BRITISH MEDICAL JOURNAL

LONDONSATURDAY JUNE 1 7 1 9 5 0
STRESS ANDTHE GENERALADAPTATIONSYNDROME*
BY
HANS SELYE, M. D. , Ph . D. , D. Sc . , F . R. S. C.
Pr o f e s s o r a n d Di r e c t o r o f t h e In s t i t u t e o f Expe r i me n t a l Me d i c i n e a n d Su r ge r y, Un i v e r s i t e d e Mo n t r e a l, Mo n t r e a l,
Ca n a d a
W i t h t h e c o n c e pt o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me we
h a v e a t t e mpt e d t o i n t e gr a t e a n u mb e r o f s e e mi n gly q u i t e
u n r e la t e d o b s e r v a t i o n s i n t o a s i n gle u n i f i e d b i o lo gi c s ys t e m.
I wo u ld d r a w a t t e n t i o n b r i e f ly t o t h e wo r k o f Cla u d e
Be r n a r d , wh o s h o we d h o w i mpo r t a n t i t i s t o ma i n t a i n t h e
c o n s t a n c y o f t h e " mi li e u i n t e r i e u r " ; Ca n n o n ' s c o n c e pt o f
" h o mo e o s t a s i s " ; F r a n k Ha r t ma n n ' s " ge n e r a l t i s s u e h o r -
mo n e " t h e o r y o f t h e c o r t i c o i d s ; Du s t i n ' s o b s e r v a t i o n s o n
t h e " c a r yo c la s t i c po i s o n s ," t h e " po s t - o pe r a t i v e d i s e a s e ,"
t h e c u r a t i v e a c t i o n o f f e v e r , f o r e i gn pr o t e i n s , a n d o f o t h e r
" n o n - s pe c i f i c t h e r a pe u t i c a ge n t s " ; t h e " n e ph r o t o xi c s e r a "
o f Ma s u gi ; a n d t o t h e " Go ld b la t t c la mp" f o r t h e
pr o d u c t i o n o f e xpe r i me n t a l r e n a l h ype r t e n s i o n .
At f i r s t s i gh t i t wo u ld s e e m t h a t a ll t h e s e o b s e r v a t i o n s
h a v e li t t le i n c o mmo n a n d t h a t t h e r e i s n o r e a s o n t o
a t t e mpt t h e i r i n t e gr a t i o n i n t o a u n i f i e d s ys t e m o f ph ys i o -
lo gi c a l a n d pa t h o lo gi c a l e v e n t s . Ye t mo s t o f my r e s e a r c h
wo r k h a s b e e n d e v o t e d t o t h e c o n s t r u c t i o n o f b r i d ge s
b e t we e n t h e s e a n d ma n y a d d i t i o n a l f a c t s , s i n c e t h e y we r e
t h o u gh t t o b e i n t e r c o n n e c t e d i n n a t u r e . Th r o u gh t h e c o m-
pr e h e n s i o n o f t h e i r u n i t y we h o pe d t o le a r n h o w t o u s e
t h e m b e t t e r f o r t h e u n d e r s t a n d i n g o f li f e a n d t h e t r e a t me n t
o f d i s e a s e .
Th e k e yn o t e o f t h i s u n i f i c a t i o n wa s t h e t e n e t t h a t a ll
li v i n g o r ga n i s ms c a n r e s po n d t o s t r e s s a s s u c h , a n d t h i a t
i n t h i s r e s pe c t t h e b a s i c r e a c t i o n pa t t e r n i s a lwa ys t h e
s a me , i r r e s pe c t i v e o f t h e a ge n t u s e d t o pr o d u c e s t r e s s .
W e c a lle d t h i s r e s po n s e t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me ,
a n d i t s d e r a i lme n t s t h e d i s e a s e s o f a d a pt a t i o n .
An yt h i n g t h a t c a u s e s s t r e s s e n d a n ge r s li f e , u n le s s i t i s
me t b y a d e q u a t e a d a pt i v e r e s po n s e s ; c o n v e r s e ly, a n yt h i n g
t h a t e n d a n ge r s li f e c a u s e s s t r e s s a n d a d a pt i v e r e s po n s e s .
