CLUBE DA REVISTA

Ellen Hidemi Iwasse

Especialização Psiquiatria – Hospital Porto Seguro
INTRODUÇÃO

• O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM) e a Classificação Internacional de Doenças classificam o transtorno
depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB) como condições separadas distinguíveis por uma história de (hipo) mania, com
evidências apoiar uma abordagem de tratamento específico para a doença. Embora esses sistemas nosológicos forneçam uma
linguagem comum útil para médicos e pesquisadores, seu valor para a compreensão da fisiopatologia do transtorno do humor
permanece limitado.
• Nesse sentido, o Critério de Domínio de Pesquisa (RDoC) foi proposto como uma mudança estratégica na investigação científica e
busca classificar os transtornos psiquiátricos de acordo com a variabilidade mensurável dentro e entre diferentes domínios de
funcionamento.
• Posteriormente, o domínio dos Sistemas de Valência Positiva - em particular, o subdomínio do aprendizado de recompensa - emergiu
como um alvo especialmente promissor para a compreensão dos mecanismos que sustentam os sintomas de humor. A
aprendizagem por recompensa refere-se à capacidade de modular o comportamento de forma adaptativa em função do reforço
positivo.
• É importante ressaltar que indivíduos com TDM ou TB apresentam desregulação em três aspectos principais desse
neurocircuito.
• Em primeiro lugar, um mecanismo fundamental que apoia o aprendizado de recompensa é o erro de predição de
recompensa (RPE), que é um sinal estriatal baseado em dopamina que codifica violações das expectativas de
recompensa.
• Em segundo lugar, estudos de potencial relacionado a eventos (ERP) destacam a positividade de recompensa (RewP)
como outro componente importante. O RewP é uma deflexão eletroencefalográfica frontocentral (EEG) que é
induzida por EPRs e acredita-se que se origine do córtex cingulado anterior (ACC) e do estriado. Amplitudes menores
do RewP, bem como ativação mais fraca do ACC relacionada ao RewP, predizem aprendizado de recompensa pior.
• Finalmente, acredita-se que os efeitos hedônicos da dopamina sejam parcialmente mediados por suas interações
com sinais glutamatérgicos originados no córtex pré-frontal medial (mPFC). Em humanos psiquiatricamente
saudáveis ​os níveis de glutamato de mPFC (medidos usando espectroscopia de ressonância magnética [MRS])
predizem a tomada de decisão baseada na recompensa. Os estudos de MRS humanos geralmente se concentram na
razão glutamina / glutamato (Gln / Glu), tornando a razão a medida da integridade da sinapse glutamatérgica.
MÉTODOS E
MATERIAIS
PARTICIPANTES

• Os indivíduos do grupo de transtorno do humor eram obrigados a apresentar sintomas depressivos, mistos ou
hipomaníacos graves o suficiente para causar angústia / prejuízo.
• Os participantes podiam buscar tratamento, mas eram excluídos de mais testes se iniciaram um dos
tratamentos de exclusão.
• A carga de medicamentos psicotrópicos foi quantificada por meio de procedimentos previamente
estabelecidos.
• Os indivíduos do grupo de controle não tiveram transtornos psiquiátricos ao longo da vida ou uso de
medicamentos psicotrópicos.
DESENHO DE ESTUDO E RECRUTAMENTO
• 32 Indivíduos saudáveis (controle) e 80 indivíduos em busca de tratamento com Transtorno de humor foram selecionados através
da Tarefa de Recompensa Probabilística (PRT).
• Para os 80 indivíduos com patologia do humor, foram preenchidos igualmente quintis de aprendizagem de recompensa (n ~ 16 /
quintil) que foram definidos usando pontos de corte derivados de uma amostra normativa anterior de 572 indivíduos de controle
que realizaram o PRT em estudos anteriores . No total, 272 indivíduos precisaram ser selecionados no PRT para atingir esses dois
critérios.
• Para os participantes que foram selecionados no PRT e tinham dados válidos, os critérios de elegibilidade do estudo e os
diagnósticos clínicos foram avaliados posteriormente por meio de uma Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV conduzida
por entrevistadores em nível de mestrado ou doutorado. Os participantes também foram selecionados com a Escala de Avaliação
de Mania Jovem para garantir que pelo menos um terço da amostra de patologia do humor exibisse sintomas de (hipo) mania.
• Os participantes elegíveis completaram cinco visitas de estudo: 1) teste comportamental e avaliação clínica, 2) um registro de EEG / ERP de
linha de base, 3) uma varredura de MRI de linha de base, 4) uma avaliação clínica de acompanhamento de 3 meses e 5) uma avaliação de 6
meses avaliação clínica de acompanhamento. Os participantes receberam US $ 15 / hora de compensação, mais ganhos nas tarefas
comportamentais e de imagem.
DESFECHOS PRIMÁRIOS

