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Revisão de acesso aberto

Artigo DOI: 10.7759/cureus.44493

Papel da metformina na síndrome dos ovários policísticos

(SOP)-Infertilidade Relacionada
1Ghalia M. Attia 2 , doisFátima T. Alnakhli
, May M. Almuteri
Revisão iniciada em 23/08/2023
Revisão encerrada em 29/08/2023

Publicado em 31/08/2023 1. Histologia Médica e Biologia Celular, Faculdade de Medicina, Universidade de Mansoura, Mansoura, EGY 2. Medicina e Cirurgia,
Universidade de Taibah, Medina, SAU
© Copyright 2023 Attia
et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído
sob os termos da Creative
Autor correspondente: May M. Almuteri, maymoh520@gmail.com
Licença Commons Attribution CC-BY 4.0., que permite

uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer

meio, desde que o autor original e a fonte sejam

creditados.
Abstrato
A síndrome do ovário policístico (SOP) é considerada o distúrbio endocrinológico mais prevalente, que afeta
algumas mulheres e é caracterizada por anovulação e hiperandrogenismo, com alterações morfológicas no ovário,
secreção inadequada de gonadotrofinas e resistência à insulina (RI) acompanhada de hiperinsulinemia compensatória.
A SOP foi associada a algum grau de RI, o que provavelmente contribui para o hiperandrogenismo. Muitos estudos
mostraram que a metformina, quando usada para tratar a SOP, reduziu significativamente os níveis séricos de
andrógenos, melhorou a sensibilidade à insulina, restaurou a ciclicidade menstrual e teve sucesso no
desencadeamento da ovulação. Como resultado, a metformina pode ser útil no tratamento da infertilidade relacionada
à SOP. O objetivo desta revisão foi esclarecer a SOP sua prevalência principalmente na Arábia Saudita sua patogênese
seu impacto na saúde da paciente e explicar os usos da metformina seu mecanismo de ação e seu papel no
tratamento da SOP- infertilidade relacionada.

Categorias: Família/Clínica Geral, Medicina Interna, Obstetrícia/Ginecologia

Palavras-chave: síndrome dos ovários policísticos, resistência à insulina, hiperandrogenismo, infertilidade, metformina

Introdução e antecedentes A síndrome do ovário policístico

(SOP) é a condição endocrinológica mais difundida e afeta aproximadamente 4% -12% das mulheres [1]. Está
comprovado que é a principal causa de infertilidade em mulheres [2]. Existem algumas características clínicas da SOP,
que são irregularidade menstrual com infertilidade anovulatória associada e hiperandrogenismo [3]. Com o
tempo tornou-se óbvio que a síndrome era bastante heterogênea e com amplo espectro clínico. É considerada uma
síndrome e não uma doença. Foi relatado que o hirsutismo ocorre em cerca de 69% das mulheres afetadas, a
infertilidade em 74%, a obesidade em cerca de 40%, a amenorreia em pouco mais de 50%, o sangramento
funcional em 29% e a menstruação cíclica em 12%, com base em cerca de 1.080 casos de a literatura é coletada [3].

Uma associação significativa entre o nível de insulina e testosterona foi observada na SOP. Era óbvio que a RI é uma
característica popular da doença e não é relevante para a obesidade. A resistência à insulina é geralmente
conhecida como "uma condição do tecido, de uma célula, também de um organismo, onde é necessária uma quantidade
maior de insulina do que o normal para obter uma resposta quantitativamente regular" e manter o nível de glicose
dentro da faixa regular. 50% -70% das mulheres com SOP têm RI, que tem um papel crítico na patogênese da SOP
[4-5 ].Como resultado do aumento nos níveis circulantes de insulina no ovário, pensa-se que o nível de insulina no
sistema circulante quando excede o nível regular, contribui tanto para anovulação redundante quanto para produção
redundante de andrógenos [6].

Citrato de clomifeno (CC), metformina e tiazolidinedionas [tiazolidinedionas (TZDs), por exemplo, rosiglitazona e
pioglitazona], que são frequentemente usados para aumentar a sensibilidade à insulina e diminuir a RI, são considerados
medicamentos indutores de ovulação de primeira linha em mulheres inférteis com SOP. sozinho ou em combinação [7-9].

