O papel dos ligantes em Qumica Inorgnica Medicinal

Introduo Aspectos qumicos e biolgicos dos metalofrmacos Exemplos do papel dos ligantes em Qumica Inorgnica Medicinal

Consideraes finais Bibliografia

3000 a.C.: Egpcios usavam cobre para esterilizar gua 2500 a.C : Imperadores chineses usavam ouro em vrias de preparaes. 400 a.C : Hipocrates usava mercrio em preparaes. ~1600 : Paracelsus pioneiro do uso de minerais em medicina usando sais de antimnio, arsnio e magnsio Incio do Metais comeam a causar ter notoriedade na medicina sculo Robert Koch - K[Au(CN)2] usado no tratamento da tuberculose XX : Paul Erlich - Salvarsan para o tratamento da sfilis
H2N As HO As NH2 OH

C. Orvig, M.J. Abrams, Chem. Rev. (1999) 99, 2201.

3

Barnett Rosenberg e colaboradores descoberta de atividades biolgicas do cisplatina

Cl Pt Cl NH3 NH3

B. Rosenberg, L. Van Camp, J.E. Trosko, V.H. Mansour, Platinum compounds: A new class of potent antitumor agents, Nature (1969) 222, 385386.

Qumica Inorgnica

Medicina Qumica Inorgnica Medicinal

Elementos essenciais
macronutrientes - Na, K, Mg, Ca, S, P, Cl, Si e Fe micronutrientes - V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, I e Se

Agentes diagnsticos (raios-x e ressonncia magntica)

Agentes quelantes

Qumica Inorgnica medicinal (Ligantes e composto de coordenao)

Inibidores de enzimas

Agentes teraputicos (Li, Pt, Au, Bi)

Radiofrmacos diagnsticos (99mTc) e teraputicos (186Re)

Figura 1. Representao esquemtica dos principais campos de estudo da Qumica Inorgnica Medicinal.
Z. Guo, P.J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. (1999) 38, 1512.
5

Estado de oxidao Mn+ Nmero de coordenao

Capacidade de sofrer reaes de oxirreduo Tipos de decaimento (transio isomrica - , decaimetos , , +, e captura de eltron EC)
6

Constantes de ionizao
Carter da ligao

L
L L

cido-base de Pearson

Efeito quelato Constantes de formao

M L

L L

Constante de produto de solubilidade (Kps)

Receptor Locais de ao
ligado livre

Reservatrio Tecidual Livre ligado

Circulao Sistmica Absoro

Frmaco livre

Excreo

Frmaco ligado metbolitos Biotransformao

Figura 2. Representao esquemtica das interrelaes entre absoro, distribuio, ligao, metabolismo e excreo de um frmaco e sua concentrao em seu local de ao.
GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07-1354697, pg. 3.

Lipofilicidade (Log P)

Figura 3. Influncia do pH na distribuio de um cido fraco entre o e suco gstrico o plasma, separados por uma barreira lipdica.
GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07135469-7, pg. 4.

Limitar efeitos colaterais de ons metlicos Inibir metaloenzimas Transportar ou sequestar ons metlicos Oferecer proteo de tecidos contra ons metlicos Facilitar a incorporao de metais desejados no organismo Estabilizar estados de oxidao Contribuir para inrcia dos compostos de coordenao Apresentar sinergismo com o metal

T. Storr, K.H. Thompson , C. Orvig. Chem. Soc. Rev. (2006) 35, 434.
10

Agentes diagnsticos
Elementos essenciais (raios-X e ressonncia magntica)

Agentes quelantes

Qumica Inorgnica medicinal (Ligantes e compostos de coordenao)

Inibidores de enzimas

Agentes teraputicos

Radiofrmacos diagnsticos e teraputicos

11

Doenas causadas por distrbios na homeostse de metais

Talassemia , hematocromatose Fe Doena de Wilson Cu

Intoxicao aguda Pb e Hg
HO

Transportadores de ferro
Siderforos bactrias e fungos Transferrinas

O HO O H NH OH

O NH

O O O O

OH

O H NH

O HO OH

Doena de Alzheimer

Enterobactina

12

H2N

O
O N HO O NH O NH N OH H3C O

OH

HO
SH HS

O S O

SH SH

Desferroxamina

N OH

HO

DMPS cido 2,3-dimercapto-1-propanosulfnico

DMSA - cido dimercaptosuccnico

O
OH O OH O N N

HO

OH

HO
HO O O OH

OH

EDTA cido etilenodiaminotetractico

DOTA cido 1,4,7,10 tetraazaciclododecano-1,4,7,10 tetraactico

Figura 4. Exemplos de agentes quelantes em Qumica Inorgnica Medicinal.

