Artigo de reviso

Reviso sobre toxinas de Anura (Tetrapoda, Lissamphibia) e suas aplicaes biotecnolgicas

Review about toxins of Anura (Tetrapoda, Lissamphibia) and biotechnological applications
Michele Flores Dornelles 1 Maria da Graa Boucinha Marques2 Mrcia Ferret Renner3 RESUMO Anfbios fazem parte do imaginrio popular desde o incio dos tempos, sendo que mitos e lendas acabaram contribuindo para uma ojeriza com relao a estes espcimes. Atualmente, alm dos herpetlogos, profissionais de outras reas passaram a valorizar estes animais. Tal valorizao se deve utilizao de suas toxinas, que contam com uma srie de substncias passveis de ser utilizadas em aplicaes biotecnolgicas. O Brasil possui papel de destaque nas pesquisas em toxinologia, e Vital Brazil foi um dos pioneiros sobre o assunto. Desde as pesquisas de Vital Brazil, at a criao de Institutos para estudos toxinolgicos, o Brasil vem apresentando um crescimento na rea. Novos conhecimentos em toxinologia, informaes sobre as caractersticas taxonmicas de anfbios, suas toxinas e mecanismos de ao, tm contribudo para novas descobertas, abrangendo preveno e cuidados em casos de acidentes com animais venenosos e inovaes no campo da farmacologia. PALAVRAS-CHAVE Anuros Biotecnologia - Venenos Animais - Toxinologia.

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Biloga graduada pelo Centro Universitrio Metodista do Ipa, Especializao em Toxicologia Aplicada pela Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul.
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2 Medicina Veterinria graduao em pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Doutorado em Farmacologia Y Toxicologia pela Universidade de Leon, Tcnica da Fundao Estadual de Produo e Pesquisa em Sade, Professor convidado da Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, Chefe do Ncleo de Toxinas Naturais do Centro de Informao Toxicolgica do Rio Grande do Sul. Biloga graduada pela Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, Especialista em Venenos Animais pelo Instituo Butantan, Mestre em Biocincias pela Pontifcia Universidade Catlica do Rio Grande do Sul, Docente do Centro Universitrio Metodista, do IPA.
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Reviso sobre toxinas de Anura... ABSTRACT Since the beginning of times, amphibians have been considered part of popular imagination, and myths and legends have contributed to an aversion to these specimens. Nowadays, besides the herpetologists, professionals from other areas started to give importance to these animals. This is due to the use of their toxins, which have a group of substances that can be used in biotechnological applications. Brazil has a leading role in toxinology research, and Vital Brazil was one of the pioneers about this topic. Since Vital Brazil research, until the foundation of the toxinology study Institutes, Brasil has been improving the production in this area. New knowledge in toxinology, information of amphibians taxonomic features, their toxins and mechanisms of action, have contributed to new discoveries, including prevention and care in case of accidents with venomous animals and innovations in the field of pharmacology. KEYWORDS Anurans Biotechnology - Animal Poisons - Toxinology.

