Antifúngicos

Prof. Esp. George Schmalz 1

Antifúngicos
 Nos últimos 30 anos, os patógenos fúngicos tem ganhado um papel cada vez
mais importante nas doenças humanas e veterinárias;

 Normalmente associadas ao comprometimento do sistema imune.

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Antifúngicos

 Historicamente, o progresso do desenvolvimento dos antifúngicos ficou bem

atrás comparado com os antibacterianos;

 Uma razão importante para essa demora é que, os fungos são eucarióticos,
desta forma, possuindo pouco sítio-alvo.

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Introdução

 A maioria dos antifúngicos atuam sobre o ergosterol, um componente

essencial para a membrana celular fúngica;

 O antifúngico ideal seria aquele que tem como alvo estruturas presentes
unicamente em fungos patogênicos e ausentes em outras células
eucarióticas.

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Introdução

 Portanto, os compostos que apresentam esta habilidade, tais como o

Gluconaco, Quitina e Manoproteínas estão sendo focos de estudos.

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Conceitos principais

 Micologia: É um ramo da biologia que estuda os fungos;

 Micologia Médica: É a ciência que estuda os fungos de importância médica,

principalmente os patológicos;

 Antifúngicos: É um fármaco que tem por finalidade tratar ou prevenir

infecções fúngicas.

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Fungos

 Células eucarióticas;

 Não realizam fotossíntese;

 Existem milhares de espécies;

 Menos de 100 espécies causam doenças nos animais.

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Tipos de fungos de importância médica

 Fungos Filamentosos;

 Leveduras.

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Leveduras

 São unicelulares;

 A maioria tem formato oval;

 Reprodução assexuado por

brotamento;

 Algumas leveduras são

patogênicas aos animais.

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Fungos Filamentosos
 São multicelulares;

 Vivem principalmente em locais

quentes e escuros;

 Reprodução assexuado por

fragmentação;

 Alguns bolores produzem

micotoxina.
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Fungos Filamentosos

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VIDEO

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Infecções fúngicas

 Cutâneas;

 Subcutânea;

 Sistêmica;

 Oportunista.

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Mais susceptíveis a infecções fúngicas

 Pacientes imunossuprimidos (quimioterapia);

 Uso disseminado de antibiótico de amplo espectro;

 Animais de pelame longo;

 Animais que habitam locais quentes e úmidos.

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Diagnóstico

 Cultura fúngica;

 Exame direto de amostras no microscópio;

 PCR.

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Antifúngico ideal

 Amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos;

 Excelente penetração no LCR, ossos e na urina;

 Baixa toxicidade farmacológica;

 Múltiplas vias de administração.

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Antifúngico ideal

FUNGICIDA
X
FUNGISTÁTICO

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Antifúngicos Poliênicos

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Anfotericina B

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Anfotericina B

 É um antifúngico do família dos Poliênicos;

 Amplo espectro de patógenos fúngicos;

 É um fármaco nefrotóxico;

 Usado amplamente no Homem e pequenos animais.

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Anfotericina B – Mecanismo de Ação

 Liga-se ao Ergosterol na membrana da célula fúngica;

 Aumento da permeabilidade da membrana;

 Extravasamento dos conteúdos celulares;

 Morte celular.

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Anfotericina B – Aplicações clínicas

 Tratamento para micoses sistêmicas;

 Terapia para meningite criptocócicas;

 Tratamento de doença gastrointestinal micótica;

 Tratamento da histoplasmose, criptococose, candidíase e esporotricose.

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Anfotericina B – Farmacocinética

 Pouco absorvida no trato gastrointestinal (Somente via parenteral);

 Altas concentrações encontradas no pulmão, fígado, baço e rim;

 Baixas concentrações nos olhos, ossos, urina e Liquido cefalorraquidiano;

 Destino metabólico desconhecido;

 Excretado pela urina.