13

M. Amlia Santos, Srgio M. Marques, Slvia Chaves

O OH

H3C

N CH3
14

O OH

H3C

N CH3

Figura 5. Representao esquemtica dos diferentes potencias farmacolgicos de hidroxipiridinonas funcionalizadas.

M.A. Santos , S.M. Marques, S. Chaves, Coord. Chem. Rev. (2011), doi:10.1016/j.ccr.2011.08.008.
15

log3 = 2737
pFe = -log[Fe] = 19,4 M

HO O HO O H NH OH

pFe = 27,9
O NH O O H NH H O O O OH

pFe = 30,9

pFe = 29,4

O HO OH

pFe = 27,2

Enterobactina

n = 3 pFe = 28,0 n = 4 pFe = 26,8

Figura 6. Exemplos de ligantes polidentados gerados a partir de 3-hidroxi-piridin-4-onas (3,4-HP).

16

O O OH O OH O H3C N R'

-glucosidase Enzima
- glicose

HO

H3C

HO HO

Mn+
H3C N

R' N

O M O n

R'

Figura 7. Reaes envolvendo a liberao do stio de coordenao e a quelao de metais a partir de derivados glicosilados de 3-hidroxi-piridin-4-onas.

Capacidade de ultrapassar a barreira hematoenceflica. Atua como antioxidante

Hidroxipiridinonas por terem alta afinidade por Cu(II) e Zn(II)

poderiam ser aplicados no tratamento do Mal de Alzheimer.

H. Schugar, D.E. Green, M.L. Bowen, L.E. Scott, T. Storr, K. Bhmerle, F. Thomas, D.D. Allen, P.R. Lockman, M. Merkel, K.H. Thompson, C. Orvig, Angew. Chem. Int. Ed. (2007) 46, 1716. 17

Agentes diagnsticos Elementos essenciais (raios-X

e ressonncia magntica de imagem )

Agentes quelantes

Qumica Inorgnica medicinal (Ligantes e compostos de coordenao)

Inibidores de enzimas

Agentes teraputicos

Radiofrmacos diagnsticos

18

Depois de 1970 - surgimento e desenvolvimento de novas tcnicas de diagnstico por imagem

Tomografia computadorizada

SPECT Tomografia computadorizada por emisso de fton nico

(99mTc) PET Tomografia computadorizada por emisso de psitron (18F)

Imagem funcional em Medicina

Necessidade do desenvolvimento de novos agentes diagnsticos

19

Composto de coordenao

Grupo de ligao

Poro que promove g interao com receptor

Regras: ser facilmente obtido alta estabilidade in vivo Alf alta afinidade pelo alvo receptor Ao ser metabolizado no levar a formao de derivados txicos

Alta afinidade por tumores renais

Contraste ressonncia magntica Alta afinidade pelo fgado.

Figura 8. Modelo proposto para novos agentes diagnsticos e teraputicos.

20

(1)

(2)

TC
H3C NH S N

H3C

CH3

PET
N CH3 NH S

N
64

N Cu

64Cu-ASTM
Imagem PET do colo tero

BaSO4

Contraste em ressonncia magntica com alta afinidade pela soro albumina humana
(1)

Contraste para raios-X

Figura 7. Exemplos imagens geradas por alguns agentes diagnsticos.

(1) C, Orvig, M.J. Abrams, Chem. Rev. (1999) 99, 2201. (2) J,P. Holland, R. Ferdani, C.J. Anderson, J.S. Lewis, PET Clin. (2009) 449.

21

Agentes diagnsticos
Elementos essenciais (raios-X e ressonncia magntica)

Agentes quelantes

Qumica Inorgnica medicinal (Ligantes e composto de coordenao)

Inibidores de enzimas

Agentes teraputicos

Radiofrmacos diagnsticos e teraputicos

22

Propriedades nicas e ajustveis de metais demonstrado seu potencial como inibidores de enzimas

Diversidade estrutural. Complexos metlicos so suscetveis sntese combinatria

23

ATP Enzima

ADP

O P

OH NH

O NH

Figura 10. Reao de fosforilao de um cadeia lateral tirosina via protena quinase.
NH2 N O
-

H N
N

H N

O P O O
-

O O P O O
-

P
-

N O
HO OH

N
N H N

adenosina trifosfato substrato

O NH

estaurosporina Inibidor

ligante

H. Bregman, G.S. Willians, E. Meggers, Synthesis (2005) 9, 1521.

24

H O N O O

H N O HO O

H N O HO N O

H N O

N Ru O C

N Ru O C

N Ru O C

N O

N Ru

3 nM

10 nM

0,3 nM

80 nM

Figura 11. Valores da concentrao para inibir 50% da atividade da enzima GSK-3 dos complexos de rutnio(II).