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Reviso sobre toxinas de Anura... INTRODUO Desde os tempos mais remotos, anfbios tm feito parte do imaginrio popular, onde lendas, mitos e histrias, muitas vezes infundadas e inverdicas, tm contribudo para o repdio da maioria das pessoas com relao a estes espcimes. De acordo com Vizotto (2003), este fato se deve em parte falta de conhecimento dos povos primitivos para explicar muitos dos acontecimentos naturais, atribuindo estes fenmenos ao sol e a lua, ao fogo e a gua, a vida e a morte, ou aos animais, os quais eram considerados smbolos divinos, por respeito, medo ou fascnio. Algumas citaes bblicas relacionam os anfbios a seres srdidos ou pecaminosos, como por exemplo, na passagem a respeito de normas sobre Animais Puros e Impuros, onde salamandras so denominados de impuros, no relato que define os animais que rastejam sobre a terra, como abominveis, ou na citao sobre a Praga das Rs, segundo a qual milhares de rs infestaram o Egito poluindo o ar, aps finalmente serem mortas (BBLIA SAGRADA, 1982). So diversas as referncias literrias, mitos, lendas e religiosidade envolvendo anfbios, que desde sempre estiveram presentes na cultura da civilizao humana, e vm ao longo dos anos sendo relacionados a sentimentos de ojeriza. Segundo Vizotto (2003), talvez o pavor suscitado por estes espcimes esteja ligado aos arqutipos e smbolos de pecado, muitas vezes relatados na Bblia Sagrada. Mas, se por um lado anfbios causam em algumas pessoas sensaes de medo, repugnncia ou receio, por outro, estes animais tm sido bastante utilizados e pesquisados por diversos cientistas, principalmente anfbios anuros, trazendo contribuies relacionadas principalmente ao potencial farmacolgico na utilizao de suas toxinas naturais. Atualmente, com tcnicas avanadas no isolamento de substncias presentes nos venenos animais, a abrangncia na utilizao das toxinas de anfbios vem aumentando, sendo empregada at mesmo na elaborao de medicamentos. A grande biodiversidade existente no Brasil contribui para a existncia de uma variedade de toxinas, presentes em uma vasta diversidade de espcimes animais. Tais toxinas j so utilizadas h algum tempo, principalmente por indgenas, os quais utilizam os venenos animais tanto para defesa, como para a cura de seus males. O presente trabalho tem como objetivo uma reviso da literatura a respeito de toxinas de anuros, a histria e a evoluo das pesquisas em toxinologia no Brasil, e suas aplicaes no contexto farmacolgico e biotecnolgico, sendo a relevncia de tal reviso, o fato de que atualmente a indstria farmacutica, em busca de novas substncias para o desenvolvimento de frmacos, vem aprofundando-se em pesquisas envolvendo toxinas presentes em plantas e animais. Tendo em vista a vasta biodiversidade existente no Brasil, o pas ocupa um lugar de destaque no fornecimento de tal matria prima, sendo que novos frmacos esto sendo desenvolvidos, buscando uma alternativa aos medicamentos j existentes no mercado, j que muitos destes vm apresentando resistncia aos microorganismos nocivos sade humana. CARACTERSTICAS MORFOLGICAS DE ANFBIOS ANUROS De acordo com a classificao taxonmica, anfbios pertencem ao Filo Chordata, sendo que este grupo possui algumas caractersticas distintivas, como: a presena de notocorda, de cordo nervoso dorsal oco, de uma faringe (ou fendas farngeas), alm de uma tendncia a concentrar seus principais rgos dos sentidos na cabea (encefalizao) (HILDEBRAND; GOSLOW, 2006). Anfbios so animais ectotrmicos, com pele lisa e mida possuindo diversas glndulas (algumas venenosas). Quanto ao comportamento reprodutivo so diicos, com fecundao interna (salamandras e ceclias) ou externa (sapos, rs e pererecas), dependentes de gua para reproduo. So dotados de respirao pulmonar (ausente em algumas salamandras) cutnea e branquial em alguns, atuando separadamente ou em combinao. O corao possui trs cmaras e circulao dupla, o sistema excretor constitudo por pares de rins mesonfricos, sendo ainda uma caracterstica dos anfbios a presena de um epitlio olfativo bem desenvolvido (HICKMAN et al., 2004). A classe Amphibia compreende os primeiros Tetrpoda (tetra = quatro + podos = p) vertebrados terrestres, os quais passaram por modificaes corporais e
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Reviso sobre toxinas de Anura... epidrmicas devido transio da gua para a terra. Algumas destas adaptaes ao ambiente seco envolveram especializaes, como o desenvolvimento de glndulas e plpebras mveis para lubrificao, limpeza e proteo dos olhos, o desenvolvimento de uma membrana timpnica, possibilitando a ampliao de fracos sons transmitidos pelo ar, e o desenvolvimento do rgo de Jacobson pela primeira vez nos anfbios, respondendo a informaes qumicas na boca e nariz, auxiliando os sentidos do olfato e paladar (STORER et sobre o corpo, cabea e membros. Glndulas mucosas so mais abundantes, situam-se dorsalmente e secretam um muco viscoso claro que mantm a umidade sobre a pele. J as glndulas granulosas se concentram sobre a cabea e pescoo (ZUG et al., 2001). As glndulas granulares dos anfbios se encontram sob controle nervoso e hormonal, e secretam um fluido cido e leitoso, muitas vezes txica aos predadores. Estas glndulas esto agrupadas nas verrugas dos sapos (HICKMAN; GOSLOW, 2006). Os anfbios recentes so todos includos na subclasse Lissamphibia, e embora sejam subdivididos em trs ordens distintas: Anura, representada por anfbios sem cauda (sapos, rs e pererecas), Urodela ou Caudata, anfbios com cauda (trites, salamandras e proteus), e poda ou Gymnophiona, representada por anfbios sem patas (ceclias ou cobras-cegas) (POUGH 2003; HILDEBRAND; GOSLOW, 2006; JARED; ANTONIAZZI, 2009), o presente artigo ir se ater especificamente classe Anura.

al., 2003).
Com relao histria evolutiva dos vertebrados, os anfbios representam um importante passo, pois foram os primeiros animais a conquistarem o ambiente terrestre. De acordo com Hickman et al. (2004), este fato pode estar relacionado a instabilidade existente no ambiente aqutico no perodo Devoniano (400 milhes de anos), o qual era permeado por temperaturas amenas e alternncia de secas e inundaes. Devido evaporao de lagos e riachos, a pouca gua restante se tornava estagnada, perdendo oxignio dissolvido. Somente peixes com capacidade de obter oxignio

