NewsLab - edio 86 - 2008 88

Citomegalovrus: Reviso dos Aspectos

Epidemiolgicos, Clnicos, Diagnsticos e de
Tratamento
Jader Joel Machado Junqueira
1
, Talita Maral Sancho
1
e Vera Aparecida dos Santos
2
1. Acadmico(a) do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP)
2. MD, PhD, Patologista Clnica, Diretora do Servio de Imunologia da Diviso de Laboratrio Central do Hospital das Clnicas da FMUSP (DLC-HCFMUSP)
Servio de Imunologia da Diviso de Laboratrio Central do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
Artigo
Resumo Summary
O citomegalovrus (CMV) um herpesvrus humano
que ocorre em todas as regies do mundo, variando com
as condies socioeconmicas locais. Possui como carac-
terstica peculiar sua capacidade de latncia, podendo
ser reativado em diferentes circunstncias. considerado
um dos mais importantes patgenos oportunistas do pa-
ciente imunocomprometido
A contaminao ocorre por meio de contato com
secrees corpreas contaminadas, por transmisso
horizontal ou vertical, tanto por vias naturais como por
via iatrognica.
A doena clnica rara em indivduos imunocompe-
tentes. No entanto, em imunocomprometidos, a infeco
se torna sintomtica e pode resultar em srias complica-
es, com o possvel envolvimento de rgos. No caso
de indivduos com AIDS, a imunossupresso aumenta a
atividade do CMV, levando a um efeito deletrio.
Esta reviso visa a apresentar os principais aspectos
epidemiolgicos, clnicos, diagnsticos e tratamentos de
infeces por CMV em suas vrias formas de transmisso.
So discutidos tambm a etiologia e o ciclo viral.
Palavras-chave: Citomegalovrus, epidemiologia,
diagnstico, sintomas e sinais
Cytomegalovirus: Review of epidemiologics,
clinics, diagnostics and treatments aspects
Cytomegalovirus (CMV) is a human herpesvirus that oc-
curs in all regions of the world, variating with local socioeco-
nomics conditions. It has as peculiar characteristic its capacity
of latency and can be reactivated in different circumstances.
It is considerated one of de most importants opportunists
pathogens of the immunodepressed patient.
The contamination happens through contact with contami-
nated body secretions, by horizontal or vertical transmission,
both in natural and iatrogenic ways.
The clinic disease is rare in immunocompetents indi-
viduals. But in immunodepresseds, the infection becomes
symptomatic and can result in important disorders, with
possible organs involvement. In individuals with AIDS, the
immunossupression increases the activity of the CMV, leading
to a deletery effect.
This review has as objective to present the main epidemio-
logical, clinics aspects, diagnoses and treatment in infection
by CMV in its many forms of transmission. The etiology and
cycle of the virus are also discussed.
Keywords: Cytomegalovirus, epidemiology, diagnoses,
clinics aspects
ETIOLOGIA
O citomegalovrus (CMV), tam-
bm conhecido como HHV-5, um
herpesvrus humano (HHV) e per-
tencente famlia Herpesviridae,
assim como o vrus varicela-zoster,
o vrus Epstein-Barr o HHV-8 (vrus
associado ao Sarcoma de Kaposi),
e subfamlia -Herpesvirida. Seu
genoma constitudo de DNA que
se encontra na interior de um cap-
sdeo protico icosadrico, o qual
rodeado por uma camada amorfa
de protenas, chamada tegumento e
envolvido por uma bicamada lipdica,
onde se encontram as glicoprotenas
virais (1-7)

(Figura 1).
O capsdeo montado inicialmen-
te com a formao de um cadafalso
interno de protenas, seguido pela
clivagem proteoltica, remoo do
cadafalso e empacotamento do ge-
noma viral no ncleo (8).
Uma caracterstica peculiar desse
vrus a sua capacidade de latncia.
Assim, aps uma infeco primria,
geralmente assintomtica, o vrus
NewsLab - edio 86 - 2008 90
nascidos e a reativao do vrus em
pacientes imunocomprometidos po-
dem levar a severas patologias (14).
CICLO VIRAL
A aquisio ou infeco primria
por CMV resultado da introduo de
vrus em um hospedeiro humano. O
DNA do CMV, aps atacar a superfcie
celular da clula hospedeira, entra no
seu ncleo e comea um processo de
replicao, tendo como conseqncia
a liberao de novos vrus no sangue
e em outros fuidos corporais (Figura
2). A infeco por CMV provoca um
impacto dramtico na clula, que
comea imediatamente aps a infec-
o e continua mais tardiamente. A
replicao do CMV depende dos pro-
dutos genticos da clula hospedeira
trabalhando em conjunto com as
funes virais e leva a uma dramtica
desregulao da expresso do ciclo
gentico da clula. O ciclo replicatrio
segue uma cascata de eventos que
depende das funes tanto da clula
viral quanto da clula do hospedeiro.
A replicao do DNA viral comea
entre 14 e 24 h aps a infeco. Esse
processo causa mudanas na forma
da clula hospedeira, metabolismo e
transcrio gentica, componentes
essenciais para uma replicao ef-
ciente (14).
O ciclo replicatrio dura aproxi-
madamente 24h e consiste de trs
fases:
1 Fase (4h) H a produo
de protenas regulatrias
2 Fase (8h) H a produo
da DNA polimerase viral
3 Fase (12h) H produo de
protenas estruturais e montagem de
novos vrus
Em um paciente imunocompeten-
te, a maior parte do vrus destruda
(por clulas T citotxicas especfcas
para CMV) e a infeco procede de
forma assintomtica. A presena desta
infeco assintomtica baseada na
deteco de CMV nos fuidos corporais.
