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Hepatites virais
TT G E D C
B
Herpes vrus EBV CMV Enterovrus Adenovrus Febre amarela
A
Vrus hepatotrpicos
Outros vrus
Hepatite A
Vrus da hepatite A
Picornaviridae: hepatovrus 27 nm RNA Incubao: 15 a 50 dias (mdia 30) Gentipos: I*, II*, III*, IV, V, VI, VII* (*isolados em humanos)
Sangue Saliva
104
106
108
1010
Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22 J Infect Dis 1989;160: 887-890
Modo de transmisso
Alimentos ou gua contaminados Contato pessoal ntimo (domiclio, creches) Exposio sangnea (rara) (usurio de drogas, transfuses)
Prevalncia do anti-VHA
Alta Intermediria Baixa Muito baixa
hepatite A
hepatite B
hepatite C
Crianas: transmisso
Idade da vacinao
Assintomtica
c t 3 a 4 anos: e Colesttica 50% assintomticos r Polifsica > 5 anos: c 20% assintomticos i Prolongada a Fulminante Adolescentes e 10 adultos jovens: 3% a % 20% assintomticos Manifestaes <6 extra-hepticas
I 85% assintomticos
70 % a 80 %
>14
Anictrica
Diarria, dor abdominal, esplenomegalia, fadiga, febre, hepatomegalia, mal-estar, mialgia, nuseas e vmitos.
Colesttica
Manifestaes extra-hepticas
Anemia aplstica, artralgia trombocitopenia, prpura de Henoch-Schnlein, Guillain-Barr, mononeurite, pancreatite, artrite, meningoencefalite, crioglobulinemia, vasculites e exantema.
Polifsica
No cronifica
Hepatite A: evoluo
3% 2% 35% 60%
Txico
Hepatite A Indeterminada
Hepatite A: diagnstico
Inespecfico Especfico
ALT - AST
Inflamao/necrose
Anti - VHA
IgM: Infeco atual recente IgG: Infeco pregressa Imunidade permanente
FA - GGT
Colestase
RNA - VHA
Albumina - TAP
Funo heptica
Sintomas
Anti-VHA - IgG
ALT
VHA fezes
Anti-VHA IgM
12
24
Hepatite A
ALT
VHA fezes
8
10
Recada
IgG anti- VHA
Log10 VHA
6 4
10 12
14
sem
Hepatite A
Diagnstico de hepatite A: IgM VHA: infeco aguda IgG VHA: contacto com o vrus PCR- VHA: infeco aguda Hepatite A prolongada- associao com HLADRB1*1301
Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512
Hepatite A: tratamento
Sintomticos Suporte
Repouso: relativo Dieta: habitual para a idade Internao hospitalar: vmitos incoercveis, distrbios hidroeletrolticos, coagulopatias e insuficincia heptica fulminante. IFH: transplante heptico
Hepatite A: Preveno
Imunidade Sem variao significativa na conformao do eptopo que determina a neutralizao do vrus.
Hepatite B
O vrus da hepatite B 42 nm
22 nm
Famlia: Hepadnaviridae Medida: 42nm Genoma: DNA - 3200 pares de bases 07 gentipos: A, B, C, D, E, F, G e H Incubao: 45 a 180 dias (mdia de 60 a 90 dias)
Bolvi a >10%
Austrli a <1,0%
Hepatite B: transmisso
Concentrao elevada Sangue Exsudatos Concentrao moderada Smen Fludo vaginal Saliva Concentrao baixa Urina Fezes Suor Lgrimas Leite materno
il e rf Parenteralo pmiol v No de Sexual pi gico e
Crianas
Horizontal Vertical
Intermediria
2-7% 16-55% comum (10-20%) comum (10-60%) comum (20-50%)
Alta
Hepatite B: transmisso
Endemicidade
Idade de contaminao Clnica Evoluo
Anictrica
Ictercia
<10 %
30 a 50%
Hepatite B
Aguda
Crnica Cirrose
Cura
IHF: bito
CHC
90%
C R O N I C I D A D E
6 a 10%
RN Lactente Criana Adulto
(%)
100
80
80
Infeco crnica
60
60
40
40
20
20
Sintomas
7-12 meses
Idade da infeco
Me AgHBs +, anti-HBe + , DNA risco de infeco- 10-30% alto risco de HA ou HF mutantes: selecionados durante a transmisso
Passagem transplacentria do AgHBe materno: ausncia de resposta especfica ou tolerncia das clulas T ao AgHBe e AgHBc
-strand +strand
3.5kb RNA
5 ORF-C
A A AA A A A A A AA A DR1
ORF-P
DR2
5
Pre-C
ORF-X
0.7kb RNA
VHB - Replicao
Entrada do vrus
Uncoating
Montagem e desabrochar
Exportao
ER
Sntese positiva da fita
Importao nuclear
HBsAg
cccDNA
Reparao
Transcrio
5 3
Remoo do pregenome
3.5 kb RNA
Encapsidao
VHB - Imunopatognese
HBV
Ig
TH
CD4 Class II
APC
Apoptose
HBV Citocinas
Cls. no especificas e inflamatrias
Hepatcitos Clearance
Citotoxicidade direta ?