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atmosfrico sobreviviam a tais condies. Provavelmente foram estes peixes, de nadadeiras lobadas e pulmonadas que sobreviveram a estes perodos, os quais originaram os primeiros anfbios. Alfred Romer, de Harvard, tambm sugere que devido evaporao dos lagos de gua doce do Devoniano, os vertebrados aquticos foram obrigados e se mover em busca de gua. As nadadeiras carnosas dos peixes sarcoptergeos teriam sido utilizadas como remos em busca de gua, levando desta forma a sobrevivncia dos mais fortes, e consequentemente ao desenvolvimento gradual dos membros (HICKMAN et al., 2004) Contudo, anfbios ainda no so totalmente independentes da gua. Seu tegumento permevel o principal local de troca dos gases respiratrios e precisa se manter mido, o que limita a atividade da maioria dos anfbios a microambientes relativamente midos. O tegumento dos anfbios dotado de glndulas com substncias utilizadas na corte, bem como glndulas produtoras de substncias txicas conferindo proteo ao animal contra predadores (POUGH et al., 2003). Diferentes tipos de glndulas epidrmicas esto presentes nos anfbios, como as mucosas (muco) e granulosas (ou serosas), distribudas no uniformemente

CARACTERIZAO DO VENENO DE ANFBIOS ANUROS E TOXINAS DE INTERESSE FARMACOLGICO Pouco se sabe quanto biologia e os venenos da Classe Amphibia. Sabe-se, por exemplo, que a ordem Anura a mais numerosa entre os anfbios, sendo a fauna brasileira de anuros descrita como uma das mais ricas do mundo pela Sociedade Brasileira de Herpetologia (JARED; ANTONIAZZI, 2009). Intoxicaes de envenenamento por anuros so raras, o que no significa que no existam. Tais animais possuem um veneno defensivo, produzido por glndulas situadas na regio dorsal da pele, em especial por glndulas retro auriculares (paratides), sem a presena de aparelho inoculador (AUTO, 2005). Alguns anuros citados como venenosos por Auto (2005), pertencem ao gnero Bufo, sendo representados por espcies como o Sapo-Boi e o Sapo Cururu, cujo veneno composto por uma mistura de vrios elementos ativos, destacando-se substncias de ao semelhante adrenalina, digitlicas (efeitos cardacos) e neurotxicas. De acordo com Hickman et al. (2004) todos os anfbios produzem veneno na epiderme, mas seu efeito varia de uma espcie para outra, e com diferentes preda-

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Reviso sobre toxinas de Anura... dores. O autor cita como exemplo de anuros venenosos espcies da famlia Phyllobates, um gnero de pequenos sapos sul-americanos, pertencentes famlia Dendrobatidae, sendo esta descrita como produtora de uma das toxinas animais mais venenosas existentes. A maioria dos dendrobatdeos possui uma colorao viva, como forma de alertar para suas propriedades desagradveis, por meio de cores e comportamentos apossemticos (de alerta). Mais de 200 novos alcalides cutneos obtidos a partir da famlia Dendrobatidae so descritos, principalmente de espcies dos gneros Dendrobates, Epipedobates, Minyobates e Phyllobates (POUGH et al., 2003). Anfbios possuem um conjunto de glndulas excrinas multicelulares em seu tegumento, diferenciadas em mucosas e granulares (serosas ou de veneno). As glndulas granulares so responsveis pela produo de uma secreo txica, atuando como arma de defesa nos anfbios. Tais glndulas de veneno possuem a capacidade de produzir substncias nocivas ou txicas, com distintos efeitos farmacolgicos, como no caso dos Anuros, que possuem na composio de seus venenos peptdeos, aminas biognicas, esterides e alcalides, produzindo efeitos cardiotxicos, neurotxicos, miotxicos e anestsicos. Alguns anfbios tambm possuem substncias antimicrobianas em seu tegumento, alm de elementos com efeito citotxico, podendo causar danos a nvel celular (TOLEDO; JARED, 1995). Na Tabela 1 podem-se visualizar alguns anuros de interesse farmacolgico e o mecanismo de ao presente em suas toxinas. Jared e Antoniazzi (2009) citam a forma de utilizao dos venenos pelos anfbios anuros, os quais utilizam suas toxinas exclusivamente para defesa. Os autores citam como exemplo a espcie Rhinella schneideri (antigo Bufo schneideri ou popular Sapo Cururu) a qual quando ameaada, infla o corpo exibindo suas glndulas paratides ao predador, de forma que se for abocanhada pela cabea, liberar o veneno leitoso das paratides, denominado de leite do sapo, cujas toxinas podem ser potencialmente mortais. Espcies como as Pererecas-Verdes Phyllomedusa, da espcie P. rohdei, ao ser atacada, se fingem de morta (tanatose) e se deixam engolir, porm so regurgitadas em seguida pelo predador, devido ao emtica da toxina presente em sua derme. Mesmo havendo um nmero de anuros conhecidos como venenosos, baixo o ndice de envenenamento entre os seres humanos. Dentre as espcies que apresentam toxicidade, podemos citar os sapos da famlia Bufonidae, as rs da famlia Atelopodidae, Dendrobatidae, Discoglossidae, Hylidae, Phyllomedusae, Pipidae, Ranidae e algumas salamandras do gnero Salamandra (MONTI; CARDELLO, 2009). Rosenfeld (1967 apud Miranda 2000) relata que algumas rs apresentam glndulas secretoras de venenos distribudas na pele, como as pertencentes famlia Dendrobatidae e Hylidae. Dentre as rs venenosas, podemos citar: a Trachycephalus nigromaculatus, cujo veneno provoca irritao de pele e mucosas, a Phyllomedusa bicolor, sendo que o veneno possui ao quando digerido, e a Dendrobates tinctorius, a qual o veneno possui atividade t-