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Anfotericina B – Efeitos adversos

 Azotemia;

 Nefrotoxicidade;

 Arritmia cardíaca;

 Anemia

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Anfotericina B – Interação medicamentosa

 A administração com outros fármacos nefrotóxicos devem ser evitados.

Ex: Aminoglicosídeos

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Complexo lipídico com Anfotericina B

 Oferece um melhor índice terapêutico;

 Aumenta a absorção pelo fígado e pulmões;

 Amplamente utilizado em pequenos animais.

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Flucitosina

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Flucitosina – Mecanismo de Ação

 O fármaco entra nas células fúngicas;

 inibição da síntese de RNA;

 Interrupção da síntese de proteína.

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Flucitosina – Aplicações clínicas

 Quando empregada individualmente, apresenta fraca atividade

terapêutica e clínica;

 Apresenta sinergismo com a Anfotericina B no tratamento da

Criptococose.

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Flucitosina – Farmacocinética

 Alta biodisponibilidade oral;

 Atravessa a barreira hematoencafálica;

 É excretado pela urina.

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Flucitosina – Contraindicações

 Pacientes com hipersensibilidade conhecida;

 Pacientes com disfunção renal;

 Não deve ser administrado em animais em período de gestação.

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Flucitosina – Interações medicamentosas

 A flucitosina mostrou sinergismo com a anfotericina B, porém resultam

em toxicidade aumentada.

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Imidazóis

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Imidazóis – Mecanismo de Ação
Miconazol, Clotrimazol e Cetoconazol

 Agem por meio da inibição da biossíntese do ergosterol;

 Altera a função da membrana fúngica;

Obs: Cetoconazol é um potente agente imunossupressor.

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Imidazóis – Farmacocinética
Miconazol, Clotrimazol e Cetoconazol

 Boa distribuição nos tecidos;

 Baixa concentrações na urina e no LCR;

 Sofrem metabolização pelo fígado;

 Excretados principalmente na bile.

35
Imidazóis – Aplicações clínicas
Miconazol, Clotrimazol e Cetoconazol

 Tratamento de micoses endêmicas, tais como: Histoplasmose e

Blastomicose;

 Além de diversas outras infecções fúngicas menos graves.

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Imidazóis – Efeitos adversos
Miconazol, Clotrimazol e Cetoconazol

 Anorexia;

 Vômito;

 Hepatoxicidade (cetoconazol);

 Trombocitopenia (cetoconazol).

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Imidazóis – Efeitos adversos
Miconazol, Clotrimazol e Cetoconazol

 Insuficiência adrenal (cetoconazol);

 Supressão de hormônios do testículo e adrenal

(cetoconazol).

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Triazóis

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Triazóis – Mecanismo de Ação
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 Inibe a biossintese do ergosterol;

 Consequentemente, alterando a função da membrana celular fúngica;

 Obs: O itraconazol é agente imunossupressor.

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Triazóis – Farmacocinética
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 A biodisponibilidade oral do itraconazol em forma de cápsula é 2 a 3

vezes maior quando administrado com alimento;

 O alimento não altera a biodisponibilidade do fluconazol;

 O voriconazol não deve ser administrado com alimento.

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Triazóis – Farmacocinética
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 São bem metabolizados pelo fígado;

 Normalmente excretado pela bile e minimamente pela urina;

 Obs: Menos de 2% são secretados pela urina.

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Triazóis – Aplicações clínicas
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 Tratamento inicial de escolha para infecções fúngicas sistêmicas;

 Excelente no tratamento de micoses endêmicas;

 Utilizado também no tratamento dermatológico.

43
Triazóis – Efeitos adversos
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 Distúrbios gastrointestinais (anorexia e vômito);

 Os triazóis são menos nefrotóxicos comparados com o Cetoconazol;

 Trombocitopenia (Fluconazol);

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Triazóis – Efeitos adversos
Fluconazol, itraconazol e voriconazol

 Distúrbios visuais reversíveis (voriconazol);

 Elevação de Enzima hepática (voriconazol);

 Raramente insuficiência hepática (voriconazol).