Cls NK, NKT
Hepatite B: evoluo
Hepatite B crnica
HBsAg+ > 6meses
ALT
Resposta celular e humoral Presentes, porm insuficientes
Fator de risco
Hepatite B: evoluo
bito
INTENSA
Hepatite fulminante
Cura
Baixa
Hepatite crnica
Fase no-replicativa
HBeAg negativo Anti-HBe positivo DNA VHB negativo* ALT normal Histologia: sem inflamao Soroconverso HBsAg: 0,5% a 2% ao ano
Soroconverso espontnea: baixa < 2%/ano das crianas < 3 anos 4 a 5 %/ano das crianas > 3 anos
Caractersticas:
Maioria so assintomticos Transaminases normais ou levemente aumentadas HBV- DNA elevado Leso histolgica leve/moderada
Evoluo 10 a 20 anos
14 Hepatite HBe+ 7.5 % 155 Estvel Anti-HBe+ 6+5 Hepatite anti-HBe 6%
2 0%
1.1 % HCC
84 %
HBsAg negativo 6 %
Biologia molecular
DNA VHB: presena do VHB
Hepatite B
Diagnstico
AgHBs - infeco aguda ou crnica Anti-HBs - imunidade ps-infeco ou ps vacina AgHBe - > replicao viral - > risco de transmisso do VHB Anti-HBe - < replicao viral - < risco de transmisso do VHB Anti-HBc - infeco aguda, crnica ou resolvida Anti-HBc IgM - infeco aguda ou recente, - diagnstica durante a janela imunolgica - reativao viral
anti-HBc total
Ttulo Ttulo
HBsAg IgM anti-HBc anti-HBs
12 16 20 24 28 32 36
52
100
Hepatite B: cronificao
Aguda (6 meses) HBeAg HBsAg anti-HBc total Crnica (anos) anti-HBe
Ttulo Ttulo
IgM anti-HBc
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
52
Anos
ALT
Hepatite crnica Cirrose CHC
300
Hepatite B crnica
Imunizar todos os contatos familiares Imunizar todos os pacientes com vacina para hepatite A
Bene fcio s
Probabilidade de resposta sustentada Gravidade da doena heptica Idade do paciente Co-morbidade Custos
Risc os
Efeitos adversos Resistncia drogas
> 2 anos + > 6 meses e/ou DNA-VHB + > 4 log intervalos > 30 dias e nos ltimos 6 meses
vAgHBs
vAgHBe+ vALT
> 2x ln em pelo menos 2 determinaes heptica (> A1/2(?) e/ou >F2 Metavir/Sociedade
vBipsia
Brasileira de Patologia)
Hepatite crnica B
HBeAg +
HC leve DNA +++ VHB ++ HC mod +
antiHBe +
ALT
HC leve ou normal
No requer tratamento
40
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Op
es
IFN
ou
Lamivudina
Adefovir
Antiviral Inmunomodulador
Risc long os a o pr a zo
Efeitos adversos
Resistncia drogas
TRATAMENTO HVB
FRMACOS IFN Durao tto Resistncias Via Eliminao HBsAg Exacerbao Efeitos adversos Custo Limitada NO Subcutnea Possvel SIM SIM US$ 3073 6m LAM Incerta mutante YMDD Oral NO Infreqente NO US$ 599 12 m
3 ms
DNA++
Lamivudina
LAM 1a
LAM 2a
LAM 3a
Chang 1998
Lamivudina
DNA-VHB ALT
+++
-12
-6
12-24 meses
ineficcia
Suspender e acompanhar
33% 19%
(31/166)
(54/163)
>70% a 3 anos Ms 12 Ms 18
NUC30903/26 Hepatology 2001;34:349A
Esquema de tratamento
v1
droga: IFN
Consenso Europeu - 5 MU/m23 vezes/ semana Recomendao AASLD - 6 MU/m2 3 vezes/ semana
HEPATITE B : preveno
TRANSMISSO PERINATAL
A infeco em crianas, por sua elevada taxa de evoluo para cronicidade, o principal fator de persistncia do VHB na populao geral
70-90%
> 90%
American Liver Foundation - Se voc est grvida: triagem - Se voc est infectada:vacine seu beb !!!