O perodo de incubao, aps a infec-
o, de quatro a 12 semanas, quan-
do o antgeno j pode ser detectado.
Nesse perodo, h o aparecimento de
IgM-CMV ou, mais tarde, aumento de
cerca de 400% no nvel de IgG-CMV.
No entanto, em pacientes imuno-
comprometidos que no receberam
os tratamentos adequados contra
CMV, a infeco se torna sintomtica
(CMVD CMV Disease) e com possvel
envolvimento de rgos (5), como
mostrado na Figura 2.
Figura 1
no eliminado do organismo e,
como os outros herpesvrus, per-
manece ali de forma latente, e sua
viremia se mantm em nveis redu-
zidos. Em diferentes circunstncias,
ele pode ser reativado como, por
exemplo, em casos de gestao,
uso de drogas imunossupressoras,
AIDS ou qualquer outro fator que
altere o sistema imunitrio, causando
diversas doenas como pneumonia,
esofagite, encefalite, hepatite, pan-
creatite, gastrite, enterite, colite e
retinite (1, 4-7, 9-11).
Apesar de possuir replicao in-
teiramente intracelular, o que impede
a ao de anticorpos neutralizantes,
o CMV pode ser facilmente inativado
por fatores fsico-qumicos. Sua vida
mdia a 37C de 45min. O nico
reservatrio para a transmisso dos
CMV em humanos o prprio homem.
Para haver contaminao necess-
rio o contato ntimo j que secrees
biolgicas como smen, secrees
vaginais, saliva e urina atuam como
vetores. Alm disso, pode haver con-
taminao horizontal por transfuso
de rgos e sangue. Uma ltima forma
de contaminao ocorre por trans-
misso vertical durante a gestao
(via transplacentria), no momento
do parto ou no perodo ps-natal (via
leite materno) (3-5, 12, 13).
A infeco primria em recm- Figura 2
NewsLab - edio 86 - 2008 92
Os CMV podem permanecer la-
tentes no interior de vrios rgos
e ser reativados em decorrncia de
depresso da imunidade celular, em
situaes como a gravidez e doenas
como a AIDS, ou quando do uso de
drogas imunossupressoras (1, 4-6,
9-11, 15).
O CMV pode infectar a retina, tra-
to gastrointestinal, fgado, pulmes
e sistema nervoso. A manifestao
mais comum a retinite, responsvel
por 85% de todos os casos de sinto-
mas clnicos do CMV. Doenas gastrin-
testinais so a segunda mais comum
e incluem esofagite, colite, gastrite e
hepatite. Acometimento do sistema
nervoso central ocorre em menos
de 1% dos casos. Infeces recor-
rentes por CMV podem ser causadas
por reativao do vrus causador da
infeco primria ou por reinfeco.
A reinfeco tem sido observada em
casos de exposio a cepas diferentes
de CMV (1, 3-6, 9-11, 16).
EPIDEMIOLOGIA
As infeces por CMV so muito
freqentes, porm observa-se que
a doena clnica rara em crianas
e adultos imunocompetentes. Entre
30% e 90% dos adultos imunocom-
petentes apresentam anticorpos
IgG-CMV presentes no organismo,
sendo descritos como soropositivos
para CMV (5, 15-17).
Estudos de soroprevalncia de
anticorpos anti-CMV na populao
mundial demonstraram que o CMV
ocorre em todas as regies do mundo
(18), sendo inversamente propor-
cional ao status socioeconmico do
local. Isso permite que dentro de
uma mesma regio haja grandes va-
riaes de prevalncia. Nos EUA, por
exemplo, foi mostrado que, enquanto
em reas socioeconomicamente su-
periores 60% das gestantes tinham
anticorpos anti-CMV, em reas socio-
economicamente inferiores 85% das
gestantes os tinham (19).
A explicao para essa variao
de acordo com as reas pode ser
dada pelo fato de a transmisso
viral depender, em grande parte,
da higiene, moradia e hbitos da
populao, j que, como j foi dito,
o CMV encontrado em pratica-
mente todos os lquidos corporais.
importante ressaltar ainda que os
fatores paridade e idade tambm
influenciam de forma crescente
na prevalncia da doena. Alm
disso, pelo fato de a mulher estar,
cada vez mais, trabalhando fora de
casa, um nmero maior de crianas
passou a habitar, por mais tempo,
creches e escolas, facilitando a
transmisso. Quando um indivduo
introduz o vrus em casa, aproxi-
madamente 50% dos moradores
apresentaro soroconverso num
prazo de seis meses em mdia (1,
5, 20, 21).
Acima de 20% das crianas nos
Estados Unidos contrairo o CMV
antes da puberdade. Essas crianas
podem, por sua vez, ser reinfec-
tadas por diferentes linhagens do
vrus. A infeco tambm comum
na adolescncia e corresponde
diretamente ao incio da atividade
sexual (17).
A infeco primria pelo CMV
pode ocorrer no perodo pr-natal,
perinatal ou ps-natal, tanto por
vias naturais quanto por via iatro-
gnica (3).
Infeco Congnita
A prevalncia de infeco cong-
nita por CMV varivel em diversas
partes do mundo, atingindo taxas
de 0,2% a 2,6% de todos os nasci-
mentos. Para mulheres gestantes,
a fonte mais provvel de infeco
o contato com urina ou saliva de
crianas jovens, principalmente
seus prprios flhos (20, 22, 23).