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CETOCONAZOL

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Cetoconazol – Aplicações clínicas

 Um dos agentes mais utilizados na medicina veterinária;

 O cetoconazol normalmente é mais barato que os triazólicos;

 É menos eficaz em micose sistêmica;

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Cetoconazol – Aplicações clínicas

 Excelente ação no combate da blastomicose, histoplasmose e

criptococose;

 Posologia: 5-20 mg/kg, VO, BID (cão)

5-10 mg/kg, VO, BID (gato)

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ITRACONAZOL

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Itraconazol – Aplicações clínicas

 O itraconazol é mais eficaz que o cetoconazol;

 Tratamento de escolha para blastomicose;

 O itraconazol é uma alternativa menos tóxica e mais eficaz para

dermatofitoses.

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Itraconazol – Posologia

 5-10 mg/kg, VO OU IV, SID (cão);

 10mg/kg, VO ou IV, SID (gato).

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Fluconazol

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Fluconazol – Aplicações clínicas

 Atua similarmente comparado com o itraconazol;

 Boa atuação para a criptococose;

 O fluconazol é um antifúngico de maior custo-benefício.

53
Fluconazol – Posologia

 2,5-10 mg/kg, VO ou IV, SID (cão);

 10 mg/kg, VO ou IV, SID (gato).

54
Novos Triazólicos

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Novos Triazólicos

 A emergência de patógenos fúngicos tem estimulado a procura por nos

fármacos com maior potência e espectro;

 Os primeiros triazólicos da nova geração, foram: Voriconazol,

posaconazol, ravuconazol e albaconazol.

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Voriconazol

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Voriconazol

 É um derivado do fluconazol;

 Apresenta potente atividade contra infecção fúngica comum,

oportunista e endêmica nos animais;

 Não há relato de seu uso em clínicas veterinárias.

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Voriconazol

 O voriconazol pode ser considerado uma alternativa para a anfotericina

B;

 Possui excelente biodisponibilidade oral;

 Pode ser administrando tanto por VO quanto IV.

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Voriconazol

 Penetra os segmentos anterior e posterior do olho após administração

oral em cavalos.

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Posaconazol

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Posaconazol

 Possui a mesma função do itraconazol;

 É o maior espectro entre os azólicos;

 Utilizado amplamente na medicina humana.

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Posaconazol

 O fármaco possui excelente ação no tratamento de Aspergilose,

zigomicose, fusariose.

 Micoses endêmicas também são susceptíveis, tais como:

Coccidioidomicose, histoplasmose e candida.

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Albaconazol

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Albaconazol

 Possui amplo espectro;

 Tem boa atividade contra leveduras e Aspergillus spp.;

 Curiosamente, o albaconazol foi capaz de promover a cura da “doença

de chagas” de um canino.

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Griseofulvina

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Griseofulvina

 É produzido por um fungo Penicillium griseofulvum;

 É um fármaco fungistático;

 Usado para tratar a dermatofitose causada por espécies de

Microsporum e Trichophyton.

67
Griseofulvina

 Atualmente, a griseofulvina está sendo substituída pelo itraconazol no

tratamento de dermatofitose;

 O itraconazol tende a ser mais tolerado pelo gato;

 O itraconazol tende a ser mais eficaz no tratamento de Microsporum

canis.

68
Griseofulvina – Aplicações clínicas

 A griseofulvina é indicada e aprovada por muitos países no tratamento

sistêmicos das infecções dermatofíticas, como também de:

 Pele;

 Pelo;

 Unhas de cães e gatos.

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Griseofulvina – Mecanismo de Ação

 A griseofulvina atua causando o bloqueio da mitose, da síntese de

ácido nucleico e síntese da parede celular.