A metformina é um medicamento comumente utilizado por via oral como agente anti-hiperglicêmico e foi confirmado
como tratamento para diabetes mellitus tipo 2 (DM) pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Os benefícios da
metformina na sensibilidade à insulina foram demonstrados em mulheres com SOP que não são DM. A ciclicidade
menstrual aumenta com o uso de metformina, que também potencializa a diminuição da circulação androgênica e da
ovulação. A perda de peso é considerada um fator que influencia as vantagens metabólicas [10]. A justificativa para este
trabalho é a disseminação da SOP entre as meninas e seu impacto associado na infertilidade com problemas sociais
e conjugais, portanto, queremos lançar luz sobre este problema e discutir como administrá-lo.

As informações nesta revisão foram coletadas de muitos artigos de alta qualidade publicados em vários sites como
PubMed e Science Direct.

Análise
O que é SOP?

Como citar este artigo

Attia GM, Almuteri MM, Alnakhli FT (31 de agosto de 2023) Papel da metformina na infertilidade relacionada à síndrome dos ovários policísticos (SOP). Cureus 15(8):
e44493. DOI 10.7759/cureus.44493
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A síndrome do ovário policístico (SOP) é a condição endocrinológica mais difundida, caracterizada por
anovulação, hiperandrogenismo e infertilidade, com ciclos menstruais irregulares como manifestação clínica. Descobriu-se
que depende de muitos fatores; distúrbio genético complexo, heterogêneo e endócrino [11].

A causa da SOP é pouco compreendida e tanto o diagnóstico quanto o tratamento da doença são controversos.
Mulheres com essa síndrome apresentam alterações morfológicas nos ovários (policísticos), secreção anormal de
gonadotrofinas e RI com hiperinsulinemia compensatória associada [12].

Propôs recentemente que a síndrome pode ser diagnosticada após excluir outras condições médicas que causam ciclos
menstruais irregulares e excesso de andrógenos, e decidir que existe em pelo menos dois dos seguintes: anovulação
ou oligoovulação (geralmente aparece como amenorreia ou oligomenorreia), manifestações clínicas no excesso de
andrógenos e níveis elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia) e ovários policísticos, conforme definido
pela ultrassonografia. Mulheres com SOP apresentam um certo desvio na secreção de gonadotrofinas quase
sempre em comparação com mulheres com ciclos menstruais regulares. A forma mais comum de anovulação crônica é
a oligomenorreia (menos de nove homens por ano) ou amenorreia [12].

Os ciclos de anovulação podem diminuir a fertilidade e resultar em sangramento uterino disfuncional, além de
manifestações cutâneas de hiperandrogenemia na SOP, como acne, queda de cabelo de padrão masculino (alopecia
androgênica), hirsutismo e Acanthosis nigricans, que é considerada uma hiperinsulinemia. marcador cutâneo. Uma
pequena proporção de mulheres com ovário policístico apresenta excesso de peso; outros são obesos, alguns altamente
obesos. Embora a obesidade em si não seja considerada o evento inicial no desenvolvimento da síndrome, ela
pode piorar os distúrbios metabólicos e reprodutivos do excesso de adiposidade relacionado [13].

Prevalência de SOP
A prevalência da SOP é exatamente desconhecida na Arábia Saudita. Ao estudar a prevalência de SOP em jovens
estudantes solteiras da Universidade Almadinah Almunawwarah Taibah, que apresentavam irregularidades menstruais
entre janeiro de 2012 e dezembro de 2012. De uma coorte de 201 participantes, constatou-se que 108 (53,7%) foram
diagnosticadas com SOP com idade média de 21 ± 2 anos. Irregularidades menstruais, detalhes demográficos e
manifestações dermatológicas foram relatados em 108 casos de SOP. Em 97 (89,8%) pacientes havia 12 ou mais folículos
medindo 2-9 mm, seguidos por 89 (82,8%) pacientes com distribuição periférica de folículos ovarianos. A alta prevalência
estimada de 53,7% dos casos examinados pode ser explicada pela alta incidência de obesidade na Arábia Saudita
associada à SOP [14]. Um estudo realizado em pacientes sauditas de 29 a 43 anos de idade com diagnóstico sugerido de
SOP ilustrou a prevalência de 64,5% de casos de obesidade e 24,2% de sobrepeso [15].