- A anedonia foi medida usando a subescala de Depressão Anedônica do Questionário de Sintomas de Humor e
Ansiedade de 62 itens (MASQ-AD), e a impulsividade foi avaliada usando a Escala de Impulsividade de Barratt
(BIS). (Hypo) mania foi medida usando a subescala da Mania da Escala de Sintomas do Inventário Bipolar (BISS-
mania).
- Essas medidas foram concluídas no início do estudo e novamente nas avaliações de acompanhamento de 3 e 6
meses.
- Todas as três escalas demonstraram boa consistência interna
PRT: QUANTIFICANDO A APRENDIZAGEM POR RECOMPENSA

• A aprendizagem por recompensa foi avaliada usando um PRT baseado em computador bem validado. Em cada tentativa,
uma cruz de fixação (500 ms) foi seguida por um rosto esquemático sem boca (500 ms). Em seguida, apareceu uma boca
curta (11,5 mm) ou longa (13 mm) (100 ms). Os participantes indicaram se a boca era longa ou curta.
• Haviam 3 blocos de 100 tentativas, e para cada bloco 40 tentativas corretas foram recompensadas (“Correto !! Você
ganhou 20 centavos”). Embora bocas longas e curtas tenham sido apresentadas com frequência igual, sem o conhecimento
dos participantes, a identificação correta de uma boca (o estímulo rico) foi recompensada 3 vezes mais do que a outra boca
(o estímulo magro). Seguindo o controle de qualidade (métodos suplementares), usamos a análise de detecção de sinal
(52) para calcular o viés de resposta (a tendência de enviesar respondendo ao estímulo rico) usando a seguinte fórmula:

.
AMPLITUDE REWP REGISTEADA NO COURO CABELUDO: QUANTIFICANDO O CÓRTEX CINGULAR ANTERIOR

• O RewP foi calculado a partir do eletroencefalograma adquirido

enquanto os participantes realizavam uma versão
contrabalanceada do PRT.
• A principal variável de interesse foi a diferença na amplitude do
RewP após o feedback sobre testes enxutos versus ricos (ΔRewP),
que captura o grau em que o córtex cingular anterior rastreia a
probabilidade de recompensa em diferentes contextos.
TAREFA DE APRENDIZAGEM BASEADA EM IMAGEM DE RESSONÂNCIA
MAGNÉTICA FUNCIONAL: QUANTIFICAÇÃO DE ERRO DE PREDIÇÃO DE
RECOMPENSA ESTRIATAL
- Os sinais foram avaliados usando um paradigma de aprendizagem por
reforço explícito, que exigia que os participantes aprendessem as
contingências de recompensa por tentativa e erro.
- Regiões no núcleo accumbens esquerdo e direito (NAc) foram selecionadas a
partir de pesquisas anteriores mostrando ligações entre a função do
transportador de dopamina e o aprendizado de recompensa.
- Um valor RPE beta positivo significou ativação mais alta para recompensa
inesperada e ativação mais baixa para omissão inesperada de recompensas
durante as tentativas de ganho.
ESPECTROSCOPIA DE RMN: QUANTIFICANDO SINAIS GLUTAMATÉRGICOS NO
CÓRTEX PRÉ-FRONTAL MEDIAL
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA
CORRELAÇÕES ENTRE UNIDADES

• As correlações de unidades de Pearson foram usadas para determinar o grau em que os três índices neurais
mapeados para o aprendizado de recompensa comportamental.
• Em toda a amostra, mPFC Gln / Glu mais alto se correlacionou com melhor aprendizado de recompensa.

