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Medicamentos antiemticos no tratamento da nusea e vmitos

associados gestao
Antiemetic medications in the treatment of nausea and vomiting associated with pregnancy

Csar Eduardo Fernandes

Professor titular de Ginecologia do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina do ABC, Santo
Andr - SP.
Recebido para publicao em 05/2013.
Aceito em 06/2013.

Copyright Moreira Jr. Editora.

Todos os direitos reservados.

RBM Jun 13 V 70 N 6
pgs.: 227 231

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013011400004

Unitermos: nusea, vmito, gravidez, antiemticos, piridoxina, dimenidrinato, prometazina, meclizina,

metocloproamida, ondansetrona.
Unterms: nausea, vomiting, pregnancy, antiemetics, pyridoxine, dimenhydrinate, promethazine, meclizine,
metoclopramide, ondansetron.

Sumrio
Nusea e vmitos (NV) so os sintomas mais comuns durante a gravidez, geralmente iniciando-se
entre a 6 e a 8 semana, atingindo a intensidade mxima em torno da 9 semana e resolvendo-
se at a 12 semana. Embora sua etiologia seja, provavelmente, multifatorial, seu curso clnico se
correlaciona com as concentraes plasmticas da gonadotrofina corinica humana. Por
comprometerem a qualidade de vida, NV devem ser abordados com modificaes dietticas que
incluem dieta fracionada e reduo do consumo de alimentos gordurosos, entre outras. O uso de
piridoxina pode melhorar a nusea de intensidade leve, embora no diminua significantemente os
episdios de vmitos. Os anti-histamnicos so os medicamentos mais utilizados como terapia
medicamentosa de primeira linha e tm sua segurana comprovada; dentre eles, o dimenidrinato
determina incio de ao mais rpido e menor sedao que a meclizina. Entre os antagonistas
dopaminrgicos, a prometazina e a metoclopramida podem ser utilizadas, mas apresentam como
desvantagem o potencial de eventos adversos maternos. O antagonista dos receptores 5-HT3,
ondansetrona, pode ser considerado quando outros medicamentos no foram efetivos no
tratamento de NV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso
reservado para casos no responsivos a outros medicamentos e preferencialmente aps a 10
semana de gestao.

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Sumary
Nausea and vomiting (NV) are the most common symptoms during pregnancy, usually starting
between the 6th and 8th weeks, reaching maximum intensity around the 9th week and solving
until the 12th week. Although its etiology is probably multifactorial, the clinical course correlates
with plasma concentrations of human chorionic gonadotropin. Because NV compromise the quality
of life, they should be addressed with dietary changes that include scheduled diet and reducing the
consumption of fatty foods, among others. The use of pyridoxine can improve mild nausea, though
it does not significantly decrease the episodes of vomiting. Antihistamines are the drugs most
commonly used as first-line therapy and present a proven safety profile; among them,
dimenhydrinate determines a faster onset of action and less sedation than meclizine. Among the
dopaminergic antagonists, promethazine and metoclopramide may be used, but they have
potential maternal adverse events as disadvantage. The antagonist of 5-HT3 ondansetron can be
considered when other drugs were not effective in the treatment of severe NV, as well as
corticosteroids, which must be reserved for cases not responsive to other drugs, and used
preferably after the 10th week gestation.

Resumo

Nusea e vmitos (NV) so os sintomas mais comuns durante a gravidez, geralmente iniciando-se
entre a 6 e a 8 semana, atingindo a intensidade mxima em torno da 9 semana e resolvendo-
se at a 12 semana. Embora sua etiologia seja, provavelmente, multifatorial, seu curso clnico se
correlaciona com as concentraes plasmticas da gonadotrofina corinica humana. Por
comprometerem a qualidade de vida, NV devem ser abordados com modificaes dietticas que
incluem dieta fracionada e reduo do consumo de alimentos gordurosos, entre outras. O uso de
piridoxina pode melhorar a nusea de intensidade leve, embora no diminua significantemente os
episdios de vmitos. Os anti-histamnicos so os medicamentos mais utilizados como terapia
medicamentosa de primeira linha e tm sua segurana comprovada; dentre eles, o dimenidrinato
determina incio de ao mais rpido e menor sedao que a meclizina. Entre os antagonistas
dopaminrgicos, a prometazina e a metoclopramida podem ser utilizadas, mas apresentam como
desvantagem o potencial de eventos adversos maternos. O antagonista dos receptores 5-HT3,
ondansetrona, pode ser considerado quando outros medicamentos no foram efetivos no
tratamento de NV de intensidade grave. Do mesmo modo, os corticosteroides devem ter seu uso
reservado para casos no responsivos a outros medicamentos e preferencialmente aps a 10
semana de gestao.