Ao estudar as características, fenótipos e prevalência da síndrome policística, comprovou-se que é um distúrbio comum
entre mulheres em idade reprodutiva, que representa de 4% a 21%. A prevalência da SOP foi determinada por critérios
diagnósticos de aproximadamente 4% a 6,6% com base nos padrões do NIH 1990. Além disso, cerca de 4%-21%
com base no padrão de Rotterdam foram aplicados em 2003. Embora essas restrições dos estudos de prevalência
divulgados sejam adequadas à definição da amostra e dos resultados, a prevalência da SOP pelo padrão do NIH 1990 ainda
é quase estável. Nos últimos 10 anos, a descrição da síndrome foi melhorada [16].

Embora alguns sinais de progressão tenham sido observados na compreensão do fenótipo da SOP em adolescentes do
sexo feminino e em mulheres pós e peri-menopausa, mais estudos são necessários. As evidências mais recentes indicam
diferenças consideráveis no fenótipo, morbidade e etnia entre mulheres com SOP conhecidas no ambiente clínico em
relação à população em geral. Muitas declarações epidemiológicas são necessárias entre as populações com SOP
medicamente imparciais para compreender melhor o curso natural desta síndrome [16].

Fisiopatologia da SOP
Nenhuma razão foi levantada para SOP. Em vez disso, espera-se que seja uma síndrome relacionada à combinação de
fatores ambientais e genéticos [17]. Estudos imuno-histoquímicos de células da teca de mulheres com SOP
mostraram receptores do hormônio luteinizante (LH) e superexpressão de enzimas esteroidogênicas, bem como da enzima
citocromo P450c17 [18].

Durante a puberdade, o eixo hipotálamo-hipófise-ovário amadurece e os níveis circulantes de LH aumentam

subsequentemente [19]. Em particular, adolescentes com SOP apresentam aumento da frequência e amplitude do hormônio
liberador de gonadotrofina (GnRH) e pulsos de LH, bem como uma proporção aumentada de LH para hormônio folículo-
estimulante (FSH) [20] . Além disso, a insulina também atua como uma parte essencial da regulação dos andrógenos.
À medida que a insulina aumenta, haverá um declínio mútuo no nível sérico da globulina de ligação aos hormônios sexuais
(SHBG), através da inibição da forma de produção desses hormônios pelo fígado [19]. Muitos estudos descobriram que a
hiperinsulinemia e a RI são resultados importantes em mulheres que sofrem de SOP [21].

A resistência à insulina induz hiperinsulinemia compensatória que impulsiona algumas das SOP fenotípicas

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características [22]. Pesquisas laboratoriais mostraram que as secreções de LH e GnRH estão elevadas em resposta à infusão de
insulina [23]. Além disso, também pode ser ativo em resposta à estimulação do LH, que amplifica a esteroidogênese em
todas as células da granulosa e na teca ovariana que estimula o hiperandrogenismo ovariano pela estimulação da atividade da 17ÿ-
hidroxilase nas células da teca [24] . A hiperinsulinemia também intensifica a produção de andrógenos estimulada pelo fator de
crescimento de insulina-1 (IGF-1) e estimulada por LH [25].

O paradoxo central na associação fisiopatológica entre hiperinsulinemia e hiperandrogenemia na SOP é que o ovário permanece
sensível à atividade da insulina e subsequente produção de andrógenos, apesar de um estado sistêmico de RI, preparando o terreno
para a teoria da “resistência seletiva à insulina” [22] .

Durante o desenvolvimento dos folículos ovarianos, um grupo de folículos primordiais cresce em folículos primários e depois em
folículos secundários com o aparecimento de antro, nesses folículos dos quais um grande folículo antral se desenvolve e
chamado de folículo Graaffiano maduro é selecionado para ovular.

Portanto, a foliculogênese requer múltiplas interações parácrinas endócrinas e intraovarianas para o desenvolvimento
adequado do oócito. Durante a SOP, pode haver interrupção do desenvolvimento dos folículos quando ocorrem RI, hiperinsulinemia,
hiperandrogenismo ovariano e sinalização parácrina intraovariana alterada. Portanto, a parada folicular em pacientes com
SOP é acompanhada por subfertilidade anovulatória, pequena agregação de folículos antrais na periferia do ovário e irregularidade
menstrual, oferecendo morfologia policística [26].