O CMV pode infectar o feto tanto
durante a infeco primria mater-
na, quanto durante a reativao da
infeco materna presente antes da
concepo. As infeces primrias
ocorrem em 1%-4% das mulheres
gestantes soronegativas e levam
infeco do feto em 40%-50% des-
sas gestaes. A reativao do CMV
materno ou reinfeco com uma
linhagem diferente leva infeco
fetal em cerca de 1% das mulheres
gestantes soropositivas. Portanto,
a infeco primria muito mais
danosa ao feto que sua reativao
e a presena, no feto, de anticorpos
maternos no lhe confere proteo
contra a infeco congnita. As
manifestaes clnicas so quase
exclusivas de recm-nascidos de
mes com infeco primria duran-
te principalmente a primeira meta-
de da gestao (15, 20, 24).
Aproximadamente 10% das
crianas infectadas por via con-
gnita so sintomticas ao nas-
cimento, apresentando a doena
congnita por CMV que inclui as
seguintes manifestaes: retardo
do crescimento intra-uterino, pre-
maturidade, ictercia colesttica,
hepato-esplenomegalia, prpura,
plaquetopenia, pneumonite inters-
ticial e as manifestaes neurol-
gicas: microcefalia, calcifcaes
intracranianas, crises convulsivas
no perodo neonatal, coriorretinite
e defcincia de acuidade visual e
auditiva. Das 90% assintomticas,
10%-15% desenvolvero sintomas
dentro de alguns meses ou mesmo
anos (15, 25, 26).
NewsLab - edio 86 - 2008 94
A infeco congnita pode ocor-
rer em qualquer poca da gestao,
no estando ainda estabelecido, no
homem, uma relao entre poca
da infeco materna e risco de
infeco ou sintomas no recm-
nascido, mesmo porque a maioria
das infeces por CMV durante a
gestao so subclnicas. Porm,
sabe-se que se a infeco ocorrer
no primeiro trimestre o risco de
conseqncias clnicas para o feto
maior (35 a 45%) do que se a
infeco ocorrer nos dois ltimos
trimestres (0 a 25%). Como pou-
cos recm-nascidos so rastreados
para CMV, o verdadeiro impacto
da infeco congnita por CMV
subestimado (1,20).
Acredita-se que o vrus seja
transmitido quando leuccitos
infectados atravessam a placenta
(transmisso vertical), via cordo
umbilical, instalando-se no epitlio
tubular renal, onde ocorre a repli-
cao (27).
O CMV congnito um objetivo
primrio de preveno no s devi-
do ao substancial fardo de sua doen-
a, mas tambm porque a biologia
e a epidemiologia do CMV sugerem
que h caminhos para reduzir a
transmisso viral. Devido ao fato
de a exposio saliva ou urina de
crianas jovens ser a principal causa
de infeco por CMV entre mulheres
grvidas, provvel que a higiene
pessoal, especialmente o hbito de
lavar as mos, possa reduzir o risco
de aquisio de CMV (20).
Infeco Perinatal
As infeces adquiridas no per-
odo peri-parto e at trs semanas
ps-natais so denominadas infec-
es perinatais (15). A transmisso
pode se dar durante o trabalho de
parto, por transfuso materno-
fetal; pela ascenso de microor-
ganismos na cavidade amnitica
e acometimento das membranas
amniticas, do cordo umbilical e
da placenta; ou devido aspirao
de lquido amnitico contaminado;
ou, ainda, pelo contato da pele
e mucosas gstrica e ocular do
recm-nascido com sangue e se-
crees genitais ou fezes maternas
que contenham microorganismos
que estejam se replicando. A prin-
cipal fonte de infeces ps-natais
do recm-nascido a me. Embora
os tratos respiratrio e gastrintesti-
nal maternos sejam os stios mais
comuns a partir dos quais ocorre a
transmisso de microorganismos
da me para o recm-nascido no
perodo psnatal, o aleitamento
materno tambm pode ser a fonte
da infeco. A infeco perinatal por
CMV resulta da exposio da crian-
a secreo cervical ou ao leite
materno nas primeiras semanas de
vida ou da transmisso iatrognica
ps-transfusional (3,4).
Na transmisso que ocorre por
exposio s secrees maternas,
aps a ingesto do material conta-
minado, o vrus iniciaria replicao
na superfcie das mucosas bucal,
farngea, esofgica ou glndulas
salivares, tecidos pelos quais o CMV
tem tropismo. A infeco perinatal
pode ser resultado de infeco
primria materna, mas freqen-
temente causada por infeco
recorrente. O perodo de incuba-
o varia de quatro a 12 semanas.
Assim, na ausncia de virria ao
nascimento, a deteco viral aps
a quarta semana de vida defne a
infeco perinatal por CMV.
A gravidade da infeco perina-
tal que ocorre nos recm-nascidos
prematuros submetidos a trans-
fuses sangneas de doadores
infectados por CMV proporcional
quantidade de sangue transfun-
dido (15).
Est associada contaminao
do recm-nascido com secrees do
crvix uterino no momento do parto
e com leite materno contendo CMV,
nas primeiras semanas de vida.
Assim, o CMV no crvix uterino no
somente uma fonte potencial de
transmisso por via sexual.
A alta excreo cervical durante
o terceiro semestre de gestao
sugere uma maior probabilidade de
infeco no momento do parto (26
a 57%), mas esta forma de conta-
minao ainda fca aqum daquela
que ocorre atravs do leite materno
(63%) (3).
Programas de rastreamento so-
rolgico ou virolgico para detectar
CMV em mulheres com potencial
para engravidar no so prticas
ou custo-efetivas. Restries ao
aleitamento materno tambm no
so feitas, pois os benefcios do
leite materno se sobrepem ao
risco da criana adquirir CMV da
me (20).
Infeco Adquirida
Esta transmisso se d de forma
horizontal, no perodo ps-natal
atravs do contato de secrees
corpreas contaminadas.