Introduo

Nusea e vmitos (NV) so considerados os sintomas mais comuns durante a gravidez, afetando
de 50% a 90% das gestantes; em aproximadamente 35% delas esses sintomas so clinicamente
relevantes, cursando com sequelas fsicas ou psicolgicas. Apesar de serem comumente chamados
de "enjoo matinal", em algumas mulheres esses sintomas persistem durante todo o dia e sua
gravidade pode variar desde nuseas ocasionais at vmitos incoercveis. De forma geral, NV se
iniciam entre a 6 e a 8 semana de gestao, atingem a intensidade mxima na 9 semana e
encontram sua resoluo at a 12 semana. Um pequeno nmero de gestantes continua
apresentando esses sintomas aps a 20 semana de gravidez(1). A hipermese gravdica, a forma
mais grave de NV na gravidez, acomete menos de 1% das gestantes(2).

A fisiopatologia subjacente a NV no est completamente estabelecida e , provavelmente,

multifatorial(3). A observao que gestaes com mola hidatiforme completa (sem feto) cursam
com NV indicam que o estmulo proveniente da placenta e no do feto(2). Adicionalmente, o
curso clnico desses sintomas se correlacionam com as concentraes plasmticas da
gonadotrofina corinica humana (hCG)(4). Acredita-se que esta estimule a produo ovariana de
estrognios que sabidamente esto envolvidos com a presena de NV. Estes sintomas so menos
comuns em situaes que cursam com placentas menores e, portanto, menores concentraes de
hCG (mulheres mais velhas, multparas e tabagistas), enquanto so mais frequentes em
gestaes gemelares, que cursam com maiores concentraes de hCG. Geralmente, mulheres que
experimentam NV apresentam uma menor chance de abortamentos(5). Igualmente, as gestantes
que usam medicamentos antiemticos apresentam tambm menos ndices de abortamento em
comparao s que no recebem o mesmo tratamento. Uma provvel explicao para este fato
que as gestantes que fazem uso desses medicamentos apresentam um quadro de NV mais grave,
o que, por seu turno, pode estar associado a placentas mais robusta, que secretam concentraes
mais elevadas de hCG(6).
O diagnstico de NV associados gravidez eminentemente clnico. Outras etiologias, embora
raras, devem ser afastadas, a exemplo das doenas do trato gastrointestinal, do trato
geniturinrio, neurolgicas, endcrinas e infeces, entre outras(3).

Tratamento da nusea e dos vmitos

Os objetivos do tratamento de NV durante a gravidez so a reduo dos sintomas, a correo de

suas complicaes, como a desidratao e a alcalose metablica e a minimizao dos efeitos sobre
o feto(7).
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Dentre as medidas no farmacolgicas que devem ser adotadas pelas gestantes que apresentam
NV se incluem a manuteno de hidratao adequada, de dieta fracionada com pequenas refeies
a cada 1-2 horas (por exemplo, a base de castanhas e de alimentos ricos em protenas) para
evitar que o estmago permanea vazio ou repleto. Ao mesmo tempo se recomenda no misturar
slidos e lquidos, no consumir grandes refeies e alimentos muito ricos em gordura. Deve-se,
ainda, evitar alimentos com sabores e odores fortes e ingesto de alimentos secos a base de
carboidratos, como bolachas de gua e sal antes de se levantar da cama pela manh(3).
Alguns autores consideram o gengibre (Zingiber officinale) em p na dose de 1 a 1,5 gramas como
uma opo teraputica no tratamento de NV da gestao, ainda que a heterogeneidade entre os
estudos no possibilite uma concluso definitiva acerca de sua eficcia em uma publicao de
reviso sistematizada(8). Embora no tenha sido relatado aumento no risco de efeitos adversos
sobre a gestao, so necessrios estudos maiores para que se conhea a real eficcia e
segurana do gengibre. Os eventos adversos mais comuns descritos com o uso do gengibre so
sintomas gastrointestinais como azia, diarreia e irritao na mucosa bucal(3).

