Efeito do CELECOXIB em canais vasculares de Ca2+ e K+

Alunos: Fernanda T. Moreira A B C D ...

Introduo

Celecoxib e Rofecoxib

AINEs inibidores de COX-2 Tratamento da dor e inflamao

Introduo

Cascata de inflamacao

Introduo

Inibidores de COX-2 Melhores que os inibidores inespecficos de COX-1 e COX-2 Problema: Suspeitas de possvel aumento na incidncia de Infarto do miocrdio e angina em tratamentos prolongados

Introduo

Efeito vasodilatador do CELECOXIB em estudos recentes

Objetivo

Avaliao do efeito vasodilatador e conseqente reduo de complicaes cardiovasculares no uso do CELECOXIB e outros AINES, a partir da anlise de seus efeitos em canais inicos de Ca2+ e K+ em msculos lisos vasculares.

Material e mtodos

Todo o estudo foi previamente submetido a comit de tica para a utilizao de animais na experimentao
Fragmentos do mesentrio

20 ratos machos adultos

Anestesia por ISOFLURANO

Clulas musculares lisas do mesentrio arterial

Material e mtodos

As clulas,em seguida, foram submetidas a tcnicas de cultivo celular:

Clulas

(Confluncia 50 a 70%)

Marcador fluorescente da seqncia KCNQ5

Tripsinizao

Recolocao em lmina de vidro

Material e mtodos

Remendosnas clulas perfuradas forma usados para medir a corrente em voltagem da membrana Anfotericina B foi utilizada para a perfurao nos remendos da membrana Os potenciais de ao foram gerados por amplificador Axopatch 200B

Material e mtodos

Medio Ca com fura-2:

Monocamada de clulas confluentes
Lavadas 2X com Meio controle Incubadas com meio de cultura

Leitura da fluorescncia

Freqncia de furos com passagem de clcio

Material e mtodos

Presso miogrfica:
Exposio e remoo endotelial

Dissecao artria mesentrica

Confirmao da atenuao da funo endotelial com Carbacol e Atropina

Administrao de Celecoxib

Resultados

Aplicao de 10M de celecoxib aumentou significativamente o K+ extracelular, enquanto que o Ca2+ intracelular teve a corrente inibida. Ambos os efeitos foram reversveis quando os nveis de celecoxib reduziram.

Resultados
Repetio do experimento com rofecoxib e diclofenaco: Nenhuma das duas drogas afetaram significativamente a corrente de Ca2+ e K+ (EXPLICAR EFEITO DE OUTRAS DROGAS CITADAS NO TEXTO)

Resultados

Efeito do Celecoxib nas correntes de KCNQ5: Celecoxib apresentou um aumento na corrente de K+ extracelular a partir do efeito Dose/Resposta Efeito reversvel ao se remover a droga

(MOSTRAR FIGURA CORRESPONDENTE )

Resultados

Efeito do Celecoxib nos canais de Ca2+: -Celecoxib inibiu o efeito da vasopressina -Produziu vasodilatao de artrias previamente sensibilizadas (contraidas) por vasopressina -O rompimento do endotlio no reduziu o efeito vasodilatador do Celecoxib Resposta em nvel das clulas musculares lisas

Resultados

Dilatao arterial Celecoxib X Rofecoxib e diclofenaco Ao vasodilatadora: Por estimulao de canais de K+ / Inibio de canais de Ca2+ ???

Resultados
Dilatao por inibio de canais de Ca2+?
Artrias mesentricas

Concentrao mxima de Linopirdine

Celecoxib

Vasodilatao

Discusso

Celecoxib: droga mais segura ao sistema cardiovascular se comparado ao Diclofenaco e Rofecoxib -promove dilatao independente de COX-2 -Contrabalancear efeito vasoconstritor da inibio de COX-2 -Celecoxib agiu sobre os canais de Ca2+ e K+ em concentraes teraputicas, enquanto que Rofecoxib e Diclofenaco no conseguiram este efeito, mesmo em superdosagens.

Discusso

KCNQ5 alvo especfico tanto para as aes positivas quanto negativas do Celecoxib Os efeitos sobre os canais KCNQ5 e L-type Ca2+ so independentes Ao vasodilatadora independe da presena de endotlio = ao da droga sobre musculatura lisa
Bloqueio dos canais de Ca2+ em micitos vasculares

Discusso

Efeito colateral do Celecoxib: reduo da presso sangunea devido vasodilatao

Concluso

Aes moduladoras do Celecoxib em canais de ons independente de COX-2 podem ser responsvel pelo baixo risco de efeitos cardiovasculares.
Prever efeitos colaterais

Uso alternativo em tratamento de doenas cardiovasculares

Obrigado!!!