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Tabela 1 - Anuros de interesse farmacolgico e ao biolgica de suas toxinas

Anuros de interesse farmacolgico Famlia Gnero

Dendrobatidae Epipedobates Dendrobates Phyllobates

Analgsico Cardiotxico

Bufonidae
Gnero

Hylidae
Gnero

Pipidae
Gnero

Ranidae
Gnero

Bufo*
*(atual Chanus) Alucingeno Antimucrobiano Cardiotxico Hemoltico Neurotxico

Phyllomedusa
Analgsico Antibitico Cicatrizante

Xenopus
Antibitico Hemoltico

Rana
Antimicrobiano

Ao biolgica de suas toxinas

Miotxico Neurotxico

Fonte: Auto (2005); Brazil (1989), Jared; Antoniazzi (2009); Monti; Cardello (1999); Toledo; Jared (1995)
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Reviso sobre toxinas de Anura... xica quando inoculado. UTILIZAO DOS VENENOS Assim como as lendas e mitos contriburam para depreciar a imagem de anfbios, muito da observao da sabedoria popular tambm acabou auxiliando na busca de diferentes princpios ativos para o desenvolvimento de novos frmacos. Algumas utilizaes de venenos animais, como das toxinas de anfbios por indgenas, podem ser o caminho inicial o descobrimento de novos princpios ativos oriundos de toxinas naturais. Uso Popular Sem Comprovao Cientfica Zooterapia definida por Costa-Neto (2005) como a prtica de cura de doenas humanas utilizando substncias de origem animal, sendo que alguns medicamentos j em uso foram elaborados a partir de produtos metablicos animais, como suas secrees. Das 252 substncias qumicas essenciais tos se sobressaem, como resistncia fome, sede, analgesia, realce dos sentidos, aumento da fora fsica e da capacidade de enfrentar situaes de estresse. Esta vacina utilizada pelos ndios peruanos, e por tribos brasileiras como os Marubus, Katukinas, e Kaxinaws a fim da obteno de sucesso em suas caadas (JARED e ANTONIAZZI, 2009). Atualmente, a utilizao da vacina do sapo no se restringe as tribos indgenas, no indgenas tambm esto aderindo a esta pratica de medicina no convencional. Na cidade de Espigo do Oeste (Rondnia), um pblico de classe mdia alta vem recorrendo ao uso da vacina do sapo buscando uma forma de medicina alternativa. Os usurios buscam terapias no convencionais para a cura de problemas de sade, como diabetes, gastrite, dores musculares, reumatismo, e alergias (BERNARDE; SANTOS, 2009). vlido lembrar que tal prtica ainda no legalmente reconhecida (LIMA; LABATE, 2007). No estado indiano de Nagaland, habitantes das tribos Naga, usam seus conhecimentos tradicionais e produtos animais em sua medicina, como a ingesto da carne cozida da r Limnonectes limnocharis para aliviar dores no corpo, reumatismo e dores de queimaduras, a aplicao da pele do animal em queimaduras, ou o uso da gordura para dores reumticas (JAMIR; LAL, 2005). ndios da Tribo Pankarar, no municpio de Glria, no semi-rido baiano, utilizam seus conhecimentos tradicionais em busca de cura de suas mazelas, como o uso da gordura do sapo Bufo sp. (atual Chaunus sp.) contra reumatismo (COSTA-NETO, 1999). Frmacos Desenvolvidos Venenos de anfbios, por suas molculas farmacologicamente ativas, acabam sendo uma grande fonte de material no s para pesquisas, mas tambm para o desenvolvimento de produtos utilizando tais toxinas. A importncia no desenvolvimento de novas drogas se deve resistncia que os microorganismos vm desenvolvendo aos medicamentos j existentes e comumente usados, muitas vezes at, a drogas poderosas e de amplo espectro. Na pecuria e na agronomia, os microorganismos tm desenvolvido

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selecionadas pela Organizao Mundial de Sade (OMS), 11,1% so oriundas de plantas, e 8,7% so de origem animal. Os ndios so os pioneiros na utilizao de recursos naturais, os quais utilizam os bens disponveis nas matas tanto para alimentao, quanto para cura de enfermidades ou at mesmo para sua proteo. Indgenas habitantes das florestas da Amaznia e das florestas tropicais da Amrica Central utilizam as toxinas das rs pertencentes famlia Dendrobatidae, sendo que em uma rea restrita da selva Colombiana, a r Phylobatis terribilis, utilizada como arma letal nas zarabatanas dos ndios locais, podendo matar assim que seu veneno penetrar na circulao sangunea (AUTO, 2005). Outra forma de utilizao das toxinas de anfbios pelos indgenas atravs da Vacina-do-sapo, sendo a toxina da pereca-verde Phyllomedusa bicolor, aplicada para a elaborao de tal vacina. A toxina aplicada sobre pequenas queimaduras em carne viva na regio peitoral ou no brao do ndio. Aps os efeitos iniciais da intoxicao como vmitos, nuseas, diarria, taquicardia, sudorese, alteraes na presso sangunea e vontade de defecar, outros efei-