Uso de antiemticos na gravidez

Quando as medidas no farmacolgicas falham, a adio da terapia medicamentosa deve ser

considerada, com o emprego de substncias com melhor perfil de efetividade e segurana
materna e fetal(7) (Tabela 1).
Uma vez que NV so sintomas que raramente ameaam a vida, a terapia antiemtica
normalmente instituda com o objetivo de melhorar a qualidade de vida das gestantes(9), que
podem ter sua vida profissional e familiar adversamente afetadas. De outra parte, nos casos em
que a intensidade dos vmitos grave, podem tambm ocorrer desfechos fetais desfavorveis,
dos quais, os mais comuns so o baixo peso ao nascimento e o parto pr-termo(3).

Piridoxina

A piridoxina uma vitamina hidrossolvel do complexo B (B6) usada no tratamento de NV da

gestao. Revises sistematizadas demonstraram que a piridoxina melhora a nusea de
intensidade leve a moderada, porm ela no reduz os episdios de vmitos de maneira
significante, razo pela qual no eficaz em casos de hiperemese gravdica. No se conhecem os
mecanismos pelos quais a piridoxina exerce ao antiemtica e as concentraes plasmticas de
vitamina B6 no so preditoras da resposta terapia com essa vitamina(2). Usada isoladamente,
a piridoxina pode ser iniciada na dose de 25 mg a cada 6 ou 8 horas. Recomenda-se no
ultrapassar a dose mxima de 200 mg ao dia(7).

Anti-histamnicos

Os anti-histamnicos so os medicamentos mais amplamente utilizados como terapia de primeira

linha nas gestantes que apresentam NV(10), sendo que apenas alguns poucos deles foram
estudados para o tratamento desta condio. O mais comumente utilizado a doxilamina (no
disponvel no Brasil para essa indicao), seguida pelo dimenidrinato, meclizina e
difenidramina(7).
Uma reviso(11), considerando todos os estudos publicados entre 1960 e 1991 (24 estudos
controlados totalizando 200.000 gestantes), avaliou o risco relativo de malformaes maiores
associadas ao uso de anti-histamnicos no primeiro trimestre da gestao. O odds ratio (OR) para
malformaes maiores associadas ao uso de anti-histamnicos foi de 0,76 (intervalo de confiana
de 95% [IC 95%] = 0,60-0,94), evidenciando um no aumento do risco teratognico. Ao
contrrio, mostrou efeito protetor que se explica, provalvelmente, pela possvel associao j
mencionada entre sintomas mais intensos de NV, necessidade de terapia farmacolgica e
placentas que secretam concentraes mais elevadas de hCG(6).
O dimenidrinato um anti-histamnico que bloqueia os receptores H1 no ncleo do trato solitrio e
os receptores muscarnicos-colinrgicos do sistema vestibular e do centro do vmito(12). No
algoritmo de tratamento de NV da gestao recomendado pelo Colgio de Mdicos de Famlia do
Canad, a primeira opo de antiemticos seria a combinao de doxilamina (10 mg) com
piridoxina (10 mg) administrada at quatro vezes ao dia. Na ausncia de melhora, o dimenidrinato
oral na dose de 50 a 100 mg a cada quatro a seis horas seria adicionado ou, ainda, a prometazina
oral entre 12,5 e 25 mg a cada quatro a seis horas(13).
Os autores do UpToDate, por sua vez, recomendam o dimenidrinato na dose de 25 (menor
potencial para causar sonolncia) a 50 mg a cada quatro a seis horas(7).
A segurana do dimenidrinato na gestao foi confirmada em um estudo caso-controle entre os
anos de 1980 e 1996. Envolveu pacientes com anormalidades congnitas provenientes do
Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities que foram comparados em
pareamento com controles normais sem malformaes congnitas provenientes do National Birth
Registry of the Central Statistical Office. Dentre os 38.151 recm-nascidos do grupo-controle,
4,5% (1.726) haviam recebido dimenidrinato durante a gestao em comparao a 4% no grupo
com malformaes congnitas (914 de um total de 22.843 recm-nascidos), indicando a ausncia
de teratogenicidade do dimenidrinato. Uma menor frequncia de uropatia obstrutiva foi observada
nos recm-nascidos de mes tratadas comdimenidrinato durante o primeiro trimestre, mas
estudos adicionais so necessrios para confirmar esse achado(14).
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A meclizina na dose de 25 mg a cada quatro ou seis horas tambm pode ser usada no tratamento
de NV da gestao. A meclizina em altas doses causou fenda palatina em ratos e associou-se a
fenda palatina em alguns estudos em seres humanos, mas trs grandes estudos clnicos no
demonstraram risco aumentado de malformaes(7). A meclizina apresenta um tempo para incio
de ao quatro vezes mais longo (uma hora)(15) que o dimenidrinato (15 minutos)(16) (Tabela 1)
e a sedao associada meclizina determina maior comprometimento da funo psicomotora que
o determinado pelo dimenidrinato(17). Estas observaes foram obtidas em um estudo que
calculou o proportional impairment ratio (PIR) dos anti-histamnicos a partir de testes
psicomtricos e encontraram um PIR de 1,369 para o dimenidrinato e de 2,754 para a meclizina.
Cabe explicar que quanto mais alto o valor do PIR, maior o comprometimento cognitivo e
psicomotor.
conhecido que a administrao por via oral de comprimidos de dimenidrinato apresenta incio de
ao rpido em comparao a outros antiemticos. Comparada administrao oral da
ondansetrona, por exemplo, a sua ao se mostra seis vezes mais rpida (Tabela 1). Apesar desta
j reconhecida ao mais rpida do dimenidrinato, uma cpsula gelatinosa mole (Capsgel),
contendo o dimenidrinato em forma lquida, foi desenvolvida(18), pois a administrao de
medicamentos em soluo pode tornar sua absoro mais rpida e uniforme que a administrao
em comprimidos(19). Ademais, conhecido que a administrao de medicamentos em cpsulas
gelatinosas moles est associada melhora do perfil farmacocintico de vrios medicamentos.
Cabe tambm considerar que esta forma de administrao facilita a deglutio e a
palatabilidade(20).

