UNIVERSIDADE ESTADUAL DA PARAIBA – UEPB

CENTRO DE CIENCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE – CCBS

DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA

Anti-inflamatórios
 INTRODUÇÃO

• PROCESSO INFLAMATÓRIO
o Resposta do tecido á lesão celular e caracteriza-se por um fenômeno
complexo, dinâmico e multimediado (PENILDO,2006)
o Mediadores inflamatórios potencialmente hiperalgésicos e importantes
na produção da dor.
Derivados do ác. Araquidônico
Prostaglandinas
Leucotrienos
PAF – Fator de ativação plaquetária
Autacóides 05
 PROCESSO INFLAMATÓRIO

Fonte: Liga de neurocirurgia sistema nervoso.com

Lesão tecidualfosfolipase A2degradação de fosfolipídio(membrana)  ÁC.

ARAQUIDONICO 2 vias
Via das cicloxigenases: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos;
Via das lipoxigenases: leucotrienos, lipoxinas
Autacóides 06
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
(AINE’s)
Compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste
de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido
funcional.

Autacóides 07
 AINE’s
Três isoformas da COX são conhecidas:

A COX-1 é constitutivamente expressa no estômago, rins e plaquetas, e considerada

importante na proteção da mucosa estomacal.

A COX-2, inicialmente tida como induzida pelo processo inflamatório, foi constatada
como sendo constitutiva no endotélio vascular, rins, pulmão e cérebro.

A COX-3 é uma isoforma encontrada principalmente no sistema nervoso central e seu

papel é ainda desconhecido (Botting, 2006).

Autacóides 09
 CICLOXIGENASES
Enzimas ciclooxigenases 2 e 1, diferenciadas pelos aminoácidos valina e
isoleucina, respectivamente

Esta mudança permite acesso à região hidrofóbica próxima à

entrada e adjacente ao canal central hidrofóbico do sítio ligante,
aumentando muitas vezes o volume do sítio ativo ligante da COX-
2, o que resulta numa influência do volume molecular do inibidor
sobre a seletividade à isoforma da enzima (Garg et al., 2003).
Autacóides 11
 GRUPOS DE AINE’s
• Derivados do ácido acético;
• Derivados do ácido salicílico;
• Derivados do ácido enólico (oxicans);
• Derivados da pirazolona;
• Derivados do ácido propiônico;
• Inibidores seletivos da COX-2;
• Derivados do para-aminofenol.

Autacóides 12
 DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
Derivados do ácido indolacético;
Derivados do ácido fenilacético;

Ácido acético

Ácido fenilacético

Ácido indolacético
Autacóides 13
 DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
• Derivados do Ácido Indolacético:
- Indometacina

- Desacoplamento da fosforilação oxidativa celular;

- Atividade anti-inflamtória,

analgésica e antipirética;
• Também pode inibir a fosfolipase A2

e a fosfolipase C;

Autacóides 14
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
• Grupo carboxilato: 
• Equivalência ao carboxilato do ácido araquidônico;
• A atividade de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos seus
produtos de hidrólise; 

 Anéis aromáticos:
 
• Sistema correspondente aproximadamente às ligações duplas do
ácidoaraquidônico;
 
• Espaçador:
 
Normalmente um átomo de carbono que separa os anéis do grupo carboxilato;
Aumento desta distância abole a atividade;
Ramificação até metila tende a aumentar a atividade antiinflamatória;
Ramificação maior do que metila tende a reduzir a atividade.
Autacóides 16
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
 Grupo carboxilato: 
• Acidez diretamente relacionada à atividade;
• Amidas são inativas;

 Anéis aromáticos: 
• Substituição por grupos alifáticos reduz a atividade; Indometacina
• Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentam a atividade; 
  Anel indólico: 
• Substituição flexível, aumenta a atividade – volume e polaridade variável;
• Átomo de nitrogênio não é essencial à atividade.
 
 

Autacóides 17
 DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
• Derivados do ácido fenilalcético:
- Diclofenaco Sódico (Voltaren)

- Atividade analgésica, antipirética e

anti-inflamatória;
• Cerca 40 a 50% do diclofenaco são biotransformadas na primeira
passagem pelo fígado (meia-vida curta) em 4-hidroxidiclofenaco;

Autacóides 18
DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
• SALICILATO DE METILA
• SALICILATO DE SÓDIO
• ASPIRINA

Ácido salicilíco

Autacóides 20
 DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO
• Síntese do ÁCIDO ACETILSALICÍLICO:
- Reação de acetilação do ácido salicílico, fenol ou ácido
carboxilíco Ataque do nucleófilo do grupo funcional –OH
fenólico sobre o carbono do anidrido acético Eliminação do
ácido acético (uso de ácido sulfúrico como catalisador) ;

Autacóides 17
 MECANISMO DE AÇÃO - ASPIRINA
• Atua na Cox-1 e Cox 2;
• Efeito decorrente da acetilação do grupo hidroxila inibição irreversível da
enzima (COX-1) resultando na diminuição da conversão do ácido
araquidônico em prostaglandina G2 e, consequentemente, redução da
síntese de prostaglandinas e TXA2.
• A aspirina atua sobre a COX-1 produzindo acetilação da serina 530,
impedindo consequentemente, a ligação do ácido araquidônico no sítio ativo
da enzima e assim bloqueando a atividade enzimática na formação de
prostaglandinas.
• Na estrutura da COX-2 a aspirina produz acetilação da serina na posição 516.