Ad a pt a b i li t y a n d r e s i s t a n c e t o s t r e s s a r e f u n d a me n t a l pr e -
r e q u i s i t e s f o r li f e , a n d e v e r y v i t a l o r ga n a n d f u n c t i o n pa r -
t i c i pa t e s i n t h e m. In o r d e r t o pr e s e n t
a we ll- pr o po r t i o n e d
o u t li n e o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me i t wa s n e c e s s a r y,
t h e r e f o r e , t o pe r u s e e v e r y b r a n c h o f ph ys i o lo gy,
b i o c h e mi s -
t r y, pa t h o lo gi c a l a n a t o my, a n d c li n i c a l me d i c i n e i n s e a r c h
o f t h e " s t r e s s f a c t o r " i n a ll a s pe c t s o f n o r ma l a n d
a b n o r ma l li f e .
It wi ll t a k e ma n y ye a r s , i n d e e d ma n y ge n e r a t i o n s ,
b e f o r e
t h e d e t a i ls o f t h e
ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me a r e s a t i s -
*Th e f i r s t pa r t o f t h e He b e r d e n Or a t i o n , gi v e n o n Ju n e 2 , 1 9 5 0 .
Th e s e c o n d pa r t , b e i n g pr i n c i pa lly a c o mme n t a r y o n la n t e r n s li d e s ,
wa s s u mma r i z e d i n t h e Br i t i s h Me d i c a l Jo u r n a l o f Ju n e 1 0 .
f a c t o r i ly e lu c i d a t e d . In f a c t , we s h a ll n e v e r t r u ly
"
u n d e r -
s t a n d " t h i s ph e n o me n o n , s i n c e t h e c o mple t e c o mpr e h e n -
s i o n o f li f e i s b e yo n d t h e li mi t s o f t h e h u ma n mi n d . Bu t
t h e r e a r e ma n y d e gr e e s o f
"
e lu c i d a t i o n . " It s e e ms t h a t t h e
f o g h a s n o w b e e n j u s t s u f f i c i e n t ly d i s pe r s e d t o pe r c e i v e t h e
ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me t h r o u gh t h a t me a s u r e o f
" t wi li gh t
"
wh i c h pe r mi t s u s t o d i s c e r n t h e gr a n d e u r o f
i t s o u t li n e s b u t f i lls u s wi t h t h e i n s a t i a b le d e s i r e t o s e e
mo r e .
W e r e a li z e t h a t ma n y li n e s i n o u r s k e t c h wi ll h a v e t o b e
h e s i t a n t , s o me e v e n i n c o r r e c t , i f we t r y t o pu t o n pa pe r
n o w wh a t we s t i ll s e e o n ly v a gu e ly. Bu t a pr e li mi n a r y
ma p- a lb e i t la r ge ly i n c o mple t e a n d pa r t ly i n a c c u r a t e - i s
n e e d e d n o w b y t h o s e e a ge r t o e xplo i t t h i s f i e ld wh i c h h o ld s
s o mu c h pr o mi s e f o r a ll wh o s u f f e r f r o m s t r e s s . I h o pe
t h a t t h e s e pi o n e e r s i n u n c h a r t e d t e r r i t o r i e s wi ll a c c e pt my
pa r t i a l a n d d i s t o r t e d ma p i n t h e s p- r i t i n wh i c h i t i s o f f e r e d ,
t o c o mple t e a n d r e c t i f y i t .
It i s i n t h i s s e n s e t h a t I s h o u ld li k e t h e r e a d e r t o c o n s i d e r
t h e f o llo wi n g s yn o ps i s o f wh a t I t h i n k I s e e .
Pr i n c i pa l F a c t s a n d Th e o r i e s u po n wh i c h t h e Ge n e r a l
Ad a pt a t i o n Syn d r o me Co n c e pt i s Ba s e d
Apa r t f r o m t h e ma n y s pe c i f i c d e f e n c e r e a c t i o n s ( e . g. ,
f o r ma t i o n o f s pe c i f i c a n t i b o d i e s , a d a pt a t i o n t o c o ld , h a b i t u a -
t i o n t o mo r ph i n e , h ype r t r o ph y o f mu c h - u s e d mu s c le gr o u ps )
t h e r e i s a n i n t e gr a t e d s yn d r o me o f c lo s e ly i n t e r r e la t e d
a d a pt i v e r e a c t i o n s t o n o n - s pe c i f i c s t r e s s i t s e lf ; t h i s h a s b e e n
t e r me d t h e " Ge n e r a l Ad a pt a t i o n Syn d r o me s " ( G. A. S. ) .
