Mecanismos de neurotoxicidade

Ametanfetamina tem-se mostrado capaz de danificar os terminais neuronaiscontendo dopamina e serotonina. (3, 11, 15) A administrao repetida debaixas doses de metanfetamina revelou causar uma reduo nos receptoresda DA e da NA. Vrios fenmenos contribuem para a neurotoxicidadeinduzida pelo metanfetamina como a hipertermia, alteraes na actividadedo transportador da DA (DAT) e do transportador de monaminas vesicular(VMAT-2), alteraes na sinalizao do glutamato e gerao de espciesreactivas. (15)

Formao de espcies reactivas de oxignio (ROS) e stress oxidativo

Aneurotoxicidade induzida pela metanfetamina pode estar relacionada com asua capacidade de causar libertao de monoaminas na fenda sinptica (eno com a capacidade de inibir a recaptao neuronal), o que leva autooxidao da DA e formao de ROS (na fenda sinptica). (11, 14) Aautooxidao da DA pode ocorrer no citosol devido ao transporte reversoda mesma a partir do transportador DAT e tambm devido inibio douptake da DA nas vesculas. (15) Assim, a elevada concentrao dedopamina no citosol conduz igualmente auto-oxidao da DA, formando-se 6-hidroxidopamina (6-OHDA). (11, 15) A 6-OHDA extremamente lbil e o perxido de hidrognio gerado

durante aauto-oxidao da dopamina; A formao de ROS parece desempenhar umimportante papel na neurotoxicidade induzida pela metanfetamina. (11) Ostress oxidativo parece activar a microglia, esta constitui tambm umcomponente para a toxicidade. (15) Este stress oxidativo pode levar aprocessos necrticos. Adicionalmente, parece haver evidncia que aactivao excessiva dos receptores D1 e D2 contribui para o deficitdopaminrgico. (15) Disfuno Mitocondrial Namitocndria ocorrem reaces enzimticas, incluindo o ciclo de Krebs ereaces da cadeia transportadora de electres (CTE), na gerao de ATP.A MA inibe a CTE, causa disfuno mitocondrial, o que leva ao aumentodas espcies reactivas, resultando na neurotoxicidade. (14, 15) Glutamato Tem sidoreportado que a libertao de DA pode causar uma libertao secundriade glutamato no estriado via um feedback negativocortico-estriadotalamo-cortical. (11) O receptor NMDA abre canais quepermitem a entrada de clcio na clula que, em excesso resulta dadisfuno mitocondrial e neurotoxicidade (15); a ligao de clcio calmodulina activa a nNOS, que produz NO, e subsequentemente leva acumulao de cGMP. A neurotoxicidade mediada pelo NO pode aumentar aformao de radicais livres (peroxinitrilo). (11) Adicionalmemte, a ativao dos receptores de glutamato metabotropicos tipo 5 (mGlu5) est funcionalmente acopolada aos receptores NMDA. A activao dos receptores mGlu5 aumentam osreceptores NMDA nos neurnios e contribui para a morte celular excitotxica. (11) Hipertermia A hipertermia induzida pela MA um importante componente da neurotoxicidade dopaminrgica. Esta afirmao deriva de estudos que demonstra que a preveno da hipertermia atenua significativamente o deficit dopaminrgico. (15) Apoptose

H alguma evidncia de ocorrer a activao de mecanismos apoptticosdurante a resposta txica metanfetamina. Um estudo reporta que o geneBcl2 protege as clulas neuronais destes efeitos txicos, enquanto a p53pode estar envolvida em efeitos negativos a longo prazo. (11) (figura12)