• Além disso, os quintis explicaram uma proporção maior da variância no mPFC Gln / Glu em relação ao
diagnóstico.
• Embora a variação da positividade de recompensa (ΔRewP) e o erro de predição de recompensa do núcleo
accumbens (NAc RPE) não estivessem correlacionados com a medida de aprendizagem definida a priori, eles
foram correlacionados com o viés de resposta geral total.
GLN / GLU DE MPFC ELEVADO SE CORRELACIONA COM SINTOMAS MANÍACOS MAIS GRAVES (HIPO)
TRANSVERSALMENTE

• mPFC Gln / Glu foi associado a maiores pontuações BISS-mania no grupo bipolar, mas não no grupo unipolar.
• Em contraste, nenhum dos índices neurais previu a gravidade da anedonia (MASQ-AD) ou impulsividade (BIS)
transversalmente.
GLN / GLU DE MPFC ELEVADO SE CORRELACIONA COM SINTOMAS MANÍACOS MAIS GRAVES (HIPO)
LONGITUDINALMENTE

• Em seguida, foi examinado se, após controlar a gravidade basal (hipo) maníaca, os marcadores do circuito de
recompensa estavam associados à gravidade dos sintomas de acompanhamento de 3 e 6 meses.
• O aumento do mPFC Gln / Glu foi associado a sintomas hipomaníacos menos graves no grupo unipolar, mas
com sintomas hipomaníacos mais graves no grupo bipolar em 3 meses.
• Em contraste, os marcadores de aprendizado de recompensa não previram pontuações BISS-mania de
acompanhamento de 6 meses ou pontuação MASQ-AD ou BIS de 3 ou 6 meses.
VALOR PREDITIVO DE MPFC GLN/GLU