It d e v e lo ps i n t h r e e s t a ge s : t h e
"
Ala r m Re a c t i o n
"
( A. R. ) ,
t h e St a ge o f Re s i s t a n c e , a n d t h e St a ge o f Exh a u s t i o n .
Mo s t o f t h e c h a r a c t e r i s t i c ma n i f e s t a t i o n s o f t h e A. R. ( t i s s u e
c a t a b o li s m, h ypo glyc a e mi a , ga s t r o - i n t e s t i n a l e r o s i o n s , d i s -
c h a r ge o f s e c r e t o r y gr a n u le s f r o m t h e a d r e n a l c o r t e x,
h a e mo c o n c e n t r a t i o n , e t c . ) d i s a ppe a r o r a r e a c t u a lly r e v e r s e d
d u r i n g t h e s t a ge o f r e s i s t a n c e , b u t r e a ppe a r i n t h e s t a ge
o f
e xh a u s t i o n . Th i s s u gge s t s t h a t t h e a b i li t y o f li v i n g o r ga n -
i s ms t o a d a pt t h e ms e lv e s t o c h a n ge s i n t h e i r s u r r o u n d i n gs ,
t h e i r a d a pt a b i li t y o r
"
a d a pt a t i o n e n e r gy," i s a f i n i t e q u a n -
t i t y; i t s ma gn i t u d e a ppe a r s t o d e pe n d la r ge ly u po n ge n e t i c
f a c t o r s .
In t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
t h e ma n i f e s t a t i o n s
o f pa s s i v e n o n - s pe c i f i c d a ma ge
a r e i n t r i c a t e ly
i n t e r mi xe d
wi t h t h o s e o f a c t i v e d e f e n c e . Th i s i s a n i n h e r e n t c h a r a c -
t e r i s t i c o f t h e s t r e s s wh i c h e li c i t s t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n
4 6 6 7
I
1 3 8 4 JUNE 1 7 , 1 9 5 0
$TRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
s yn d r o me . In t h e b i o lo gi c a l s e n s e s t r e s s i s t h e i n t e r a c t i o n
b e t we e n d a ma ge a n d d e f e n c e , j u s t a s i n ph ys i c s t e n s i o n o r
pr e s s u r e r e pr e s e n t s t h e i n t e r pla y b e t we e n a f o r c e a n d t h e
r e s i s t a n c e o f f e r e d t o i t .
In a d d i t i o n t o d a ma ge a n d d e f e n c e , e v e r y s t r e s s o r a ls o
pr o d u c e s c e r t a i n s pe c i f i c a c t i o n s ( e . g. , a n a e s t h e t i c s a c t u po n
t h e n e r v o u s s ys t e m, d i u r e t i c s u po n wa t e r me t a b o li s m,
i n s u li n u po n t h e b lo o d s u ga r ) q u i t e a pa r t f r o m t h e i r
s t r e s s o r e f f e c t s . He n c e t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
n e v e r o c c u r s i n i t s pu r e f o r m, b u t i s a lwa ys c o mpli c a t e d
b y s u pe r i mpo s e d s pe c i f i c a c t i o n s o f t h e e li c i t i n g s t r e s s o r s .