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Reviso sobre toxinas de Anura... estratgias de resistncias aos bactericidas e fungicidas utilizados no mercado, causando prejuzos aos seus produtores (PRATES: BLOCK JR., 2001). A emergncia da necessidade de novos frmacos se ilustra pelo grande nmero de doenas infecciosas existentes e que vm se tornando resistentes aos medicamentos usuais. Dentre tais doenas, algumas foram diagnosticadas como casos isolados ou surtos entre 1951 at 1993, como a dengue hemorrgica em 1953, doena de Lyme em 1975, bola em 1976, AIDS em 1981, e outras 28 novas doenas diagnosticadas neste perodo. Aps o ano de 1993, pelo menos 14 doenas infecciosas, entre elas clera, cncer cervical, sfilis e tuberculose ressurgiram se disseminando mais rapidamente do que no passado (CAMARGO, 2002). Se expressa neste sentido, a necessidade da descoberta de novos princpios ativos, mais potentes do que os j existentes, no s pelas doenas atuais, mas pelas que ressurgem e as que viro, visto que aspectos como a grande mobilidade humana, e a adaptao e rpida multiplicao dos microorganismos, acaba tornando mais fcil o processo de disseminao de doenas. No ano de 1999, a empresa de biotecnologia Magainin Pharmaceuticals tentou a aprovao pelo Food and Drug Administration (FDA) de um medicamento antibacteriano, denominado de Pexiganan ou Locilex descoberto em 1987 por Michael Zasloff. O princpio ativo do medicamento, apresentado na forma de creme, eram peptdeos (magainina) extrados da pele de um anfbio, o Xenopus laevis (r-deunhas-africana) para tratamento de lceras em ps diabticos. O frmaco teve sua aprovao negada, no por falta de eficcia ou de segurana, mas simplesmente por no ser mais eficiente do que outras drogas antibiticas j existentes no mercado (MOORE, 2003). A magainina se caracteriza por ser um peptdeo de amplo espectro, com atividade antimicrobiana, sendo que tal substncia lanada para o interior da pele destes animais, como fludos corporais que banham o peritnio. Devido a sua alta potncia antimicrobiana, a utilizao da magainina sugerida contra bactrias, fungos e protozorios na preveno da sade humana (ZASLOFF, 1987). O medicamento Pexiganan, descober to por pesquisas de Zasloff, aps ensaios clnicos da Fase III, com 835 pacientes com o p diabtico, proporcionou a melhora de 90% destes pacientes, com 82% de erradicao de patgenos. Porm, a no aprovao do medicamento pelo FDA, levou o grupo a encerrar suas pesquisas (GORDON et al., 2005). Diversas reas da medicina tm pesquisado sobre a utilizao de peptdeos antibiticos, porm, dada a complexidade das pesquisas nesta rea, so poucos os peptdeos antibiticos que se encontram em fase pr-clnica avanadas. O tratamento contra infeces locais a principal forma de utilizao dos peptdeos atualmente, no entanto, Seixas (2002) cita a utilizao das magaininas e de seus anlogos como agentes espermicidas. A magainina possui ao contra elementos patognicos sexualmente transmissveis, incluindo o HIV. Estudos atuais, in vitro e in vivo em ratos, confirmam a elevada atividade espermicida e antibacteriana da magainina, podendo ser usada futuramente como um novo contraceptivo. O autor tambm descreve a atividade antitumoral presente na magainina e em seus anlogos, citando estudos que demonstram que as clulas tumorais so mais suscetveis a peptdeos antibiticos do que clulas normais. Prates e Block Jr. (2001) citam com base em diferentes publicaes, que mais de cinqenta peptdeos antimicrobianos j foram isolados de anfbios, dentre eles as bombininas, com atividade antimicrobiana e hemoltica, encontradas nas espcies Bombina variegata e Bombina orientalis, as taquicininas, os peptdeos opiides, e as maiganinas, com atividade antibacteriana e hemoltica, encontradas na espcie Xenopus laevis, as cerulenas e a xenopsina, tambm encontradas na espcie Xenopus laevis. Em outro gnero de anuros denominados de Rana, foram encontrados peptdeos com atividade antimicrobiana nas espcies R. esculenta, R. Temporaria, R. brevipoda, R. catesbeiana, R. rugosa. Tais peptdeos so denominados de esculentinas, temporinas, brevininas, ranalexinas e rugosinas respectivamente. Na Amrica do Sul foram detectados potentes peptdeos antimicrobianos e cicatrizantes nas espcies P. bicolor, P. distincta, P. tarsius e P. sauvagei, ambas pertencentes ao gnero Phyllomedusa.