A adiposidade foi relacionada à disfunção menstrual e às concentrações de andrógenos [18]. A obesidade induz a resistência à
insulina e exacerba o hiperandrogenismo encontrado na SOP [20]. A adiposidade excessiva pode levar ao excesso de andrógenos,
pois o tecido adiposo contém várias enzimas esteróides que transformam a androstenediona em testosterona e a
testosterona em um andrógeno mais potente, a diidrotestosterona (DHT). Onde a obesidade está presente, a RI é aumentada
[23].

Recentemente, foi sugerido que causas genéticas estão envolvidas na fisiopatologia da SOP, com ênfase específica nos genes que
influenciam a biossíntese e função dos hormônios reprodutivos, inflamação crônica e metabolismo celular. Vários genes
fundamentais relacionados à esteroidogênese estão implicados, que são CYP19, CYP17A1, HSD17B6, HSD17B5 e CYP21 [27].

Impacto da SOP
A síndrome do ovário policístico tem um efeito negativo significativo na fisiologia e no metabolismo do corpo porque pode evoluir
para uma síndrome metabólica (SM) com RI, hiperinsulinemia, hipertensão, dislipidemia e obesidade abdominal. Esta
síndrome se manifesta como características metabólicas comuns e leva a consequências graves a longo prazo, incluindo diabetes
mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares e hiperplasia endometrial [27].

Infertilidade

Uma das causas mais comuns de infertilidade é a SOP, que está associada a um risco aumentado de aborto espontâneo
após uma gravidez não planejada ou uma gravidez assistida, e à ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) na
gravidez assistida. Foi comprovado que mulheres com ovários policísticos apresentam uma alta incidência de abortos espontâneos no
primeiro trimestre (25%-73%). Observa-se que 81% das mulheres com perdas fetais frequentes apresentam defeitos na
secreção de LH e, entre aquelas com abortos recorrentes, foram relatados níveis elevados de andrógenos com e sem SOP. A
infertilidade anovulatória, na SOP devido à foliculogênese interrompida, é frequentemente associada à obesidade e RI [28].

Disfunção Metabólica

A EM, também conhecida como síndrome de resistência à insulina ou síndrome X, indica um grupo de muitos fatores de risco
cardiovascular, incluindo hiperinsulinemia, RI, hipertensão, dislipidemia aterogênica e obesidade abdominal, como
características metabólicas recorrentes. A EM é cada vez mais relevante para o risco de doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.
Uma das anormalidades metabólicas mais comuns em pacientes com SOP é a RI (71%), seguida de obesidade (52%) e dislipidemia
(46,3%), com incidência de 31,5% para SM. A obesidade abdominal é a principal característica clínica da EM ou síndrome
dismetabólica cardiovascular, enquanto a inatividade e a dieta aterogênica são os principais fatores de risco [28].

Resistência a insulina

A resistência à insulina desempenha papel principal na patogênese da SOP. Possui patogênese multifatorial e tem sido associada a
componentes da SM, como risco cardiovascular, disfunção endotelial e hipertensão, que é concebida como o estágio primário do
processo de aterosclerose e com menor expectativa de vida. Mulheres anovulatórias com SOP, em comparação com participantes
controle com peso equivalente, são relativamente hiperinsulinêmicas e mais resistentes à insulina. Aproximadamente 50%-70% de
todas as mulheres com SOP apresentam algum grau de RI e é provável que esta insensibilidade hormonal leve ao hiperandrogenismo
que é responsável pelos sinais e sintomas da SOP.

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sintomas. Além disso, a forte descoberta que foi comprovada em alguns grupos étnicos e usada em muitos estudos é a ligação
entre o aumento da RI e a SOP, que contribuiu para o hiperandrogenismo responsável pelos sinais e sintomas da
SOP [15] .

Hiperinsulinemia

A hiperinsulinemia pode resultar de RI, anormalidades inerentes na síntese/secreção de insulina e obesidade, seja devido
a defeitos inerentes na ação da insulina ou por ganho de peso, ativa a atividade do citocromo P450c17a adrenal e ovariana
e pode esclarecer como a adrenarca precoce durante a ativação da gonadotrofina puberal leva à SOP em meninas [15].