Pode ser dividida em dois pe-
rodos:
Na infncia a transmisso
ocorre basicamente por contato de
urina e saliva de outras crianas,
sendo assim, ambientes com mui-
tas pessoas e creches acabam pre-
dispondo a uma maior infeco.
Na idade adulta alm das duas
formas j citadas, h ainda a trans-
95 NewsLab - edio 86 - 2008
misso por contato sexual via smen e secrees do
crvix. A freqncia de infeco de CMV no cervix
varia com a idade, classe socioeconmica, promis-
cuidade sexual e paridade (3). Aproximadamente
1 a 2% das mulheres que passam por exame m-
dico de rotina carrega o vrus. Em Seatle/EUA, um
estudo feito em 347 mulheres atendidas em uma
clinica de DSTs constatou-se presena de CMV no
crvix de 34% destas mulheres (4). O CMV pode ser
encontrado em altos ttulos no smen de homens
hetero e homosexuais, HIV-positivo ou no. Alm
disso, algumas caracterstica como baixa idade (
24 anos), promiscuidade sexual e passividade no
sexo anal tm sido correlacionadas com a presena
do vrus.
Transmisso Iatrognica
Este tipo de transmisso ocorre atravs de
transfuses sanguneas e transplantes de rgos
e s possvel devido capacidade do vrus de
permanecer latente, podendo ser reativado poste-
riormente (28).
Sugere-se que a transmisso por transfuso
sangunea seja proporcional ao nmero de unidades
transfundidas e estimado como 5 a 12% por uni-
dade. Pelo fato do CMV estar associado a leuccitos,
e ainda, pelo fato de sendo o doador soropositivo
a chance de haver infeco no receptor aumentar
muito, na dcada de 1970 recomendou-se a usar
sangue destitudo de leuccitos como forma de
preveno (29).
Existem casos de pacientes soropositivos que,
aps uma transfuso mltipla, tiveram aumento do
ttulo de anticorpos anti-CMV, o que indica reinfec-
o com cepas distintas do CMV ou ainda reativao
do vrus latente no receptor. Assim, o melhor meio
de se evitar infeces deste tipo seria atravs da
utilizao de doadores soronegativos (30).
A infeco por CMV , certamente, a mais
comum infeco em rgos transplantados. No
Servio de Imunologia da Diviso de Laboratrio
Central do HC FMUSP, a anlise sorolgica dos 110
doadores de rgo, no perodo de outubro de 2005
a junho de 2006, revelou a incidncia de 78,2%
de positividade na pesquisa de IgG-CMV (D+).
Dados do Banco de Tecidos do HC FMUSP mostram
que, entre o perodo de maio de 2001 a maio de
NewsLab - edio 86 - 2008 96
2006, dos 112 doadores recebidos
que possuam sorologia para CMV,
91,1% eram positivos na pesquisa
de IgG-CMV (D+).
O risco de desenvolvimento de
CMVD em pacientes transplanta-
dos varia de acordo com inmeros
fatores:
O tipo de rgo transplantado:
Pulmo e corao-pulmo tm alta
freqncia de infeco, seguido de
fgado, pncreas e rim.
A sorologia do doador (D)
e receptor (R). Assim h quatro
combinaes, como mostrado na
Figura 3.
Na combinao D+/R-, que cor-
responde a 20% de todos os rgos
transplantados, h um grande risco
(50 a 70%) de desenvolvimento de
CMVD. J as combinaes D+/R+
e D-/R+, juntas somam aproxima-
damente 70% de todos os rins e
fgados transplantados, tendo 10 a
20% de chance de desenvolvimento
de CMVD (5).
Inmeros estudos epidemiolgi-
cos tm sugerido uma relao entre
o risco de infeco pelo citomegalo-
vrus (CMV) em pacientes queima-
dos e a utilizao de aloenxertos
com sorologia positiva para CMV,
alm de que esta infeco contri-
bui para o aumento da morbidade
e mortalidade destes pacientes.
Estes estudos mostram uma taxa
de soroconverso de pacientes
anteriormente soronegativos que
receberam aloenxertos de pele de
cadver soropositivos variando en-
tre 17 e 22,7% (30-32). Esta inci-
dncia similar de soroconverso
em pacientes submetidos a trans-
plante de rgos slidos, em que a
importncia da anlise sorolgica
dos doadores j bem aceita atu-
almente (33-35). Alguns estudos
sugerem que a imunossupresso
ps-queimadura (36), a transfuso
de sangue (28)

e o transplante de
pele de doadores sorologicamente
positivos para CMV (37) podem ser
considerados fatores de risco para
o desenvolvimento de infeco por
CMV (38).
Embora em indivduos imuno-
competentes a infeco pelo CMV
no seja capaz de expressar ne-
nhum efeito patognico, proceden-
do-se de forma assintomtica, em
indivduos imunocomprometidos
pode resultar em srias complica-
es, devido sua disseminao
pelo organismo, com possvel
envolvimento de rgos, gerando
distrbios do trato gastrointestinal,
do sistema nervoso central, corio-
retinites, pneumonites, adrenalite,
alm de tornar o paciente mais
suscetvel a outras infeces, como
aspergilose, criptococose, candida-
se e pneumocistose (5). Alm disso,
pacientes com sorologia positiva
para infeco por CMV apresentam
um maior tempo de estadia hospi-
talar, quando comparados aqueles
sem evidncia sorolgica (31), o
que acaba por aumentar os gastos
com o tratamento e, principalmen-
te, gerar uma maior exposio des-
tes pacientes a outras infeces.