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Reviso sobre toxinas de Anura... No ano de 1974, John Daly extraiu da pele de Epipedobates tricolor, uma mistura rica em alcalides, a epibatidina. Aps anlises e purificao, a substncia demonstrou atividade analgsica em camundongos, sendo de 200 a 500 vezes mais potente do que a morfina. Sua estrutura singular e potncia analgsica levaram alguns grupos de pesquisa a se dedicarem sntese da epibatidina. Porm, mesmo com os efeitos antinociceptivos da substncia, ela tambm causa hipotermia, ataxia, convulses e at letalidade em administraes repetidas. Aps diversos estudos reailizados, evidenciou-se que a epibatidina, possui baixo ndice teraputico, sendo imprpria para uso como analgsico. Foi criada ento, a epiboxidina, um frmaco hbrido, resultante da combinao de elementos da epibatidina com outros da substncia ABT-418, a qual apresenta atividade analgsica, melhora da capacidade cognitiva, e menor toxicidade do que a epibatidina (FALKENBERG; PEREIRA, 2007). Erspamer et al. (1989) foram os pesquisadores responsveis pelo isolamento, caracterizao, sntese e descoberta das propriedades farmacolgicas dos sendo isolada a partir da pele e glndula deste anuro. S (2005) sugere que a partir das substncias extradas do B. rubescens (atual Chaunus rubescens), pode se chegar a uma molcula ativa, candidata ao desenvolvimento de uma nova droga imunomoduladora. Atualmente no Brasil, o Centro de Pesquisa, Inovao e Difuso em Toxinologia (CAT/CEPID) uma organizao criada em 1998 e vinculada Fundao de Amparo Pesquisa do estado de So Paulo (FAPESP), situada no Instituto Butantan, vem realizando pesquisas sobre compostos derivados de toxinas animais de interesse mdico, ecolgico e econmico. As parcerias da CAT/CEPID com laboratrios farmacuticos como Biolab/Sanus, Biosinttica, Unio Qumica e Cristlia, e com as inglesas Merck, e Sharp & Dhome, visam o desenvolvimento de um frmaco genuinamente brasileiro, com biotecnologia obtida atravs de pesquisas no centro. Os focos das pesquisas no CAT/ CEPID envolvem hipertensivos e drogas vasodilatadoras, fatores anticoagulantes, neurotoxinas, compostos bioativos da secreo da pele de anfbios, e enterotoxinas bacterianas (CAMARGO, 2005). No ano de 2008, Librio pesquisou as propriedades existentes na secreo glandular da r-pimenta Leptodactylus labyrinthicus, a qual apresentou atividades antibacterianas e anticancergenas (LIBRIO, 2008). Honorato em 2009, em anlise da secreo cutnea do anuro Eupemphix nattereri encontrou peptdeos de atividade antimicrobiana, os quais podem vir a servir de modelo para o desenho de novas drogas teraputicas (HONORATO, 2009). No ano de 2010, trabalhos de mais de 120 cientistas de 20 pases diferentes, incluindo pesquisadores de instituies como o Instituto Butantan, Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), Universidade de So Paulo (USP), Universidade Estadual paulista (UNESP), e a Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), foram reunidos no livro Animal Toxins: state of the art. Perspectives in health and biotechnology. O livro sintetiza conhecimentos internacionais acumulados nos ltimos anos a respeito de toxinas animais, alm de catalogar as mais novas aplicaes em medicina e biotecnologia (CASTRO, 2010). Na tabela 2 podem-se visualizar as propriedades farmacolgicas presentes nas toxinas de anfbios.