Ao inibir perifericamente a síntese hepática, a hiperinsulinemia diminui a globulina sérica de ligação aos hormônios
sexuais (SHBG), favorecendo os andrógenos circulantes livres e diminuindo a proteína 1 de ligação ao fator de
crescimento semelhante à insulina (IGFBP-1), permitindo que mais IGF-1 seja acessível local e perifericamente. . Além disso,
aumenta a amplitude do pulso de LH ou potencializa os efeitos do LH na esteroidogênese ovariana, induzindo hiperandrogenismo.
Além disso, a hiperinsulinemia de longo prazo, como no caso da SOP, estimula a secreção de leptina do tecido adiposo,
cujos níveis elevados têm sido associados a efeitos adversos na função reprodutiva [28].

Metformina e seu papel na infertilidade associada à SOP

Usos da metformina

A metformina, também chamada de dimetil biguanida, é um medicamento antidiabético oral. Ajuda a restaurar a resposta à
insulina no corpo e também diminui a quantidade de produção de glicose no fígado que o intestino ou o estômago
podem absorver . O uso da metformina no passado era para impedir a existência de diabetes em pessoas com maior risco
de tê-lo. Outro objetivo foi utilizá-lo por mulheres que apresentam síndrome da SOP. Além disso, a metformina pode
tornar os ciclos menstruais mais regulares e melhorar a fertilidade [30]. Agora é comumente prescrito como medicamento
antidiabético; no entanto, preocupações significativas foram levantadas sobre seus efeitos adversos, especialmente
cetoacidose [31].

Mecanismo de ação da metformina na SOP

O uso de metformina está relacionado à ovulação e ao aumento da ciclicidade menstrual, em mulheres com SOP.
Sua principal função clínica é inibir a produção de glicose hepática, aumentando a sensibilidade à insulina nos tecidos
periféricos e diminuindo a captação intestinal de glicose [30]. A metformina também resulta na redução da insulina sérica
em jejum (portanto, o risco de hipoglicemia é mínimo) em cerca de 40% e leva a uma redução no peso médio em 5,8% [32].
Além disso, inibe o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial (estresse mitocondrial) ao interferir na respiração celular,
que imita uma condição de fome celular ao diminuir o ATP intracelular. Consequentemente, o pool de adenosina
monofosfato (AMP) aumenta, ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), que é um sensor de energia celular
[33].

A AMPK é ativada diretamente pelas moléculas de AMP através da ligação à subunidade

gama da enzima ou indiretamente através da inibição da sua desfosforilação. A estimulação da AMPK também aumenta a
translocação dos transportadores de glicose (GLUT) para a membrana celular e aumenta o transporte de glicose para
dentro da célula (aumento do uso de glicose) [34].

A ativação da AMPK também resulta numa redução na atividade da acetil-CoA carboxilase (ACC), que por sua vez reduz a
oxidação dos ácidos graxos e suprime as enzimas lipogênicas. A supressão da oxidação dos ácidos graxos resulta na
diminuição da hipertrigliceridemia, reduzindo assim a disponibilidade de energia para a gliconeogênese. Isto está ligado ao
aumento da depuração da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e à diminuição da síntese. A inibição da lipólise e a
redução dos níveis de triglicerídeos levarão ao aumento da sensibilidade à insulina através da redução da lipotoxicidade
[35].

Metformina e indução da ovulação

A obesidade afeta significativamente a concepção natural e assistida, bem como a possibilidade de uma gravidez
saudável. Maior RI está associada ao aumento da obesidade. A metformina parece ter efeitos diretos na função ovariana,
além de inibir a produção de glicose hepática e melhorar a sensibilidade celular à insulina. Portanto, faz sentido pensar que
medicamentos como a metformina, que reduzem a insulina e tornam o corpo mais sensível à insulina, ajudariam com os
sintomas e os resultados da gravidez em mulheres com SOP [36].