• Em seguida, compararam um modelo simples contendo covariáveis ​(idade, sexo, carga de medicação e subescala
BISS-mania) e informações de diagnóstico (grupo) com um modelo contendo termos para mPFC Gln / Glu e grupo x
mPFC Gln / Glu.
• O modelo simples explicou 15,8% da variância na gravidade dos sintomas de (hipo) mania em 3 meses. No entanto, a
adição dos termos explicou um adicional de 24,3% da variância na gravidade dos sintomas hipomaníacos de 3 meses.
• Isso indica que mPFC Gln / Glu explicou a maior variação na futura gravidade dos sintomas hipomaníacos em relação
ao diagnóstico de linha de base sozinho.
• Além disso, confirmamos que mPFC Gln / Glu explicou uma proporção maior da variância na gravidade dos sintomas
maníacos de 3 meses (hipo) em relação ao aprendizado de recompensa comportamental sozinho, indicando que a
adição deste biomarcador aumentou o poder preditivo sobre e acima dos dados comportamentais.
DISCUSSÃO
• Como previsto, os três componentes neurais se correlacionaram com aspectos da
aprendizagem de recompensa comportamental na Tarefa de Recompensa
Probabilística (PRT).
• Em termos de sintomas, o mPFC Gln / Glu elevado previu sintomas transversais e
longitudinais (hipo) maníacos mais graves em pessoas com patologia bipolar.
• É importante ressaltar que os níveis basais de mPFC Gln / Glu explicaram uma
proporção maior da variação nos sintomas (hipo) maníacos em 3 meses em relação
ao diagnóstico sozinho.
• O mPFC Gln / Glu elevado também está associado à gravidade de (hipo) mania
dimensional.
• Replicou-se as descobertas anteriores ligando a amplitude reduzida do ΔRewP com maior anedonia
em análises unimodais exploratórias;
• No entanto, nem os sinais de variação da positividade de recompensa (ΔRewP) nem o erro de
predição de recompensa do núcleo accumbens (NAc RPE) foram associados à gravidade dos
sintomas quando inseridos em um modelo multimodal com mPFC Gln / Glu.
• Embora a falta de uma relação entre NAc RPE e anedonia nas análises unimodal contrasta com
achados recentes que mostram que os RPEs estriatal previram melhora nos sintomas anedônicos,
foi usado um paradigma de aprendizagem de fMRI instrumental mais complexo projetado para
avaliar RPEs estriatal no contexto de aprendizagem em oposição a um paradigma de tipo de
adivinhação mais tradicional (que maximiza o sinal RPE, mas envolve aprendizagem mínima).
• É importante considerar o que esses achados significam para uma abordagem RDoC para a classificação dos
transtornos do humor que permanece agnóstica aos diagnósticos do DSM.
• mPFC Gln / Glu se correlacionou com a aprendizagem de recompensa entre os diagnósticos, fornecendo
evidências convergentes de que mPFC Gln / Glu é um marcador transdiagnóstico deste domínio RDoC.
• Em uma amostra heterogênea, mais homogeneidade em neurobiologia (níveis de mPFC Gln / Glu) foi observada
dentro dos grupos quando os grupos foram definidos com base na aprendizagem de recompensa versus
categorias diagnósticas. Isso é consistente com a suposição do RDoC de que as dimensões do funcionamento são
mais proximais à neurobiologia do que às categorias de diagnóstico.
• Aumentos dimensionais neste biomarcador de aprendizagem de recompensa (ou seja, níveis de mPFC Gln / Glu)
previram aumentos dimensionais em sintomas caracterizados por responsividade de recompensa excessiva (ou
seja, hipomania) em vez de associação em uma categoria de diagnóstico específica.
• Isso ecoa uma das teses centrais do RDoC de que as anormalidades nos circuitos e construções associadas
provavelmente sustentam características específicas da doença mental em vez de explicar qualquer transtorno
em sua totalidade.
• A segmentação de mPFC Gln / Glu pode afetar o aprendizado de recompensa de maneira semelhante entre os
transtornos, mas tem efeitos diferentes sobre os sintomas em transtornos de humor distintos subtipos.
• O grau em que a estrutura RDoC prevê a variabilidade puramente dimensional entre os distúrbios versus uma
combinação de efeitos transdiagnósticos e específicos do distúrbio continua sendo um importante tópico de
debate.
• Embora as informações sobre a função do circuito de recompensa possam melhorar a previsão do risco para
sintomas clínicos relacionados à recompensa (um achado importante por si só), o faria em conjunto com, em
vez de independente de, estruturas diagnósticas existentes.
LIMITAÇÕES DO ESTUDO:
• Primeiro, mPFC Gln / Glu previu sintomas piores (hipo) maníacos especificamente em indivíduos com patologia
de humor bipolar. Como a ocorrência de sintomas (hipo) maníacos foi menor no grupo unipolar no
acompanhamento, isso pode ter restringido a variação dos sintomas que poderiam ser explicados pelo mPFC
Gln / Glu.
• Em segundo lugar, embora os três índices neurais tenham sido selecionados com base em sua associação
estabelecida com o aprendizado de recompensa, apenas mPFC Gln / Glu foi associado à medida de
aprendizado de recompensa a priori e os três índices neurais não foram correlacionados um com o outro
• Finalmente, as reduções no tamanho da amostra para análises longitudinais (resultante do atrito de
participantes e da necessidade de obter dados de boa qualidade em todos os três índices neurais) significam
que o poder estatístico reduzido é uma limitação do estudo e pode explicar vários achados nulos.
• Assim, em vez de ser definitivo, interpretamos essas descobertas como novas, mas preliminares, que garantem
a replicação em amostras maiores.
RESUMINDO:
• Mostrou-se um componente-chave do neurocircuito do aprendizado de recompensa - mPFC Gln / Glu - previu
sintomas piores (hipo) maníacos.
• Este marcador aumentou a capacidade de prever o risco futuro de (hipo) mania além das informações de
diagnóstico por si só.
• O uso desse marcador para melhorar a precisão no diagnóstico e no tratamento da patologia do humor
representa, portanto, um caminho importante para pesquisas futuras, com foco em amostras maiores e bem
alimentadas.