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peptdeos opiides, deltorfina e dermorfina, isoladas da pele da Phyllomedusa bicolor. Os peptdeos deltorfina (potencial uso para tratamento de isquemia) e dermorfina (potente analgsico) podem ser utilizados para tratamento de doenas como Mal de Parkinson, AIDS, cncer, depresso, entre outras doenas, sendo que tais substncias j so fabricadas sinteticamente. Estados Unidos e Japo j patentearam compostos com as palavras Phyllomedusa bicolor, deltorphin e ou dermorphin em sua descrio (AMAZONLINK, 2003). Visando a identificao de substncias para o desenvolvimento de potenciais frmacos para o tratamento de alergias, doenas auto-imunes e transplante de rgos, sem os efeitos colaterais das medicaes j existentes no mercado e a um custo mais baixo, S (2005) pesquisou extratos de pele e de glndula paratide de espcies de anuros oriundos do semirido brasileiro, estudando o potencial farmacolgico destes anuros quanto sua atividade imunomoduladora. Extratos de pele e glndula do Bufo rubescens (atual Chaunus rubescens) apresentaram atividade supressora na proliferao de linfcitos, e uma molcula protica com atividade imunossupressora j est

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Reviso sobre toxinas de Anura...

Tabela 2 - Toxinas Animais de Anfbios e Suas Propriedades Farmacolgicas
TOXINA ANFBIOS ANUROS Bombinina Brevinina Epibatidina Esculentina Dermaseptina Bombina variegata Bombina orientalis Rana brevipoda Epipedobates tricolor Rana esculenta Phyllomedusa bicolor Phyllomedusa tarsius Phyllomedusa sauvagei Phyllomedusa distincta Deltorfina Dermorfina Extrato da pele Magainina Ranalexina Rugosina Temporina Phyllomedusa bicolor Phyllomedusa bicolor Bufo rubescens* *(atual Chaunus rubescens) Xenopus laevis Rana catesbiana Rana rugosa Rana catesbiana Antibitica, Agente espermicida, Antitumoral, Antibacteriana Antimicrobiana Antimicrobiana Antimicrobiana Tratamento de Isquemia, Cncer, Depresso, Mal de Parkinson Analgsica, Tratamento de Isquemia, Cncer, Depresso, Mal de Parkinson Atividade Imunossupressora Antimicrobiana Analgsica Antimicrobiana Antimicrobiana e Cicatrizante Antimicrobiana ESPCIE PROPRIEDADE

Fonte: Erspamer et al. (1989); Falkenberg; Pereira (2007); Prates e Block Jr (2001); S (2005); Zasloff (1987).

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CONCLUSO A diversidade de substncias presentes nos venenos de anfbios, e suas molculas farmacologicamente ativas, podem vir a auxiliar no desenvolvimento de novos frmacos, assim como prticas de medicina tradicional com utilizao de toxinas animais podem vir a contribuir para descobrimento de novos compostos com potencial uso farmacolgico. A importncia na busca de princpios ativos alternativos se deve ao fato de que alguns dos frmacos atuais vm perdendo sua eficcia e adquirindo resistncia a microorganismos nocivos sade humana. O avano das pesquisas em toxinologia no Brasil um passo importante para o desenvolvimento do pas, buscando o aperfeioamento das tecnologias e do conhecimento j existente, alm de poder auxiliar as opes teraputicas existentes. Para tanto, pesquisas com toxinas naturais, devem receber apoio no s de empresas privadas, mas tambm do governo brasileiro. Um aspecto importante a ser lembrado, o fato da biopirataria. O Brasil possui uma grande biodiversidade, sendo que ainda existem muitas toxinas a serem descobertas. Portanto o pas deve patentear suas descobertas cientficas, evitando a apropriao de toxinas genuinamente brasileiras por empresas estrangeiras.

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Instrues aos autores

Instrues aos Autores

INFORMAES BSICAS A revista Cincia em Movimento foi criada em 1999 com o objetivo de divulgar as produes acadmicas de professores e de alunos vinculados aos cursos da rea da Sade, do IMEC e do IPA. Em 2005, a revista comeou a ser reformulada de acordo com as novas necessidades e perspectivas do Centro Universitrio Metodista IPA. Em julho de 2006, iniciou sua segunda e atual fase, dividida em dossis temticos, conforme as linhas originadas dos grupos de pesquisa do Centro Universitrio. A revista Cincia em Movimento tem por objetivo a publicao de trabalhos cientficos inditos, voltando-se para a reflexo acadmica, a divulgao da pesquisa e para o intercmbio cientfico de estudos interdisciplinares, que abordam temas das reas das Cincias Humanas, Biolgicas e Sade, caracterizando-se pelo tratamento multidisciplinar da produo cientfica. O contedo do material enviado para publicao na Cincia em Movimento no pode ter sido publicado anteriormente (exceto na forma de resumo), nem submetido para publicao em outros peridicos cientficos. Os conceitos e as declaraes contidos no trabalho so de total responsabilidade dos autores. Os textos originrios de projetos de pesquisa, que envolvam seres humanos, animais e medicamentos, devero apresentar a data da aprovao do projeto em questo por um Comit de tica. Os manuscritos sero analisados por pareceristas convidados e, se no estiverem de acordo com estas instrues, sero imediatamente devolvidos. Aps anlise, se necessrio, os artigos retornaro aos autores para correes e adequaes. Alteraes de contedo no sero aceitas nesta fase. No h remunerao pelos trabalhos publicados na revista. Ao final, os autores recebero cinco exemplares da edio. O autor correspondente deve assinar um termo de autorizao de direitos autorais, que ser encaminhado por e-mail e deve retornar para a Editora impresso. Por isso, essencial que o autor envie uma carta de apresentao assinada aos Editores de rea e para a Coordenao da Editora, fornecendo endereo completo (incluir CEP), telefone e e-mail para contato, responsabilizando-se pela autoria e concordncia dos demais autores com relao submisso do manuscrito. Os originais devem ser enviados para Editora Universitaria Metodista IPA, Revista Cincia em Movimento, A/C Editores de rea (conforme dossi temtico). O endereo: Rua Cel. Joaquim Pedro Salgado, n 80, Predio B, sala 305, 90420-060, Porto Alegre, RS, Brasil. Endereo para submisso eletrnica: editora.metodista@metodistadosul.edu.br

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EDITORES DE REA Educao e Direitos Humanos Prof. Dr. Gilson Luiz de Oliveira Lima Prof. Dr. Marlis Morosini Polidori EDITORES DE REA - Reabilitao e Sade Prof. Dr. Jerri Ribeiro Prof. Dr. Maristela Padilha EDITORES DE REA - Biocincias e Sade Prof. Dr. Alessandra Peres

