OT
sejam ativas, conduzindo a um aumento no crescimento pela inibição anormal de
CDKN1C.
A segunda causa mais comum (cerca de 20%) é que a criança tem um conjunto
duplo de cromossomos 11 (total ou parcial) do pai. Isso é chamado de UPD11
(dissomia uniparental para o cromossomo 11) e, entre outras coisas, causa a
superexpressão do gene IGF-2 que estimula o crescimento

As aberrações cromossomáticas incomuns podem igualmente causar um

desequilíbrio na regulação do gene na região 11P 15,5 (menos de 1 por cento), por
exemplo, uma recolocação do material do cromossoma 11 por um outro
cromossoma (translocation).

Fonte: Svenska (2015)

 Herança
Cerca de 85 por cento da síndrome de Beckwith-
Wiedemann é chamado casos esporádicos, ou
seja, o defeito no genoma ocorre pela primeira
vez na pessoa e não é herdada. A probabilidade
dos pais que retornam a uma criança com a
síndrome é muito pequena. Porque a causa
genética é geralmente um methylation
perturbado, e não uma mudança na molécula do
ADN própria, geralmente a criança igualmente
não transmite a síndrome a seus descendentes.

Forma hereditária herdada através da mãe para a esquerda e através do pai

para a direita. Somente a herança através da mãe dá sintomas.
Fonte: Svenska (2015)
Diagnóstico
Os critérios diagnósticos diferentes foram sugeridos, mas um diagnóstico provável
pode ser baseado na presença dos sintomas os mais característicos que as
crianças têm com a síndrome. No nascimento há já diversos sintomas e sinais, tais
como fraturas do cordão umbilical, lingüeta aumentada, crescimento elevado,
baixo açúcar de sangue e cabos nas orelhas exteriores.
Para diagnosticar uma criança recém-nascida, pelo menos dois destes são
exigidos.
O diagnóstico pode ser confirmado na maioria dos casos por análise molecular.
Tipicamente, realiza um teste do metilação MLPA-sensível, que mostre o teste
padrão do metilação IC1 e IC2, deleções e duplicação, e o emergence possível de
UPD11. A análise CDKN1C é executada com o sequenciamento do ADN. Estas
análises podem ser suplementadas pela análise cromossomática para descartar
uma aberração cromossomática subjacente.

Fonte: Svenska (2015)

 • Os testes pré-natais por biópsia de vilosidades
coriónicas ou amniocentese podem ser
oferecidos, especialmente se tiver sido
Diagnóstico identificada uma anomalia citogenética ou
genómica;
pré-natal • Na ausência de uma alteração molecular
conhecida, o rastreio pode ser feito através da
quantificação de alfa-fetoproteína no soro
materno e ecografia direcionada.
Tratamiento
• Os níveis de açúcar no sangue são controlados durante os primeiros dias de vida,
e, portanto, a criança geralmente precisa ser tratada em um hospital.

• As maiores fraturas de cordão umbilical exigem a cirurgia adiantada na clínica

cirúrgica para crianças. Cirurgia plástica do estômago para restaurar o umbigo
pode ser relevante mais tarde.

• Durante os anos do crescimento, os exames regulares e freqüentes são

necessários em pediatras e em nutricionistas da crianças.

• Outros especialistas que podem estar atualizados são o médico odontológico da

criança, cirurgião pediátrico, fonoaudiólogo, dentista especialista e cirurgião
plástico.
Fonte: Svenska (2015)
Tratamiento
• Como a maioria das formas dos tumores associados com a síndrome são malignos,
os controles regulares são exigidos. Em geral, um exame ultrassonográfico dos
órgãos abdominais é recomendado a cada três meses até aproximadamente oito
anos de idade.
• Durante os primeiros quatro anos de vida, as amostras de sangue devem igualmente
ser tomadas entre cada teste do ultra-som para verificar o nível de um marcador
sensível para o fígado do Hepatoblastoma (alfa-Opoproteína, AFP).

• Após oito anos de idade, o risco de novos tumores é considerado tão baixo que é
razoável interromper os controles. A maioria das crianças que têm um tumor hoje
pode ser curada de sua doença tumoral.

Fonte: Svenska (2015)

 O aconselhamento genético é recomendado, a
estimativa do risco de recorrência, e testes
genéticos em cascata devem ter em conta a
Aconselhamento história familiar e o subgrupo molecular do
genético membro da família afetado.

Fonte: Svenska (2015)

 REFERENCES

Genética Médica; Thompson & Thompson.

Orphanet: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php

http://www.socialstyrelsen.se/
OBRIGADA.