QUADROS CLNICOSaros Clni-
cos
Infeco Congnita
De 10 a 25% dos recm-nascidos
infectados congenitamente apresen-
tam inmeros sintomas, tais como,
prematuridade, ictercia (70% dos
casos), hepatoesplenomegalia (60%
dos casos), petquias, prpuras e
alteraes neurolgicas (desabilidade
motora, calcifcao cerebral, micro-
cefalia, convulses e diminuio do
refexo de suco) (3, 39).
Cerca de 30% das crianas sin-
tomticas ao nascimento podero
evoluir para bito no perodo neonatal
e 95% das que sobrevivem tero
seqelas neurolgicas como micro-
cefalia, retardo do desenvolvimento
neuromotor, coriorretinite e calcifca-
es cerebrais. Das crianas assinto-
mticas, 10% a 15% tero alteraes
tardias, como a surdez, graus vari-
veis de leses neurolgicas; porm,
crianas assintomticas com evoluo
neurolgica normal at um ano de
vida no apresentam maior risco de
desenvolver anormalidades tardias
quando comparadas s crianas no
infectadas (1, 9, 15).
A avaliao do recm-nascido visa
determinar a extenso da doena,
principalmente no sistema nervoso
central. importante a investigao
por meio de ultra-sonografa e tomo-
grafa computadorizada de crnio,
mesmo em crianas aparentemente
assintomticas, pois o exame radio-
lgico simples de crnio tem baixa
sensibilidade para visualizao de
calcifcaes intracranianas e outras
alteraes. Deve-se realizar exame
oftalmolgico e audiolgico, incluin-
do-se fundoscopia ocular, quando do
diagnstico e periodicamente para
deteco de anormalidades tardias.
Outros exames complementares
Figura 3
NewsLab - edio 86 - 2008 98
incluem hemograma completo com
contagem de plaquetas e avaliao
da funo heptica (9).
Infeco Perinatal
Pelo fato do perodo de incubao
do CMV ser de quatro a 12 semanas,
a grande maioria dos recm-nascidos
assintomtica. Porm, podem estar
associadas a quadros de pneumonia
intersticial de gravidade varivel e
hepatoesplenomegalia (2).
Infeco Adquirida
A infeco freqentemente assin-
tomtica, porm, quando sintomtica
proporciona grande risco a adultos e
crianas que se submetem a gran-
des transfuses aps acidentes ou
cirurgias invasivas. Isso ocorre aps
transfuso de granulcitos, assim
o risco seria menor se fosse usado
sangue com poucos leuccitos, crio-
preservao do sangue ou doador
soronegativo (30).
A febre, que aparece no decor-
rer da doena, normalmente a
manifestao mais proeminente.
prolongada e geralmente com mais
de 10 dias de durao. Alm disso,
aumento de linfonodos, fgado, pn-
creas e amdalas no so comuns,
mas podem ocorrer, principalmente
em crianas. Podem ocorrer ainda
raras complicaes tais como: pneu-
monia intersticial, hepatite, sndrome
de Guillain-Barre, meningoencefalite,
miocardite, trombocitopenia e anemia
hemoltica (3, 4).
Infeco Iatrognica
Os processos da doena relaciona-
da ao CMV manifestam-se de maneira
diferente, dependendo de qual o
rgo transplantado. Em receptores
de medula ssea, a infeco por CMV
ocorre como uma pneumonia inters-
ticial, com alta taxa de mortalidade.
Em receptores de fgado, a hepatite
pode ser problemtica e difcil de ser
diferenciada de uma rejeio do r-
go. Ao contrrio do que se observa
nos pacientes com AIDS, nos recep-
tores de transplantes a renitine tem
baixa incidncia. A apresentao da
sndrome do CMV, que consiste em
febre, leucopenia, linfcitos atpicos,
hepatomegalia, mialgia e artralgia,
a manifestao mais comum da infec-
o primria por CMV em pacientes
que receberam transplante de rim.
CMV pode ser responsabilizado por
30% dos episdios de febre, 35%
de toda leucopenia e 20% de toda
chance de falha do transplante do
rgo (3, 40, 17).
CMV EM PACIENTES COM AIDS
O CMV considerado um dos mais
importantes patgenos oportunistas
do paciente imunocomprometido. O
impacto causado pelo CMV em cada
um dos tipos de imunosupresso va-
ria de acordo com as caractersticas
de cada uma delas. No caso da AIDS,
o CMV tem um efeito deletrio em
sua progresso, pois h uma grande
relao entre o CMV e o HIV (41).
A progressiva imunosupresso
resultante da infeco do HIV au-
menta a atividade do CMV. A retinite
responde por aproximadamente 85%
das manifestaes da doena no
paciente, tanto que entre o perodo
de 1981 e 1989 a retinite era usada
como diagnostico defnidor de AIDS,
e provvel que essa tendncia con-
tinue conforme os pacientes infecta-
dos pelo HIV vivam mais tempo com
imunodefcincia profunda (2).
A retinite por CMV (CMVR)
desenvolve-se em cerca de 28-35%
de todos os pacientes com AIDS
em estdios avanados da doena
e, freqentemente, leva cegueira
(42). Pacientes com HIV podem
apresentar diversas variedades de
complicaes visuais secundrias
retinite, incluindo viso embaada,
fashes de luz, escotoma, ou perda
da viso central, dependendo da
localizao e extenso da leso na
retina. A retinitie causada por CMV
um tipo focal necrotizante, com ou
sem hemorragias. A destruio da
retina, que causa cegueira irrevers-
vel, pode ser detida e suprimida por
agentes anti-CMV. Esses medicamen-
tos interrompem a replicao de CMV,
mas no eliminam o vrus. O curso
natural da retinite no tratada resulta
na progresso da doena dentro de
aproximadamente duas semanas.