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Griseofulvina – Posologia

 5-20 mg/kg/dia, VO, BID (cão)

 5-20 mg/kg/dia, VO, BID (gato)

Obs: Deve ser administrada com refeição para melhorar a absorção.

71
Griseofulvina – Farmacocinética

 Após do trato gastrointestinal, a griseofulvina é depositada no estrato

córneo;

 A absorção gastrointestinal pode aumentar com a administração de

dieta rica em gordura;

 É biotransformada pelo fígado;

 Excretado na urina.

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Griseofulvina – Efeitos adversos

 Vômito;

 Diarréia;

 Anorexia;

 Toxicidade (principalmente no gato).

73
Griseofulvina – Efeitos adversos

 Neutropenia (Leucograma);

 Hepatotoxicidade;

 Pode inibir a espermatogênese.

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Griseofulvina – Contraindicações

 Não deve ser administrada em animais em gestação;

 Gatos com menos de 12 semanas de idade;

 Gatos diagnosticado com imunodeficiência felina (FIV).

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Alilaminas

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Terbinafina

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Terbinafina

 É um agente antifúngico sintético da classe das Alilaminas;

 A Naftifina é uma alilamina tópica, sendo o primeiro fármaco da classe

a ser descoberto;

 A Terbinafina foi desenvolvido na tentativa de otimizar as propriedades

antifúngicas da Naftifina.

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Terbinafina – Aplicações clínicas

 Amplamente estudada para o tratamento de dermatofitose;

 Para os gatos, a terbinafina representa uma grande promessa para

tratamento de dermatofitose;

 Boa eficácia no tratamento da esporotricose.

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Terbinafina – Aplicações clínicas

 A terbinafina é algumas vezes combinada com o itraconazol,

principalmente nas micoses de difícil tratamento;
Ex: Aspergilose sistêmica, pitiose e lagenidiose.

+
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Terbinafina – Mecanismo de Ação

 Inibidor da enzima esqualeno epoxidase, a qual sintetiza o ergosterol;

 Consequentemente, ocorre a deficiência de ergosterol na membrana

celular e o acúmulo do esqualeno intracelular;

 O acúmulo do esqualeno representa um importante que confere a

atividade fungicida.

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Terbinafina – Posologia

5-10 mg/kg, SID (cão) Terbinafina + Itraconazol

30-40 mg/kg, SID (cão) Terbinafina

5-10 mg/kg, SID (gato) Terbinafina + Itraconazol

30-40 mg/kg, SID (gato) Terbinafina

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Terbinafina – Farmacocinética

 A terbinafina é absorvida por via oral;

 A absorção não é afetada pelo alimento;

 Amplamente metabolizado pelo fígado;

83
Terbinafina – Farmacocinética

 Largamente distribuído para os tecidos, como derme, epiderme e

unhas.

 A excreção do fármaco normalmente ocorre pelos rins.

84
Terbinafina – Efeitos adversos

 Gastrointestinal;

 Hepatotoxicidade (rara);

 Neutropenia e Pancitopenia (rara).

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Inibidores da beta-glucano sintase

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Lipopeptídeos

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Equinocandinas
Micafungina, Caspofungina e Anidulafungina

 Grande promessa para mudar a forma de tratamento de micose

sistêmica;

 É um fármaco fungicida

 Atualmente utilizado apenas para seres humanos.

88
Equinocandinas
Micafungina, Caspofungina e Anidulafungina

 Por ter baixa biodisponibilidade oral, essa classe de antifúngicos deve

ser administrada apenas por IV;

 Ineficaz contra Cryptococcus neoformans, pois contém pouca glucano

sintase;

 Possuem poucos efeitos adversos.

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Inibidores da quitina sintase

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Nikkomicinas
Nikkomicina Z

 São inibidores competitivos da quitina sintase;

 Alta atividade contra Coccidioides immitis (alto conteúdo de quitina);

 Se mostrou altamente eficaz no tratamento de coccidioidomicose em

animais (Nikkomicina Z).

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FIM

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