A maioria dos estudos iniciais sobre metformina que buscaram seu papel no tratamento da SOP foram
observacionais. A maioria das pesquisas indicou que a metformina teve um impacto substancial na restauração da
ciclicidade menstrual em comparação com o placebo, diminuiu os níveis séricos de andrógenos e foi bem-sucedida
na indução da ovulação, isoladamente ou em conjunto com o clomifeno [37] . No entanto, esses primeiros resultados
promissores não foram substanciados por ensaios randomizados subsequentes maiores. No entanto, algumas pesquisas
indicaram que a terapia com metformina poderia produzir uma redução de peso [38]. Isto não foi apoiado pelo grande

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ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas [39].

A metformina parece ser menos eficaz em pacientes significativamente obesos e cujo índice de massa corporal (IMC) é superior
a 35 kg/m2 [40]. No entanto, não há acordo sobre os preditores de resposta ou a dosagem apropriada de metformina e se
a sua dose deve ser modificada ou ajustada ao peso corporal ou outras variáveis. São utilizadas doses que variam de 500 a
3.000 mg/dia e os regimes posológicos mais comuns são cerca de 500 mg três vezes ao dia ou 850 mg duas vezes ao dia. A
metformina parece ser segura durante a gravidez, embora o conselho habitual seja evitá-la assim que a gravidez ocorrer.
Não há evidências claras que indiquem que a metformina diminua o risco de aborto ou diabetes gestacional [40].

Cerca de 143 mulheres anovulatórias no Reino Unido com um IMC médio de 38 kg/m2 foram avaliadas no maior ensaio de
pesquisa prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para determinar os efeitos cumulativos da
modificação do estilo de vida e da metformina (850 mg duas vezes por dia). dia). Para estabelecer uma meta realista que
pudesse ser alcançada com uma redução média de 500 kcal por dia no consumo de energia, cada participante foi submetido a
uma avaliação individualizada por um nutricionista. Como resultado, tanto o grupo tratado com metformina como o grupo
placebo conseguiram perder peso, no entanto, a quantidade de perda de peso foi a mesma para ambos os grupos. A ciclicidade
menstrual mostrou ser mais prevalente em mulheres que perderam peso [40].

Num estudo envolvendo 228 mulheres com SOP, três mulheres foram deixadas de fora devido a problemas médicos, 111
mulheres foram tratadas com CC mais metformina (grupo metformina) e 114 foram alocadas para CC mais placebo (grupo
placebo). A taxa de ovulação no grupo da metformina foi de 64% em comparação com 72% no grupo do placebo. Não houve
diferença significativa na taxa de gravidez em curso (40% vs. 46%) ou na taxa de aborto espontâneo (12% vs. 11%). Além disso,
uma proporção significativamente maior de mulheres no grupo da metformina interrompeu o tratamento devido a efeitos
colaterais [40]. Em outro estudo, 676 mulheres inférteis com SOP foram randomizadas para vários braços de tratamento, incluindo
metformina 1 g duas vezes ao dia + placebo, CC + placebo ou metformina + CC. As mulheres foram estudadas durante seis ciclos
ou 30 semanas e a medicação foi interrompida quando ocorreu a gravidez. Foi comprovado que as taxas de nascidos
vivos foram de 7,2% (15/208), 23% (47/209) e 26,8% (56/209), respectivamente [41]. Assim, concluiu-se que a metformina em
combinação com CC poderia ter algum sucesso no tratamento de mulheres anovulatórias e inférteis com SOP [42].

Metformina e fertilização in vitro

Houve evidências conflitantes sobre como a metformina afeta a produção de óvulos, a qualidade de oócitos ou embriões, ou
ambos. A metformina e o placebo foram comparados em nove ensaios antes ou depois dos ciclos de tecnologia de
reprodução assistida numa revisão Cochrane com 816 mulheres. No grupo da metformina, as taxas de gravidez clínica
aumentaram. No entanto, o número de eventos para as taxas de gravidez caiu de 775 para 551 para as taxas de nascidos vivos, o
que pode ter enfraquecido o poder da meta-análise no que diz respeito às taxas de nascidos vivos. A taxa de aborto espontâneo
permaneceu inalterada. O risco de OHSS foi significativamente reduzido em mulheres que receberam metformina
quando um protocolo longo de agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) foi utilizado. Além disso, ao modular a
resposta ovariana à estimulação, o risco de OHSS nessas pacientes diminuiu. No entanto, o protocolo curto do antagonista do
GnRH é atualmente recomendado para mulheres em risco de OHSS, para as quais a função da metformina não é clara [43].