*A: Estudos adequados, bem controlados em gestantes no demonstraram risco aumentado de

anormalidades fetais em nenhum trimestre da gravidez; #B: Estudos em animais no
evidenciaram dano fetal, mas no foram realizados estudos adequados e bem controlados em
gestantes OU estudos em animais demonstraram efeito adverso fetal, mas estudos adequados e
bem controlados em gestantes no evidenciaram risco fetal; &C: estudos em animais
demonstraram efeito adverso, mas no foram realizados estudos adequados e bem controlados
em gestantes OU no foram realizados estudos em animais ou estudos adequados e bem
controlados em gestantes.

Antagonistas dopaminrgicos

Os antagonistas dopaminrgicos so considerados agentes de segunda linha para o tratamento

das NV da gestao, uma vez que nesta condio os receptores de dopamina no estmago esto
envolvidos na mediao da inibio da motilidade gstrica. As trs principais classes de
antagonistas do receptor de dopamina so as fenotiazinas que incluem a prometazina e a
clorpromazina (esta habitualmente usada apenas em casos refratrios devido aos seus eventos
adversos), as butirofenonas (droperidol) e as benzamidas (metoclopramida e bromoprida).
A metoclopramida na dose de 10 mg a cada seis ou oito horas, administrada por via oral,
intramuscular ou endovenosa, comumente prescrita para NV da gestao e no est associada a
malformaes ou desfechos fetais desfavorveis, embora seja capaz de atravessar a barreira
placentria e atingir concentraes plasmticas fetais correspondentes a aproximadamente 60% a
70% das concentraes plasmticas maternas(21). Os eventos adversos maternos, no entanto,
so uma preocupao, especialmente com o uso prolongado. A metoclopramida responsvel por
quase um tero das desordens do movimento (secundrias aos efeitos extrapiramidais) induzidas
por drogas. O sexo feminino apresenta risco maior para esse evento adverso(7). Em decorrncia
desta possibilidade, o uso de metoclopramida no recomendado para gestantes menores de 18
anos de idade, pela maior vulnerabilidade para a manifestao destes efeitos extrapiramidais
nessa faixa etria(22).
No h informaes sobre a segurana e a eficcia dos agentes procinticos domperidona(7) e
bromoprida no tratamento da NV da gestao