Autacóides 23
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DOS SALICILATOS
 Grupo carboxilato: 
• Grupamento farmacofórico;
• Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando asali
cilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedades
antiinflamatórias; 
• Orto -hidroxila:
• Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possui
atividade;
• Substituição nas posições meta e para abole a atividade; 
• Anel aromático:
•  Adição de halogênios aumenta tanto a potência quanto a toxicidade;
• Substituições na posição 5 aumentam a atividade anti-inflamatória. 

Autacóides 26
 RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DA
ASPIRINA
• A interação fármaco-receptor é de natureza irreversível em função
da formação de uma ligação covalente resultante do ataque
nucleofílico da hidroxila do aminoácido serina530ao grupamento
eletrofílico acetila.

Autacóides 27
 DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
(OXICAMS - Tiazinas)

• PIROXICAM (Feldene)
• TENOXICAM (Tilatil) tenoxicam

• MELOXICAM (Meloxil)
Autacóides 28
 DERIVADOS DA PIRAZOLONA
• DIPIRONA (Anador) (Novalgina)
• FENILBUTAZONA (Butazolidina)

Fenilbutazona Dipirona
Autacóides 32
 DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
• Ibuprofeno
• Cetoprofeno
• Naproxeno

• Radical carboxila: farmacóforo dos inibidores da

COX-1.

Autacóides 37
IBUPROFENO

Estrutura química

Nome químico: Ácido 2-(4—isobutilfenil) propiônico;

1 C assimétrico;
Substituições no grupamento α- metil do ácido
carboxílico melhora atividade anti-inflamatória e reduz
efeitos colaterais;
Baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade.
Solubilidade aumenta com o ↑ do pH.
• SAR  Espaçador: Grupo metila aumenta a atividade
anti-inflamatória e reduz efeitos colaterais;

Autacóides 39
 IBUPROFENO

2 enantiômeros
(R)-ibuprofeno (S)-ibuprofeno

(S)-(+) – ibuprofeno (d-ibuprofeno) é a forma ativa

do medicamento.
•Melhora no processo produtivo  Medicamento
apenas com o enantiômero ativo.
NAPROXENO

Alto custo de produção! Autacóides 41

INIBIDORES NÃO SELETIVOS

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INIBIDORES SELETIVOS

Autacóides 51
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
• Nimesulida
• Celecoxib
• Eterocoxib
• Valdecoxib

Não possuem radical carboxila (farmacóforo dos

inibidores da COX-1)

Autacóides 45
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
Importância da hidrofobicidade (medida pelo ClogP) e dos
fatores estéricos (medido pelo CMR - calculated molar
refractivity): compostos com melhores seletividades à COX-2
apresentam ClogP = 3,3 (3,2 -5,7) e CMR 9.

Autacóides 46
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2
Modelo farmacofórico proposto para COX-2 e distâncias entre regiões ligantes.

Sendo que P1 e P2 são grupos doadores e receptores de ligações de H, e P3 e P4 são

grupos que fazem interações hidrofóbicas (Figura 2) (Rodrigues et al.,2002).
Autacóides 47
 INIBIDORES SELETIVOS DA COX -2
Interação dos AINES celecoxibe e lumiracoxibe no modelo farmacofórico proposto.

Autacóides 48
 CELECOXIB
•  O primeiro inibidor seletivo da COX-2 lançado
no mundo e também no Brasil (1999). Porém,
assim, como outros coxibs teve vários
questionamentos sobre sua segurança,
especialmente com relação a toxicidade
cardiovascular;
• Retenção de receita;
• Descoberto pela Pfizer.

Autacóides 56
 Celecoxib
• Dup-697: análogo da fenilbutazona  SC-58612 (inibidor seletivo da COX)
SC-58612: meia-vida=12hs  modificações (modular pKa com troca do
bromo na posição para por um grupamento metila)  posição benzílica
vulnerável á ação do CYP450 
• ↓ tempo de meia-vida  CELECOXIB

Autacóides 57
 ROFECOXIB

A retirada do mercado dos coxíbeis, muito seletivos( contendo

grupamento metilsulfonas); A COX-2 mostrou-se numa forma
constitutiva do músculo cardíaco;

Devido ao grande numero de interações com o sitio ativo –

maior seletividade e maior toxicidade por inibição da Cox-2.

Autacóides 59
 Cox-1 vs. Cox-2
Atualmente
Arachidonic acid

COX-1 COX-2
“Constitutive” “Inducible”

Prostaglandins
Prostaglandins
Pathological Physiological

 GI cytoprotection
 Inflammation  Renal function
 Platelet activity
 Pain  Vascular
 Renal function
 Fever  Tissue repair
 ACETAMINOFENO
(PARACETAMOL)
• Primariamente usado em Medicina por Von Mering em 1893;
•  Principal metabólito tanto da acetanilida como da fenacetina.

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  Principais derivados do p-aminofenol e suas interrelações
 PARACETAMOL
• Quimicamente o paracetamol é um amida
aromática acetilada.

• A redução da hepatotoxidade do paracetamol é

conseguida com a introdução de um grupamento
2- metila na posição meta em relação ao grupo
hidroxila, o que ocasiona também a redução na
ação analgésica

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