Figura 12. Imagem demonstrado a interaes intermoleculares do complexo de rutnio(II) com o stio ativo da enzima GSK-3.
H. Bregman, G.S, Willians, E. Meggers, Synthesis (2005) 9, 1521.
25

Figura 13. Srie de compostos preparados e testados em sistema de sntese combinatria

H. Bregman, P.J. Carroll, E. Meggers, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 879.

26

CH3

O CH3

S Au P CH3

O H3C O H3C O

CH3 CH3 O
27

Sinergismo entre atividade ligante com o metal

10 mM

10 mM

10 mM

10 mM

Figura 14. Comparao entre o efeito inibitrio de H2Ac4Me, H2Ac4MeAuCl (2), HAuCl4 e auranofina sobre a atividade da tioredoxina redutase (parte superior) e sobre linhagens de tumores slidos (MCF-7,HCT-116) e leucemias (Jurkat, HL60) (parte inferior).
J.A. Lessa, E.M. Souza-Fagundes, I.M.C. Mendes, J.G. Da Silva, H. Beraldo J. Inorg. Biochem. 2011.

28

Agentes diagnsticos Elementos essenciais (raios-X e ressonncia magntica)

Agentes quelantes

Qumica Inorgnica medicinal

(Ligantes e composto de coordenao)

Inibidores de enzimas

Agentes teraputicos

Radiofrmacos diagnsticos e teraputicos

29

Dcada de 70

Cl Pt Cl

NH3 NH3
Cncer testicular
90% expectativa de cura

Morte

Aplicaes em: cncer de ovrio, cabea e pescoo

Mercado de alguns milhes de dlares.

Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006.

30

[Cl-] =104 mM
[Cl-] =] 4 mM [Cl- = 4 mM

cisplatina
cis-(NH3)2Pt(OH2)nCl2-n

Figura 15. Esquema simplificado do mecanismo de ao do cisplatina.

Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006.

31

Constante de velocidade ~ 10-6 s-1 Inerte

Figura 16. Frao molares dos produtos de hidrlise do cisplatina.

Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8.

32

O
-

HN O S CH3

NH
+

NH O HN O HS O

Resduo de metionina

H3N

glutationa

SH

Resduo de cistina
H3N Pt H3N
2+

OH2 OH2

NH3 metionina - H2O O

O CH3 -H2O -H+

2+

S O
-

H2 N O
-

NH3 Pt S CH3
2+

H2O

Pt

NH3

NH3

NH3

Figura 17. Reao do cis-(NH3)2Pt(OH2) com aminocido metionina.

Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8.
33

O
-

OH O

OH

O O H2N HN N N

O N N

N O Pt

N NH2 Pt H3N
2+

2+

H3N

NH3

NH3

Figura 18. Modo de coordenao do cisplatina com guanina e adenosina ( esquerda) e modos de coordenao do cisplatina com o DNA ( direita).

Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-334 90639-020-8.

Grupo espectador

Grupo abandonador
H3N Pt O Cl Cl
O O O O

NH3

H3N Pt O

NH3

H2N Pt O

NH2

cisplatina

carboplatina Menor toxicidade

oxaliplatina Menor toxicidade

Diminuio resistncia cruzada

Figura 19. Comparao entre a relao estrutura atividade para os trs geraes de compostos de platina(II).
Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006.

35

Uma

mudana

no

paradigma

sobre

utilizao

de

metalofrmacos passa por uma mudana na forma com que vemos as interaes frmacos: alvos biolgicos

Estratgias

utilizadas
podem

no
e

desenvolvimento
devem ser

dos

frmacos
no

convencionais

encorajadas

desenvolvimento de frmacos base de metais

Devemos deixar de lado a idia de que ligantes so meros

compostos com a funo de quelar metais e respeit-los pelo papel importante que tm na interao dos metalofrmacos com

biomolculas

36

C. Orvig, M.J. Abrams, Chem. Rev. (1999) 99, 2201. GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07-135469-7. Z. Guo, P.J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. (1999) 38, 1512. T. Storr, K.H. Thompson , C. Orvig. Chem. Soc. Rev. (2006) 35, 434. Bioinorganic Chemistry: A Short Course. Rosette M. Roat-Malone; Wiley, New York, 2002;. ISBN: 047115976X. K.L. Hass, K.J. Franz, Chem. Rev. (2009), 109, 4921. M.A. Santos, S.M. Marques, S. Chaves, Coord. Chem. Rev. (2011), doi:10.1016/j.ccr.2011.08.008. J,P. Holland, R. Ferdani, C.J. Anderson, J.S. Lewis, PET Clin. (2009) 449. H. Bregman, G.S, Willians, E. Meggers, Synthesis (2005) 9, 1521. Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-3-90639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006. P.C.A. Bruijnincx, P.J. Sadler, Curr. Opin. Chem. Biol. (2008) 12,197

37

Obrigado!

38