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Antagonistas do receptor 5-HT3

A ondansetrona, um antagonista dos receptores de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3),

geralmente utilizada quando outros medicamentos no foram efetivos no tratamento de NV de
intensidade grave(3), na dose de 4 a 8 mg a cada oito horas(7).
Um estudo caso-controle realizado em um banco de dados populacional multicntrico (National
Birth Defects Prevention Study - NBDPS) encontrou uma associao entre o uso de ondansetrona
no primeiro trimestre e fenda palatina (odds ratio = 2,37; IC 95% = 1,18 - 4,76)(23). Em outro
estudo(24), usando dados do Registro Mdico de Nascimentos e do Registro Nacional de Pacientes
da Dinamarca, foi estabelecida uma corte histrica nacional que incluiu todas as gestaes de
partos no gemelares (nascidos vivos, natimortos ou que terminaram em abortamento) ocorridas
entre 1 de janeiro de 2004 e 31 de maro de 2011. Foram usadas as informaes do Registro
Nacional de Prescrio para a identificao das prescries usurias de ondansetrona. Exposio
ondansetrona ocorreu em 1.970 de 608.385 gestaes (0,3%) e as anlises no evidenciaram
associao desse antiemtico com risco aumentado de desfechos fetais desfavorveis
(abortamento espontneo, natimortos, defeitos congnitos maiores, parto prematuro, recm-
nascidos com baixo peso ou pequenos para a idade gestacional). No entanto, os autores, ao
apontar as fragilidades do estudo, reconhecem que o mesmo no teve poder estatstico para
avaliar o risco de defeitos individuais e admitem a necessidade de estudos adicionais para melhor
investigar a associao entre ondansetrona e fenda palatina.

Outros medicamentos

Embora os corticosteroides sejam usados no tratamento das nuseas e vmitos associados

quimioterapia, seu uso na gestao tem sido associado a um aumento pequeno, mas significante,
na frequncia de fissuras labiopalatais(25). Assim, o uso de corticosteroides deve ser reservado
para o tratamento de casos no responsivos a outros medicamentos e preferencialmente aps a
10 semana de gestao(3).
Os anticidos podem ser usados como terapia adjuvante em gestantes com NV e refluxo cido
concomitante. Os que contm alumnio ou clcio so seguros e preferveis em relao aos que
contm bismuto ou bicarbonato. Os medicamentos supressivos da secreo cida com os quais se
tem a maior experincia em gestantes so os antagonistas do receptor H2, a ranitidina e a
cimetidina. A experincia com inibidores de bomba de prton durante a gestao menor(7). Um
estudo realizado no banco de dados National Birth Defects Prevention Study encontrou uma
associao desses medicamentos com hipospdia (odds ratio = 4,36; IC 95% = 1,21-15,81)(23).

Concluso

Pelo exposto, pode-se claramente observar que a presena de NV pode comprometer

negativamente o bem-estar das gestantes e trazer risco ao desenvolvimento fetal. Devem,
preliminarmente, ser abordados com modificaes dietticas. Quando necessrio, deve ser
indicado o tratamento medicamentoso com os frmacos que apresentem apropriada segurana
materna e fetal. Os anti-histamnicos so considerados de primeira linha dentre os medicamentos
antiemticos empregados no tratamento de gestantes com NV. Dentre eles, o dimenidrinato
apresenta incio de ao mais rpido, menor potencial sedativo materno e ausncia de
teratogenicidade. Sua administrao em forma lquida por cpsulas gelatinosas moles se constitui
em boa alternativa pela sua mais fcil deglutio, potencial incremento na velocidade de ao em
comparao administrao na forma de comprimidos e maior aceitabilidade pelas gestantes que
apresentam este incmodo quadro de NV.

Declarao de interesses

Este autor tem participao em estudos clnicos, conferncias ou atividades de consultoria para
Takeda Pharma. Este artigo teve suporte financeiro de Takeda Pharma para sua realizao e
publicao.

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