Pacientes que possuem infeco por
HIV deveriam ser questionados por
seus mdicos sobre seus sintomas
visuais a cada visita (17).
H ainda a possibilidade de sur-
gimento de esofagites e colite (cerca
de 20%), pneumonite, hepatite,
adrenalite, entre outras (15). As ma-
nifestaes neurolgicas so menos
freqentes, mas podem se apresentar
como uma encefalite micronodular
difusa, ou como ventrculo-encefalite,
clinicamente indistinguveis (3).
DIAGNSTICO LABORATORIAL
O diagnstico, que antigamente
era apenas baseado em dados clni-
cos, atualmente, devido sofsticao
das tcnicas laboratoriais, baseia-se
em resultados clnicos e imunolgicos.
H vrios mtodos para a deteco do
CMV. O isolamento viral em cultura
de fbroblastos humanos o mtodo
convencional. O vrus geralmente
est presente na urina com elevados
ttulos, principalmente na infeco
congnita sintomtica por CMV, e as
culturas so comumente positivas
NewsLab - edio 86 - 2008 100
aps trs a cinco dias. Essa tcnica
requer assepsia rigorosa na coleta de
urina e processamento at 12 horas
da amostra a 4
o
C (15).
Para saber se a infeco cong-
nita ou perinatal, faz-se um isolamen-
to do vrus de um tecido de bipsia ou
fuido corporal, principalmente urina.
Se este isolamento somente puder
ser feito em quatro a oito semanas
aps o nascimento tem-se uma in-
feco perinatal. Caso o isolamento
for feito antes, tem-se uma infeco
congnita. Aps o isolamento, o CMV
pode ser replicado in vitro, incubado
com fbroblastos a 36C por um a
trs semanas, e posteriormente,
analisado com o objetivo de se iden-
tifcar possveis incluses do CMV no
tecido analisado. Este considerado
o padro-ouro para o diagnstico de
CMVD. Essa tcnica, no e to vivel,
pois a necessidade de um longo pe-
rodo de incubao difculta o rpido
diagnstico (3, 5).
J na tcnica do shell-vial, muito
parecida com a de cima, o tempo de
revelao (feito por imunofuorescn-
cia indireta - IFI) cai para 24, 48 ou
72h, pois utilizam-se anticorpos mo-
noclonais contra diferentes antgenos
do CMV e uma centrfuga que facilita
o processo de penetrao do vrus no
fbroblasto (3, 43).
A PCR (Polymerase Chain Reac-
tion) uma tcnica rpida (~6h)
e de alta sensibilidade baseada na
amplifcao seletiva de seqncias
especfcas de acido nuclico. Permi-
te a deteco do DNA viral e um
mtodo alternativo para urina ou
outra amostra clnica, apresentando
sensibilidade e especifcidade seme-
lhante ao isolamento viral e possuindo
vantagens sobre o isolamento, tais
como a rapidez do resultado e a
possibilidade de as amostras serem
congeladas e armazenadas. muito
utilizada apesar do seu alto custo e de
sua difcil execuo. Pode ser utilizada
tanto qualitativamente (diagnstico
por PCR), quanto quantitativamen-
te na medio da carga viral, que
proporcional ao nvel de DNA do
CMV (44).
As deteces de IgM e IgG atravs
dos diversos mtodos sorolgicos
(imunofuorescncia indireta, ELISA,
raioimunoensaio), so rotineiramen-
te solicitadas para o diagnstico da
infeco congnita por CMV, porm
tm papel limitado, no permitindo
afastar ou confrmar esta infeco na
ausncia de deteco viral (4).
O mtodo de ELISA (Enzime-
Linked Immunosorbent Assay), que
apresenta sensibilidade de 100% e
especifcidade de 86%, detecta anti-
corpos no sangue. Existe a possibi-
lidade de resultados falsos-positivos
devido a reaes cruzadas com al-
guns vrus da famlia Herpesviridae,
fatores reumatides e anticorpos
antinucleares (45).
O esquema de interaes que
ocorre numa placa de ELISA de-
monstrado na Figura 4.
Pelo fato dos anticorpos IgG,
diferentemente dos IgM, consegui-
rem passar passivamente atravs
da placenta, sua pesquisa se torna
sem aplicao para o diagnstico de
infeco congnita. Assim, no mtodo
de ELISA, deve-se haver uma prvia
separao das fraes de IgM e IgG
do soro do paciente para diminuir a
possibilidade de resultados falsos-
negativos, j que h competio
entre IgG maternos e IgM dos recm-
nascido (46). Apenas 30% a 89%
das crianas sabidamente infectadas
intra-tero apresentaro anticorpos
IgM anti-CMV ao nascimento. Os an-
ticorpos IgG anti-CMV so geralmente
adquiridos da me e a sorologia se-
riada para avaliar elevao dos ttulos
no permite diferenciar a infeco
congnita da perinatal (15).
Para o diagnstico da infeco
materna ainda pode ser utilizado
o Western Blotting que permite a
mensurao da afnidade ou avidez
do anticorpo IgG-CMV pelo antgeno
viral e a deteco da reatividade de
anticorpos IgM-CMV para diferentes
protenas do antgeno viral (47).
Este mtodo, apesar de detectar a
primoinfeco materna mais preco-
cemente que o mtodo ELISA, ainda
apresenta uma viabilidade comercial-
mente questionvel.
Histologicamente, a deteco
de corpos de incluso owls eye
na amostra de tecido pode ser um
mtodo altamente especfco para
determinar o envolvimento do CMV
no rgo (17).
TRATAMENTO
O tratamento baseado na ad-
ministrao de drogas antivirais.