Prevalncia VHB
Hepatite C
O vrus da hepatite C
Jap o 1- 2%
Total Global : 170 milhes de portadores crnicos Causa mais comum de doena heptica crnica
Evoluo do percentual de positividade dos marcadores sorolgicos e da ALT em doadores de Braslia no perodo de 1994 a 1997. * Dados da Fundao Hemocentro de Braslia
8,00%
Percentual
Hepatite C: transmisso
Hepatite C ps-transfusional
30 25 % of Recipients Infected 20 15 10 5 0 1965 1970 1975 1980 1985
Donor Screening for HIV Risk Factors Anti-HIV ALT/Anti-HBc Anti-HCV All volunteer donors HBsAg
1990
1995
2 0HCV Tests 00
Improved
Year
(Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)
< 06 anos: 0%
VHC na infncia Modos de transmisso Antes de 1992 Transfuso de sangue e derivados rgo transplantado Aps 1992 Materno - infantil
mes HCV - RNA : 4,6 7,8% (6,2%) ( > > ) : 11,8 19,8% (15,8%)
BJM, 1997
70-80%
20-30 %
Hepatite Aguda
O vrus da hepatite C
Regio hipervarivel
Distribuio dos gentipos do HCV no Brasil Gentipo 1 2 3 Incidncia 70% 2,5% 28%
Entrada
Entrada
ER
uncoating Translao
E 1 E2 E1-E2
Chaperones
ER
ncleo
Progeny genome
Entrada Replicao
+
NS5B NS4B NS3/4A NS5A NS2 C
ER
Uncoating Translao
E 1 E2 E1-E2
Chaperones
ER Ncleo
Progeny genome
Sada
Entrada
Replicao Montagem
E1-E2 NS5B NS4B NS3/4A NS5A NS2 C
Golgi
E 1 E2 E1-E2
ER
Uncoating Translao
Chaperones
ER
ncleo
VHC
Cl. B
Citocinas
CTL CD8 Class I
HCV
Hepatcitos
VHC
Cl. B Citocinas CTL HCV Citocinas
Cls. no especificas e inflamatrias CD8 Class I
Hepatcitos
VHC
Cl. B Citocinas
CD8 Class I
CTL
Esteatose
HCV
Citocinas
Cls. no especificas e inflamatrias
Hepatcitos
Hepatite C - cronicidade
Definio
Crianas >3 anos >3 anos desde inculo desde inculo RNA VHC+ RNA VHC+
Assintomtica
Anictrica
Ictrica
(Hadziyannis, 1999)
Hepatite C: cura
Anti-HCV
Sintomas +/HCV RNA
Nvel
ALT
Nvel
ALT
Hepatite C:
Tratamento
Eliminar os sintomas Eliminar o vrus Interromper a progresso da doena Retardar a progresso fibrose Prevenir descompensao Prevenir CHC
Hepatite C: tratamento
RVS
Peg-IFN + RBV 56% IFN + RBV 41% Peg-IFN 39% IFN 22%
1990: IFN alfa 1997: IFN alfa + ribavirina 2002: Peg-IFN alfa + ribavirina
Interferon alfa
Antiviral Inmunomodulador Vida mdia: curta Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana Interferon pegilado Peg-IFN Unio ao Polietilenglicol Aumenta tamanho Prolonga vida mdia IFN
Peg-IFN alfa 2b: 1.5 g/kg Peg-IFN alfa 2a: 90-180 g
0 24 48 72 96 120 144 165 horas
Tratamento Tratamento
Idade: > 2 anos ? Idade: > 2 anos ? > 3 anos % RVS % RVS
IFN
IFN+Ribavirina Gentipo 2 ou 3
50 % 100 %
25 % 52 %
Peg-IFN + Ribavirina
HEPATITE C
PREVENO
Atividade sexual monogmica No se recomenda preservativos Transmisso Vertical No tem relao tipo-parto No suspender amamentao Imunoglobinas Vacina
Amamentao no est contra-indicada!!!
transmisso materno-infantil
CDC:o aleitamento materno no contraCDC:o aleitamento materno no contraindicado em mes VHC+ indicado em mes VHC+
AAP: mes VHC+ devem ser aconselhadas de AAP: mes VHC+ devem ser aconselhadas de
que, embora a transmisso do VHC pelo LM no que, embora a transmisso do VHC pelo LM no esteja claramente documentada, teoricamente esteja claramente documentada, teoricamente possvel e a deciso deve ser feita possvel e a deciso deve ser feita individualmente individualmente
transmisso materno-infantil
Concluses
Gravidez no est contra indicado em mulheres VHC + Transmisso vertical est restrita principalmente
nos casos com viremia e alta carga viral A associao entre o risco de infeco neonatal e os gentipos ainda no est bem estabelecido No h diferena de infeco nas crianas nascidas de parto cesrea e vaginal No h evidncias de maior risco de transmisso com aleitamento materno
Cronifica: 85% Cronifica Evoluo lenta, silenciosa e prog Profilaxia nos RN VACINA
Obrigada!