Antidepressivos

DEPRESSÃO
• Doença psiquiátrica importante
• Prevalência de 10%
• Causa importante sofrimento e incapacitação
• Elevados custos indiretos individuais e sociais
(queda de produtividade e ganhos)
• Elevadas taxas de recaídas e recorrência – razão
para o tratamento prolongado após a resolução de
um episódio agudo
• Boa tolerabilidade torna-se atributo indispensável
para garantir o uso prolongado
 Sintomas da depressão
Sintomas típicos:
1. humor depressivo
2. perda de interesse ou prazer
(anedonia)
3. energia reduzida, fadiga constante
 Outros sintomas comuns
1. atenção e concentração reduzidas
2. auto-confiança e auto-estima reduzidas
3. idéias de culpa e ruína
4. agitação ou retardo psicomotor
5. idéias ou atos contra si mesmo ou de
suicídio
6. sono prejudicado
7. alteração do apetite.
 Gravidade da depressão
Duração mínima de duas semanas.

1. leve (F32.0): pelo menos 2 sintomas típicos mais

pelo menos dois outros sintomas comuns. Não
causa disfunção psicossocial importante.

2. moderado (F32.1): pelo menos 2 sintomas típicos,

mais pelo menos três outros sintomas comuns.
Prejuízo claro no funcionamento psicossocial.

3. grave (F32.2): todos os 3 sintomas típicos, mais

pelo menos 4 outros sintomas comuns. Em geral
tem incapacidade psicosocial e ideação suicida.
Teoria Aminérgica da Depressão
Melancolia (depressão endógena) resulta
da queda da liberação de neurotransmissores
(noradrenalina, serotonina, dopamina) nas
sinapses do sistema nervoso central.
 BASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO:
HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA

Enzima MAO catabolizando

neurotransmissor Neurotransmissor Noradrenalina
monoaminérgico Dopamina
Serotonina

Receptor

Bomba de
recaptação

Sinapse
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
BBASES BIOLÓGICAS DA DEPRESSÃO:
HYPÓTESE DO RECEPTOR DE
NEUROTRANSMISSORES
Receptores pós-sinápticos
anormalmente supra-regulados

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

 REGULAÇÃO DE DIFERENTES ASPECTOS DO
HUMOR, COGNIÇÃO E COMPORTAMENTO PELOS
NEUROTRANSMISSORES

DOPAMINA NORADRENALINA

ATENÇÃO
MOTIVAÇÃO ALERTA
PRAZER ENERGIA
RECOMPENS
A HUMOR

ANSIEDAD
E

OBSESSÃO
E
COMPULSÃO
SEROTONINA
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
Foote. In: Bloom. Psychopharmacology.
1995
Correlação aceita da regulação do humor, cognição e comportamento plos NTs
 ANORMALIDADES DOS
NEUROTRANSMISSORES RELACIONAM-SE
COM DIFERENTES SINTOMAS
• DOPAMINA • NORADRENALINA • SEROTONINA
– Redução da – Letargia – Sintomas
capacidade de
sentir prazer – Redução do estado obsessivo-
– Redução da de alerta compulsivos
motivação
– Apatia
– Redução da
atenção
– Lentificação
cognitiva

Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

Foote. In: Bloom. Psychopharmacology.
1995
 INÍCIO DA AÇÃO DOS
ANTIDEPRESSIVOS

Efeitos Sinápticos
(horas a dias)

Efeitos Colaterais
(horas a dias)

Efeitos Terapêuticos
(1 a 6 semanas)

0 2 4 6 8

Tempo de início do antidepressivo (em semanas)

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994
Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996
 Classes de Antidepressivos

• Antidepressivos Tricíclicos (ADT)

• Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO,
IRMA)
• Inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRSs)
• Atípicos (antidepressivos que atuam em
diferentes receptores (também conhecidos
com ISRS de 3a, 4a ou até de 5a geração,
NaSSA,(inibidores específicos da recaptação
de noradrenalina e serotonina) IRSN, IRND)
 MECANISMO DE AÇÃO DOS
ANTIDEPRESSIVOS
Bloqueador de Recaptação da NA Infrarregulação do Receptor
Desipramina α2 pré-sináptico
Maprotilina ADT
Reboxetina IMAO