Figura 4
NewsLab - edio 86 - 2008 102
Atualmente, apenas o ganciclovir e
o foscarnet so aprovados pelo FDA.
Ambas as drogas possuem pouca
biodisponibilidade oral e elevada to-
xicidade. Agem de forma virusttica,
ou seja, inibindo a replicao viral
enquanto so administradas. Alm
de sua ao anti-CMV, o foscarnet
tem atividade in vitro anti-HIV. Como
efeito da toxicidade pode-se citar
a mielossupresso (neutropenia,
trombocitopenia), insufcincia renal,
heptica, coma, convulso, alm de
distrbios eletrolticos (hipocalcemia,
hipomagnesemia, hipofosfatemia e
hipocalemia) (3, 48).
A importncia dada no sentido de
no interromper o tratamento fre-
qente. Sabe-se que intensifcaes
dos sintomas iniciais podem ocorrer
neste caso, o que sugere um rigoroso
controle da medicao.
Sabendo das leses irreversveis
s quais os fetos esto sujeitos
antes do nascimento, um grupo
de vacinas comeou a ser desen-
volvida - dois a quatro meses aps
a inoculao do vrus atenuado
tem-se quantidades mximas de
anticorpos anti-CMV (12).
A introduo da terapia com
antiretrovirais altamente ativos
(HAART - highly active antiretroviral
therapy), uma combinao de trs
ou mais drogas antiretrovirais de
pelo menos duas classes diferen-
tes, tem conseguido resultados na
reconstituio do sistema imune de
pacientes com HIV, de tal modo a
permitir que a infeco por CMV seja
controlada. Assim, a HAART tem feito
muito no sentido de reduzir a taxa
de mortalidade associada com CMV
em tais pacientes. Apesar disso, a
resposta ao tratamento nesses pa-
cientes ainda permanece abaixo do
nvel ideal e muitos no tm acesso
a tal terapia. Ento, os esforos para
melhorar o tratamento do CMV tem
sido uma prioridade (16).
Correspondncias para:
Jader Joel Machado Junqueira
jader_junqueira@yahoo.com.br
Referncias Bibliogrcas Referncias Bibliogrcas
1. Couto CFC, Rodrigues MV, Melo GEBA, Menezes GA, Leite JM. Citomegalovrus e Gestao: Um Antigo Problema sem Novas Solues. Femina
Jul. 2003 N. 06 Vol. 31; 509-516.
2. Libman H, Witzburg RA. Infeco pelo HIV Um Manual Clnico. Medsi Editora Mdica e Cientfica Ltda, 2 Edio 1995; Captulo 22
Infeco por Citomegalovrus.
3. Veronesi R, Focaccia R. Tratado de Infectologia Livro 1. Editora Ateneu, 2 Edio. 190- 196; 150-155.
4. Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of Infectious Diseases. Editora Churchill Livingstone, 3 Edio. 1159-1169.
5. Anaizy N, PhD. Citomegalovrus in solid organ transplantation. Disponvel em: <http://www.thedrugmonitor.com/cmv-1.html>
6. Coordenao Nacional de DST/AIDS. Manual de Controle das Doenas Sexualmente Transmissveis DST. Infeco pelo Citomegalovrus
(CMV). 3 Edio 1999. Disponvel em: <http://www.aids.gov.br/assistencia/manualdst/item14.htm>
7. Trabulsi LR, Alterthum F. Microbiologia. Editora Atheneu, 4 Edio. 603-05.
8. Yu X, Trang P, Shah S, Atanasov I, Kim YH, Bai Y, Zhou ZH, Liu F. Dissecting human cytomegalovirus gene function and capsid maturation by
ribozyme targeting and electron cryomicroscopy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(20): 7103-8. Epub 2005 May 9.
9. Vinha C. Citomegalovrus relacionado a rea de fonoaudiologia. Disponvel em: <http://www.geocities.com/hotsprings/falls/3233/
citomega.html
10. Alford CA, Stagno S, Pass RF, Britt WJ. Congenital and perinatal cytomegalovirus infections. Rev Infect Dis, 1990;12 Suppl 7:S745-S753.
11. Brown HL, Albernathy MP. Cytomegalovirus infection. Semin Perinatal 1998;22:260-266.
12. Brando RS, Guerzet EA, Souza E, Camano L. Citomegalovirus: Diagnstico e conduta na infeco fetal. Femina Jul. 2003 N 06 Vol. 31;
551-553.
13. Stagno S. Cytomegalovirus. Infectious disease of the fetus and newborn infant. Philadelphia, WB Saunders Company 2001: 389-424.
14. Hertel L, Mocarski ES. Global analysis of host cell gene expression late during cytomegalovirus infection reveals extensive dysregulation of
cell cycle gene expression and induction of Pseudomitosis independent of US28 function. J Virol. 2004; 78(21): 11988-2011
15. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY. [Congenital and perinatal infections] J Pediatr (Rio J). 1999; 75(Suppl 1):S15-30. Portuguese.
16. Griffiths P. Cytomegalovirus infection of the central nervous system. Herpes. 2004;11 Suppl 2:95A-104A. Review.
17. Taylor GH. Cytomegalovirus. Am Fam Physician. 2003; 67(3):519-24. Review.
18. Gold E, Nankervis GA. Cytomegalovirus. Viral infections of human: epidemiology and control. Plenum Press, New York, 3 Ed. Captulo 8. 169.
1991.
19. Hunter K, Stagno S, Capps E, Smith RJ. Prenatal screening of pregnant women for infections caused by cytomegalovirus, Epstein-Barr virus,
NewsLab - edio 86 - 2008 104
herpesvirus, rubella, and Toxoplasma gondii. Am J Obstet Gynecol 1983; 145(3): 269-273.