In c o n t e mpla t i n g
S
a n y b i o lo gi c r e - S
s po n s e ( e . g. ,a s po n -
t a n e o u s d i s e a s e , a n
i n t o xi c a t i o n , a ps y-
DEF ENSE
c h o s o ma t i c r e a c -
t i o n ) , i t i s u s u a lly
q u i t e d i f f i c u lt t o - ON~ Ao OTROP. w4 s
i d e n t i f y i n d i v i d u a l SH. LH. PR0 LACY-
-
ma n i f e s t a t i o n s a s V A,1 1 t
b e i n g d u e r e s pe c -
t i v e ly t o d a ma ge ,
d e f e n c e , o r s pe c i f i c *
a c t i o n s o f t h e pr o -
v o c a t i v e a g e n t
On ly n o n - s pe c i f i c
d a ma ge a n d d e -
f e n c e a r e i n t e gr a l
pa r t s o f t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn - RESISTANCE
d r o me , b u t t h e
N
" ,a
s pe c i f i c a c t i o n s o f
t h e e li c i t i n g t i n
g
s t r e s s o r s mo d i f y
t h e c o u r s e o f t h e _
r e s u lt i n g ge n e r a l o
a d a p t a t i o n
s yn d r o me ( e . g. , t h e - c CO
glyc a e mi c c u r v e W o
wi ll d e v i a t e f r o m a
t h e c h a r a c t e r i s t i c
pa t t e r n i f i n s u li n i s
u s e d a s t h e s t r e s s o r
a ge n t ; t h e n e u r o -
lo gi c a l ma n i f e s t a -
t i o n s wi ll b e a t ypi -
' Oe
c a l i f t h e ge n e r a l PRESSURE
a d a pt a t i o n s yn -
d r o me i s pr o v o k e d
b y e t h e r ) . In t h i s
AOOO
s e n s e t h e y a c t a s
" c o n d i t i o n i n g f a c -
t o r s . " Ce r t a i n c i r -
ESR
c u ms t a n c e s , n o t
d i r e c t ly r e la t e d t o t h e s t r e s s s i t u a t i o n , a r e a ls o pr o n e
t o a lt e r t h e c o u r s e o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn -
d r o me . Amo n g t h e s e h e r e d i t y, pr e - e xi s t e n t d i s e a s e o f
c e r t a i n o r ga n s ys t e ms , a n d t h e d i e t a r e e s pe c i a lly i mpo r t a n t .
Th e a c c o mpa n yi n g s c h e ma t i c d r a wi n g d i s r e ga r d s t h e
s pe c i f i c a c t i o n s o f s t r e s s o r s , s i n c e t h e y a r e n o t pa r t o f
t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me . It a t t e mpt s t o d e pi c t o n ly
t h e ma i n pa t h wa ys t h r o u gh wh i c h n o n - s pe c i f i c s t r e s s i t s e lf
a f f e c t s t h e o r ga n i s m a n d t h e ma n n e r i n wh i c h s u c h r e a c t i o n s
a r e c o n d i t i o n e d .
k t 4
De f e n c e
Th e s ys t e mi c d e f e n c e me a s u r e s , a ga i n s t b o t h ge n e r a l a n d
lo c a li z e d ( t o pi c a l) i n j u r i e s , a r e c o - o r d i n a t e d
t h r o u gh t h e
h ypo t h a la mi c v e ge t a t i v e c e n t r e s a n d t h e h ypo ph ys i s . Th e
i n i t i a l pa t h wa ys t h r o u gh wh i c h s t r e s s o r s a c t u po n t h e s e
c e n t r e s a r e n o t ye t k n o wn . Pr o b a b ly e i t h e r h u mo r a l o r
n e r v o u s i mpu ls e s , c o mi n g f r o m t h e s i t e o f d i r e c t i n j u r y,
c a n i n d u c e t h e h ypo t h a la mu s - h ypo ph ys i s s ys t e m t o ge a r
t h e b o d y f o r d e f e n c e . Su b s e q u e n t ly b o t h o f t h e t wo gr e a t
i n t e gr a t i n g me c h a n i s ms , t h e n e r v o u s a n d t h e e n d o c r i n e
s ys t e m, a r e a le r t e d .