Metformina e gravidez

O tratamento com metformina deve ser interrompido assim que a gravidez for confirmada, quer seja utilizado como tratamento
de primeira linha ou em mulheres resistentes ao clomifeno, uma vez que não está autorizado para uso durante a gravidez. No
entanto, não há evidência de teratogenicidade da metformina em fetos animais ou humanos. Por exemplo, mulheres grávidas com
diabetes mellitus tipo 2 que foram tratadas com metformina não apresentaram aumento. Na ocorrência de anomalias
congênitas significativas quando comparadas com mulheres grávidas com diabetes tipo 2 não tratadas [44]. O
tratamento com metformina tem sido recomendado para minimizar as taxas de aborto espontâneo em mulheres com SOP,
embora haja debate sobre a base da correlação entre aborto espontâneo e SOP.

Houve evidências que apoiaram que a metformina pode reduzir as taxas de aborto espontâneo. Num estudo retrospectivo que
incluiu muitas mulheres com ovários policísticos, comprovou-se que a metformina reduz os abortos espontâneos no
primeiro trimestre; a redução do risco de diabetes gestacional em mulheres com SOP também foi demonstrada na terapia com
metformina. Num estudo retrospectivo, uma redução de cerca de 10 vezes no desenvolvimento de diabetes gestacional em
mulheres não diabéticas com SOP foi consistente com o uso de metformina durante a gravidez [45].

Dose e regime para tratamento com metformina

A dose normal de metformina é de 500 mg três vezes ao dia, seja administrada como terapia de primeira linha ou para
mulheres com SOP resistentes ao clomifeno. Geralmente é recomendado que as mulheres tomem o medicamento antes das
refeições e aumentem a dose lentamente a partir de uma vez ao dia, em um aumento de 500 mg/dia por semana, para reduzir
os efeitos gastrointestinais adversos. Além disso, uma dosagem de 850 mg duas vezes ao dia pode ser recomendada para
aumentar a adesão [46].

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Conclusões
A partir da presente revisão, pode-se concluir que a causa mais comum que leva à infertilidade anovulatória é a SOP. É uma condição
associada à RI nos tecidos periféricos, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia. Acredita-se que o aumento dos andrógenos intraovarianos
desempenhe um papel importante no ciclo anovulatório. Agentes sensibilizadores de insulina orais, como a metformina, podem atuar diminuindo
a resistência periférica à insulina plasmática e, portanto, fazer com que a ovulação seja retomada, restaure distúrbios metabólicos e hormonais
e melhore a fertilidade em pacientes com SOP. Portanto, a metformina deve ser seriamente considerada como o tratamento de primeira
linha mais adequado para pacientes anovulatórias inférteis não obesas com SOP e em pacientes resistentes ao clomifeno isoladamente (quando
o clomifeno é usado como primeira linha de tratamento). A metformina também foi um tratamento útil na redução do risco de
hiperestimulação ovariana em mulheres com SOP submetidas a fertilização in vitro. A utilização a longo prazo da metformina
permanece incerta quando se considera a prevenção de complicações distantes da SOP. Consequentemente, esforços substanciais
de investigação são imperativos antes de se tomar uma decisão conclusiva sobre este assunto.

Informações adicionais
Divulgações
Conflitos de interesse: Em conformidade com o formulário de divulgação uniforme do ICMJE, todos os autores declaram o seguinte:
Informações sobre pagamento/serviços: Todos os autores declararam que nenhum apoio financeiro foi recebido de qualquer organização
para o trabalho submetido. Relações financeiras: Todos os autores declararam não ter relações financeiras no momento ou nos três anos
anteriores com quaisquer organizações que possam ter interesse no trabalho submetido. Outras relações: Todos os autores declararam
que não existem outras relações ou atividades que possam parecer ter influenciado o trabalho submetido.

Reconhecimentos
Gostaríamos de agradecer à Faculdade de Medicina da Universidade de Taibah por nos dar a oportunidade de escrever este artigo de
revisão e poder no futuro trabalhar em pesquisas médicas, também estamos sinceramente gratos ao nosso supervisor, por ajudar, apoiar, e
guiando-nos na escrita deste trabalho de maneira adequada.

Referências
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