20. Cannon MJ, Davis KF: Washing our hands of the congenital cytomegalovirus disease epidemic. BMC Public Health. 2005; 5:70.
21. Larson E. A causal link between handwashing and risk of infection? Examination of the evidence. Infect Control 1988; 9:28-36.
22. Pass RF, Hutto C, Ricks R, Cloud GA. Increase rate of cytomegalovirus infection among parents of children attending daycare centers. N Engl
J Med 1986; 314:1414-1418.
23. Adler SP. Cytomegalovirus and child day care: risk factors for maternal infection. Pediatr Infect Dis J 1991;10: 590-594.
24. Hemmings DG, Kilani R, Nykifourk C, Preiksaitis J, Guilbert LJ. Permissive cytomegalovirus infection of primary villous term and first trimester
trophoblasts. J Virol 1998; 72:4970-4979.
25. Stagno S, WhitleyRJ. Herpesvirus infection of pregnancy. N. Engl. J Med 1985; 313:1270-1274.
26. Flower KB, Stagno S, Pass RF, Britt WJ, Bpll TJ, Alford CA. The outcome of congenital cytomegalovirus infection in relation in to maternal antibody
status. N Engl J Med 1992; 326:663-667.
27. Negishi H, Yamada H, Hirayama E, Okuyama K, Sagawa T, Matsumoto Y, Fujimoto S. Intraperitoneal administration of cytomegalovirus
hyperimmunoglobulin to the cytomegalovirus-infected fetus. J Perinatol. 1998; 18(6 Pt 1):466-9.
28. Preiksaitis JK, Brown L e McKenzie M. The risk of cytomegalovirus infection in seronegative transfusion recipients not receiving exogenous
immunosuppression. J Infect Dis 1988; 156:523.
29. Adler SP. Transfusion-associated cytomegalovirus infection. Rev Infect Dis. 1983; 5:977.
30. Kealey GP, Aguiar J, Lewis RW 2nd, e cols. Cadaver skin allografts and transmission of human cytomegalovirus to burn patients. J Am Coll
Surg 1996; 182(3):201-205.
31. Bale JF, Kealey P, Massanari RM, e cols. The Epidemiology of Citomegalovirus Infection Among Patients with Burns. Infect Control Hosp
Epidemiol 1990; 11(1): 17-22.
32. Kagan RJ, Naraqui S, Matsuda T, e cols. Herpes simplex vrus ans cytomegalovirus infections in burned patients. J Trauma 1985; 24: 40-45.
33. Breinig MK, Zitelli B, Starzl TE, e cols. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus and other viral infections in children after liver transplantation. J
Infect Dis 1987; 156: 273-279.
34. Merigan TC, Renlund DG, Keay S, e cols. A controlled trial of ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after heart transplantation. N
Engl J Med 1992; 326: 1182-1186.
35. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, e cols. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow
transplantation. N Engl J Med 1991; 325: 1601-1607.
36. Polk HC, Wellhausen SR, Regan MP, e cols. A systematic study of host defense processes in badly injured patients. Ann Surg 1986;
204:282.
37. Shelby J, Shanley J. Transfer of murine cytomegalovirus by syngeneic skin grafts. Transplantation 1987; 44:318.
38. Bale JF Jr, Kealey GP, Ebelhack CL, e cols. Cytomegalovirus infection in a cyclosporine-treated burn patient: case report. J Trauma 1992; 32(2):
263-267.
39. Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, Stagno S, Alford CA. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality.
Pediatr Infect Dis J. 1992 Feb; 11(2): 93-9.
40. Betts RF, Freeman RB, Douglas RG Jr, Talley TE. Clinical manifestations of renal allograft derived primary cytomegalovirus infection. Am J Dis
Child. 1977l; 131(7): 759-63.
41. Northfield JW, Harcourt G, Lucas M, Klenerman P. Immunology of viral co-infections with HIV. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2005; 53(1):
3-12. Review.
42. Fernandes AP, Goncalves MA, Zavanella RB, Figueiredo JF, Donadi EA, Rodrigues ML. HLA markers associated with progression to AIDS are
also associated with susceptibility to cytomegalovirus retinitis. AIDS. 2003;17(14):2133-6.
43. Gleaves CA, Smith TF, Shuster EA, Pearson GR. Comparison of standard tube and shell vial cell culture techniques for the detection of cyto-
megalovirus in clinical specimens. J Clin Microbiol 1985; 21(2): 217-21.
44. Demmler GJ, Buffone GJ, Schimbor CM, May RA. Detection of cytomegalovirus in urine from newborns by using polymerase chain reaction
DNA amplification. J Infect Dis 1988; 158(6): 1177-84.
45. Daiminger A, Bader U, Eggers M. Evaluation of two novel enzyme immunoassays using recombinant antigens to detect cytomegalovirus
specific immunoglobulins M in sera from pregnant women. J Clin Virol 1999; 13: 161-171.
46. Hodinka RL, Friedman HD. Human cytomegalovirus. Manual of Clinical Microbiology. 5 Ed. Washington. American Society for Microbiology.
829. 1991.
47. Landini MP, Lazzarotto T. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: light and shade Herpes. J Virol 1999; 6: 645-649.
48. Whitley RJ, Cloud G, Gruber W, Storch GA, Demmler GJ, Jacobs RF, Dankner W, Spector SA, Starr S, Pass RF, Stagno S, Britt WJ, Alford C Jr,
Soong S, Zhou XJ, Sherrill L, FitzGerald JM, Sommadossi JP. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a
phase II study. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis. 1997 May; 175(5):1080-6.