Th e Ne r v o u s De f e n c e Me c h a n i s m. - Ne r v o u s i mpu ls e s
d e s c e n d f r o m t h e h ypo t h a la mi c v e ge t a t i v e c e n t r e s , t h r o u gh
t h e a u t o n o mi c n e r v e s , t o t h e pe r i ph e r a l o r ga n s . Th e
t RESSOR
s pla n c h n i c s i n d u c e
RESSOR t h e a d r e n a l me d u lla
t o d i s c h a r ge a d r e n -
e r gi c
h o r mo n e s
Na Cc r o b i o s ( a d r e n a li n e a n d n o r -
a d r e n a li n e ) i n t o t h e
b lo o d . Ot h e r a d r e n -
j
~
~ : e r gi c
n e r v e s i n f lu -
- ' . ; . -
T e n c e t h e i r
t a r ge t
o r ga n s d i r e c t ly
BIs LOSOD l ' t h r o u gh f i b r e s
*- i . PS| t wh i c h i n t h e f i n a l
-]
*E5 5 R a n a lys i s a ga i n a c t
- - - - - - - - - - - - - - - - ; TISSUE- t h r o u gh t h e li b e r a -
\i ECO~ t i o n o f a d r e n e r gi c
c o mpo u n d s , i n t h i s
c a s e a t t h e i r e n d -
OD> -
- ] '
i n gs
i n t h e e f f e c t o r
PHATCT ,
o r ga n s t h e ms e lv e s
,HAT_ - TISSU ( b lo o d v e s s e ls ,
CONEOGENESIS]* , gla n d s , e t c . ) . Pr e -
s u ma b ly
t h e d i s -
- j . . . 4 c h a r ge o f a d r e n -
~ ~ w j { . s o a v " A
e r gi c h o r mo n e s
Ec SV
i n t o t h e c i r c u la t i o n
a g0 ' , / i s mo s t e f f e c t i v e
wh e n t h e y a r e
' n e e d e d t h r o u gh o u t
_ - | t h e b o d y, wh i le t h e
s ympa t h e t i c
n e r v e s
_ | , ~ ~ ~ ~ ~ ~ a r e b e t t e r s u i t e d t o
BLOOD- 1 | ' i mpa r t s i mi la r i m-
PRES2 0 9 . / pu ls e s s e le c t i v e ly t o
V CLUME 1 c e r t a i n c i r c u m-
SUBSTAK E
t S|
| s c r i b e d t e r r i t o r i e s .
Th e mo s t c o n s pi c u -
o u s r e s u lt s o f s u c h
n e u r o - h u mo r a l d i s -
c h a r ge s a r e c h a n ge s
i n t h e c o n t r a c t i li t y
LRITATIPICAL
o f s mo o t h mu s c le .
Owi n g t o a n a d r e n -
e r gi c v a s o c o n s t r i c -
t i o n , pe r i ph e r a l
r e s i s t a n c e i n c r e a s e s a n d t h e b lo o d pr e s s u r e r i s e s . Th i s h ype r -
t e n s i v e r e s po n s e ma y b e f u r t h e r a c c e n t u a t e d b y a n i n c r e a s e d
c a r d i a c v o lu me a n d t h e o pe n i n g, o f t h e " r e n a l s h u n t ,"
wh i c h d e v i a t e s b lo o d f r o m t h e c o r t i c a l glo me r u li t o t h e
j u xt a me d u lla r y r e gi o n o f t h e k i d n e y. Th i s n e u r o ge n i c
a c t i v a t i o n o f t h e
"
s h u n t " i s q u i t e c o mpa r a b le t o t h a t
i n d u c e d b y me c h a n i c a l i n t e r f e r e n c e wi t h t h e a r t e r i a l i n f lo w
( Go ld b la t t c la mp, " e n d o c r i n e k i d n e y " o pe r a t i o n ) i n t o t h e
k i d n e y; h e n c e i t a u gme n t s t h e pr o d u c t i o n o f r e n a l pr e s s o r
s u b s t a n c e s ( R. P. S. ) . Th e la t t e r a ls o c a u s e pe r i ph e r a l v a s o -
c o n s t r i c t i o n ; t h u s t h e y f u r t h e r a u gme n t pe r i ph e r a l r e s i s -
t a n c e i n t h e c a r d i o v a s c u la r s ys t e m a n d h e n c e t h e b lo o d
pr e s s u r e r i s e s ( c f . b e lo w) .