Bloqueador da Recaptação da 5-HT

Bloqueio do Receptor α2 pré-sináptico
Fluoxetina
Mirtazapina
Citalopram

Bloqueador da Recaptação da NA e Bloqueio dos Receptores 5-HT

5-HT Nefazodona (5-HT1A)
ADT Mirtazapina (5-HT2, 5-HT3)
Venlafaxina
Nefazodona Bloqueio de Receptores B-adrenérgicos
Milnaciprano Pindolol
Duloxetina
 Química dos ADTs

• Aminas Secundárias:
– Desipramina, Nortriptilina, protriptilina
• Aminas Terciárias:
– Imipramina, Amitriptilina, Doxepina,
Clomipramina
• Tetracíclicos:
– Amoxapina
– Maprotilina
 Química dos ADTs

• Dibenzazepinas
– Nitrogênio no R3
• Dibenzoxapinas
– Oxigênio no R1
• Dibenzoxazepinas
– Nitrogênio no R3 e Oxigênio no R1
• Dibenzilcicloeptanos
– Carbono em ambos
 Características dos ADTs
• Dibenzazepinas
– Imipramina (Tofranil®)
– Bloqueia a recaptação de monoaminas
 Características dos ADTs
• Dibenzoxapinas
– Doxepina (Adapin®)
– Bloqueia a recaptação de monoaminas
 Características dos ADTs
• Dibenzocicloeptanos
– Amitriptilina (Tryptanol®)
– Bloqueia a recaptação de monoaminas
 Características dos ADTs
• Efeitos Terapêuticos
– Bloqueio dos transportadores da noradrenalina e serotonina
• Paralelamente, interagem com receptores de aminas
acoplados à proteína G – origem dos seus efeitos
colaterais
– Receptores muscarínicos
– Receptores histaminérgicos
– Receptores adrenérgicos
 ADTs
• Aminas terciárias geralmente têm
mais efeitos na recaptação da 5-HT
– Imipramina
– Amitriptilina
• Aminas secundárias geralmente
têm mais efeitos na recaptação da
noradrenalina
– Desipramina
– Nortriptilina
 FARMACOCINÉTICA DOS ADTs:
ABSORÇÃO
• Boa absorção em geral
• Metabolismo pré-sistêmico (ligação inespecífica intra-
hepática) reduz os níveis sangüíneos
• Biodisponibilidade variável
– Doxepina, 27%
– Imipramina, 47%
– Nortriptilina, 51%
– Desipramina, 68%
– Protriptilina, 77-93%
 FARMACOCINÉTICA DOS ADTs:
Distribuição
• Ampla distribuição
• Volume aparente de distribuição superior à
H2O corporal total, devido à elevada
lipofilicidade
• Liga-se também, intensamente, à proteína
plasmática (glicoproteína ácida α1)
• Atinge as concentrações mais elevadas no
fígado, pulmões e cérebro
FARMACOCINÉTICA DOS ADTs:
Metabolismo
• Três vias
– N-desmetilação
• CYP 2C19
• CYP 1A2
– Hidroxilação
• CYP 2D6
– Glucuronidação
• Metabolismo quase que total
– 1-2% excretados de forma inalterada
 FARMACOCINÉTICA DOS
ADTs: Meia-vida
Droga Meia-vida • Meias-vidas
Imipramina 9-24 h determinadas pelo
Amitriptilina 31-46 h Vd e clearance
Desipramina 14-76 h
Nortriptilina 18-93 h
Protriptilina 54-198 h
Doxepina 17 h
Trimipramina 2-26 h
 AFINIDADE DOS ADTs II
Receptor Receptor H1 Receptor α1
Muscarínico histaminérgico adrenérgico
Desipramina 200 110 130