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Instrues aos autores NORMAS EDITORIAIS Biocincias e Sade Os manuscritos submetidos para a revista Cincia em Movimento dossi temtico Biocincias e Sade devem seguir as especificaes: 6 As notas, se necessrias, sero numeradas con1 O autor deve remeter seu texto original via e-mail, mencionando o ttulo completo do trabalho, seu nome, sua titulao mxima e sua posio na instituio(s) em que atua, bem como endereo completo, e-mail e telefones para contato. Aps contato com Editora, deve encaminhar, impressa, a autorizao dos Direitos Autorais de seu trabalho. 2 Os textos devero ser digitados e encaminhados prontos, segundo as normas atuais da ABNT: fonte Times New Roman ou Arial, corpo 12, espao 1,5, em folhas de papel A4 (210x297), numa nica face, em pginas numeradas. Para citaes com mais de trs linhas, legendas e notas de rodap, corpo 10, espao simples, com recuo de incio de pargrafo justificado. Margem superior e es8 As referncias devero ser includas ao final do artigo, em ordem alfabtica e dentro das normas atuais da ABNT, de acordo com os exemplos abaixo: Livros ALVES, Roque de Brito. Cincia Criminal. Rio de Janeiro: Forense, 1995. LEMOS, Carlos A. O morar em So Paulo no tempo dos italianos. In: DE BONI, Luis A. (Org.). A presena italiana no 7 - Ilustraes (fotografias, grficos, desenhos ou esquemas): devem conter ttulo e fonte, e estar numeradas consecutivamente com algarismos arbicos. Devero tambm estar em condies de impresso fidedigna e de qualidade, e devem ser encaminhadas em arquivo separado do texto, com indicaes claras, ao longo do texto, do local de insero das imagens. As fotografias de pessoas devem estar acompanhadas de autorizao das mesmas com assinatura e data e em formato jpg. secutivamente dentro do texto e colocadas ao p da pgina. trs linhas sero destacadas no texto em pargrafo especial com recuo (quatro espaos a direita da margem esquerda). As referncias sem citao literal devem ser incorporadas no texto, indicando entre parnteses, ao final, o sobrenome do autor e o ano da publicao.

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querda 3cm e margem inferior e direita 2cm. 3 - Ser escrito em Lngua Portuguesa ou em Lngua Estrangeira. Se escrito em Lngua Portuguesa, deve trazer ttulo, resumo e palavras-chave em Lngua Inglesa. Se escrito em outra lngua, deve conter esses componentes em Lngua Portuguesa. Os resumos no podem ultrapassar 300 (trezentas) palavras, seguidos das palavras-chave (at cinco termos), que correspondam a palavras ou expresses que identificam o contedo do artigo, em ambas as lnguas, permitindo assim a adequada indexao do trabalho.

Brasil. Porto Alegre: Escola Superior de Teologia,

1990. n. 740, p. 401-409. REGO, L. L. B. O desenvolvimento cognitivo e a pron-

4 O texto deve limitar-se a um mximo de 20 pginas, o que corresponde a 48.000 caracteres (com espao) e as resenhas, no mximo 9.600 caracteres (com espao).

tido para a alfabetizao. In: CARRARO, T. N. (Org.).

Aprender pensando. 6. ed. Petrpolis: Vozes,

1991, p. 31-40. Artigos de peridico

5 Para citaes bibliogrficas de literatura no texto, usar o sistema autor-data. As citaes literais curtas (at trs linhas) sero integradas no pargrafo, entre aspas, e seguidas pelo sobrenome do autor referido no texto, ano de publicao e pgina(s) do texto citado, tudo entre parnteses e separado por vrgulas. As citaes de mais de
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NOGUEIRA, Ronidalva. Michel Foucault numa breve visita as prises de Pernambuco. Cadernos de Estudos

Sociais, Recife, v. 6, n. 2, p. 269-282, jul./dez. 1990.

O REI est nu (2): adianta porm constatar o obvio?

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Instrues aos autores

Isto , So Paulo, n. 1189, p. 15, 15 jul. 1992. Editorial.

CANONGIA, Ana Irene et al. A participao da enfermagem e do alunato nos grupos com pacientes psicticos: um encontro fundamental. Pulsional Revista de Psi-

canlise, So Paulo, ano XIV, n. 150, p. 27-31, out. 2001.

Artigos e/ou matrias de revista, boletim etc. em meio eletrnico GUNCHO, M. R. A educao distncia e a biblioteca universitria. In: SEMINARIO DE BIBLIOTECAS UNIVERSITARIAS, 10, 1998, Fortaleza, Anais... Fortaleza: Tec. Treina, 1998. 1 CD-ROM. RIBEIRO, P. S. G. Adoo a brasileira: uma analise sociojuridica. Dataveni@, So Paulo, ano 3, n. 18, ago. 1998. Disponvel em: <http://www.datavenia.inf.br/frame.artig.html>. Acesso em: 10 set. 1998. Teses Acadmicas RAMOS, Elosa Helena Capovila da Luz. O Partido Re-

publicano rio-grandense e o poder local no litoral norte do Rio Grande do Sul 1882/1895. 1990. 284 f. Dissertao (Mestrado em Historia) Instituto de Filosofia e Cincias Humanas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre.

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