Imipramina 91 11 91

Nortriptilina 150 10 59

Amitriptilina 18 1.1 27

Doxepina 83 0.24 24

Dados obtidos de Goodman & Gilman, 2001

Affinidades (valores de Ki ) expressos em nM
 EFEITOS COLATERAIS
DOS ADTs
• Efeitos no SNC
– Sedação, potenciação de depressores do SNC
• Antagonismo H1
• Efeitos antimuscarínicos
– Perturbação da memória (SNC)
– Xerostomia
– Aumento da pressão intraocular em pacientes
glaucomatosos
– Prisão de ventre
– Diminuição do suor
– Visão turva
 EFEITOS COLATERAIS DOS
ADTs
• Efeitos cardiovasculares
– Taquicardia
• Elevação dos níveis de noradrenalina
– Hipotensão
• Devido ao antagonismo α1
– Inotropismo negativo (diminuição da força de
contração) combinado com hipotensão pode levar a
insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio
– ADTs são contra-indicados para pacientes com IAM
 EFEITOS COLATERAIS DOS
ADTs
• O uso dos ADTs deve ser limitado em
pacientes com:
– Insuficiência Cardíaca Congestiva
– Hipotensão Ortostática
– Doença cardiovascular avançada
 EFEITOS COLATERAIS DOS
ADTs
• Interação com receptor
– Receptores H1 histaminérgicos
– Receptores muscarínicos
– Receptores α1-adrenérgicos
• Os idosos são mais suscetíveis
• Ocorre tolerância aos efeitos colaterais
secundários ao bloqueio de receptores
 EFEITOS COLATERAIS DOS
ADTs
• SEROTONÉRGICOS: • NORADRENÉRGICOS:
– Disfunção sexual – Tremor
– Desconforto GI – Taquicardia
– Distúrbio do sono
– Suppressão da neurotransmissão • DOPAMINÉRGICOS:
dopaminérgica, que pode resultar em:
– Ativação psicomotora
• Redução da capacidade em ter prazer
• Apatia e queda da motivação – Agravamento de psicose
• Diminuição da atenção
• Lentificação cognitiva

Richelson. Mayo Clin Proc. 1994

Stahl. Essential Psychopharmacology.
1996
Kapur. Am J Psychiatry. 1996
 Overdose
• Excitação e inquietação breves iniciais seguidas de
mioclonia, convulsões tônico-clônicas e coma
• Outros sintomas associados ao bloqueio dos
receptores α1 e muscarínicos
– Hipotensão, nistagmo
– fala incompreensível, confusão
– Alteração da consciência, delirium
– Hiperpirexia, coma, insuficiência respiratória
• Cardiotoxicidade
– Taquicardia e arritmias
• Pode ser tratada com fenitoína mas não com antiarrítmicos do
grupo IA (quinidina, disopiramida, procainamida)
 ADTs: GENERALIDADES
• Fatores que influenciam a atividade
antidepressiva
– Polimorfismo CYP 2D6
• Altera a hidroxilação
• Impede a eliminação através da glucuronidação
 ADTs: INTERAÇÕES
• Diversas drogas inibem o metabolismo dos
ADTs
– Fenotiazinas
– Haloperidol
– Metilfenidato
– Cimetidina
– Anticoncepcionais orais
– Quinidina
– Fluvoxamina
 ADTs: INTERAÇÕES
• Poucas drotas acentuam o metabolismo
dos ADTs
– Barbitúricos
– Etanol
• Interações farmacodinâmicas
– Nitroglicerina
– IMAO
• Hiperpirexia, elevação da PA e coma
 ADTs: INTERAÇÕES
• Os ADTs inibem a ação de outras drogas
– Clonidina
• Um antagonista α2 adrenérgico usado no tratamento da
hipertensão
– Guanetidina
• Os ADTs bloqueiam a captação sináptica da guanetidina
entretanto esta já não está mais no mercado
– Efedrina
• Também fora do mercado
 Usos dos ADTs

– Depressão maior
• Reduz as recaídas em 50%
– Enurese
– Distúrbio do Pânico e Agorafobia
– Transtorno de Ansiedade Generalizada
– Transtorno Obsessivo-compulsivo
– Dor crônica (neuropática)
– Anorexia/Bulimia
– Narcolepsia, sonambulismo, pesadelos
 Antidepressivos Inibidores da
Monoamino-Oxidase (IMAO)
• Os IMAO foram descobertos na década de 1950.
• Atualmente são raramente prescritos, apenas
quando os demais antidepressivos não atuam.
• Os IMAO podem interagir com uma imensa
variedade de drogas e alimentos.
• Embora considerados por muitos psiquiatras como
as drogas mais eficazes dentre todas as classes de
antidepressivos, os IMAO são pouco utilizados
devido a baixa tolerabilidade e segurança.
 IMAO

• Isocarboxazida
• Nialamida
• Fenelzina
• Tranilcipromina
• Moclobemida (IRMA)
• Selegilina (IMAOB)
IMAO
 IMAO
• Os mais importantes nessa categoria são:
– Fenelzina (Nardil®) Tranilcipromina (Parnate®)
C8H12N2 C9H11N
mw: 136.19 mw:133.19
 IMAO: Mecanismo de ação
– IMAO aumentam os níveis de
monoaminas
– Essa inibição é rápida (máxima em
dias)
– Como os ADTs e ISRSs, os efeitos
antidepressivos dos IMAO são
observados após 10 – 20 dias do início
do tratamento
 IMA
O
• As MAO existem em duas formas, A e B codificadas
por genes diferentes.
• Ambas formas de MAO são encontradas na membrana
externa das mitocôndrias (flavoenzima) de neurônios e
células da glia.
• 5-HT e NA – são metabolizadas pela MAO A
• DA é metabolizada por ambas as formas de MAO
• Os inibidores da MAO ligam-se ao sítio ativo através
de interações com o FAD e a enzima
• Ligam-se ao co-fator FAD, flavina adenina
dinucleotídio, através de ligação covalente (irreversível)
à cisteína
 IMAO: Resposta Clínica
– A resposta clínica relaciona-se com inibição
da MAOB plaquetária ≥ 85 %
• Útil na avaliação da eficácia
– Elevação do humor (timerético)
– Supressão do sono REM
Monoamino-Oxidase
 IRMAs – Inibidores Reversíveis da
Monoamino-Oxidase
• Moclobemida inibe preferencialmente a MAO-A; na dose
de 300 mg, a inibição da MAO-A é de aproximadamente
80%, enquanto que a da MAO-B é de 20 a 30%.
• A inibição da MAO-A é breve, (máximo 24 horas) e
reversível, diferentemente dos IMAO clássicos que já
vimos.
• É um derivado benzamídico que inibe a desaminação da
serotonina, noradrenalina (e dopamina). Essa ação induz
aumento das concentrações desses neurotransmissores,
que são responsáveis pela atividade antidepressiva da
moclobemida.
EFEITOS COLATERAIS DOS IMAO
– Cardiovasculares
• Hipotensão ortostática
• Hipertensão (reação do queijo – tiramina)
– Sistema nervoso periférico
• Fenelzina pode produzir neuropatia periférica, que
pode ser tratada com vitamina B6
– Todos os IMAO apresentam intensa atividade
anticolinérgica
• Impotência, boca seca e prisão de ventre
 IMAO - interações
• Obrigatório: Dieta pobre em TIRAMINA: sem
queijo, carnes defumadas ou envelhecidas, vinho, feijão, fígado
• Evite:
• Descongestionantes nasais
• Pílulas para dieta contendo efedrina
• Agonistas DA (Bupropiona)
• ISRSs, Venlafaxina, a maior parte dos ADTs
• L-Triptófano
• Antihipertensivos & Diuréticos
• Opióides
 IMAO: Interações
– Prolonga ou aumenta as ações no SNC de
diversos agentes:
• Anestésicos gerais, sedativos e hipnóticos
• Antihistamínicos, álcool e analgésicos
• Anticolinérgicos e ADTs
– Se administrado conjuntamente com
opióides (meperidina) os IMAO produzem
hiperpirexia, coma e até morte
– IMAO em associação com ADTs produz febre
alta, excitação cerebral e hipertensão