BRMTISH
MEDICALJOURNAL
STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME BRIr ISH 1 3 8 5
MDICALJOURNAL
Th e r e i s s o me e v i d e n c e o f a s i mu lt a n e o u s c h o li n e r gi c
d i s c h a r ge d u r i n g s ys t e mi c s t r e s s . Co n c u r r e n t a c t i v a t i o n o f
b o t h a go n i s t s a n d a n t a go n i s t s o c c u r s i n ma n y e f f e c t o r
s ys t e ms d u r i n g t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me . Pr e s u m-
a b ly i t h e lps t o s t a b i li z e t h e t a r ge t o r ga n s i n t h e f a c e o f v e r y
po we r f u l s t i mu li wh i c h mi gh t o t h e r wi s e c a u s e e xc e s s i v e
d e v i a t i o n s f r o m t h e n o r m. Th i s c o n c u r r e n t t e n s i o n o f
a go n i s t s a n d a n t a go n i s t s i s s o me wh a t r e mi n i s c e n t o f t h e
s i mu lt a n e o u s c o n t r a c t i o n o f f le xo r a n d e xt e n s o r mu s c le s
- f o r i n s t a n c e i n a li mb - t o pr e pa r e i t a ga i n s t po s s i b le
d i s pla c e me n t b y a b lo w wh i c h ma y c o me f r o m a n y d i r e c -
t i o n . Ho we v e r , d a ma ge ( s h o c k ) e n d a n ge r s li f e pa r t i c u la r ly
t h r o u gh v a s o d e pr e s s o r a n d h ypo t e n s i v e a c t i o n s ; h e n c e t h e
pr e d o mi n a n t r e s po n s e d u r i n g t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn -
d r o me i s a d e f e n s i v e ( pr o ph yla c t i c ) v a s o c o n s t r i c t i o n a n d
h ype r t e n s i o n .
Th e n e r v o u s s ys t e m a ls o pa r t i c i pa t e s i n ma n y o t h e r
d e f e n s i v e r e a c t i o n s d u r i n g t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me ,
e . g. , t h e r e gu la t i o n o f wa t e r me t a b o li s m ( t h r o u gh t h e h ypo -
ph ys i a l s t a lk a n d po s t e r i o r lo b e ) , t h e b lo o d s u ga r ( t h r o u gh
t h e h e pa t i c b r a n c h e s o f t h e s ympa t h e t i c d i v i s i o n ) , a n d t h e
b lo o d c o u n t ( t h r o u gh s ple n i c c o n t r a c t i o n ) , b u t f o r t h e s a k e
o f s i mpli c i t y t h e s e a r e n o t s pe c & f i c a lly i n d i c a t e d i n o u r
s c h e ma t i c d r a wi n g.
Ho r mo n a l De f e n c e Me c h a n i s m
Th e pr i n c i pa l e n d o c r i n e r e s po n s e t o s t r e s s i s c h a r a c t e r -
i z e d b y t h e s o - c a lle d " s h i f t i n a n t e r i o r - lo b e h o r mo n e pr o -
d u c t i o n . " Th i s c o n s i s t s i n a d i mi n i s h e d s e c r e t i o n o f s o ma t o -
t r o ph i n , t h e go n a d o t r o ph i n s ( F . S. H. , L. H. , pr o la c t i n ) a n d
t h yr o t r o ph i n - wh i c h a r e n o t e s s e n t i a l f o r t h e ma i n t e n a n c e
o f li f e d u r i n g c o n d i t i o n s o f e me r ge n c y- a c c o mpa n i e d b y
a n i n c r e a s e i n t h e s e c r e t i o n o f A. C. T. H. Appa r e n t ly t h e
a n t e r i o r lo b e i s u n a b le t o pr o d u c e a ll i t s h o r mo n e s a t a n
o pt i ma l r a t e i f i t i s c a lle d u po n t o d i s c h a r ge e xt r a o r d i n a r i ly
la r ge a mo u n t s o f c o r t i c o t r o ph i n .
A. C. T. H. i s a " glu c o - c o r t i c o t r o ph i c " h o r mo n e . It
i n d u c e s t h e a d r e n a l c o r t e x t o pr o d u c e pr e d o mi n a n t ly
glu c o - c o r t i c o i d s - e . g. , " c o mpo u n d F ," c o r t i s o n e . Th e
la t t e r a c t u po n t h e b lo o d c o u n t ( lymph o pe n i a , e o s i n o -
pe n i a , po lymo r ph o n u c le a r le u c o c yt o s i s ) , t h e t h ymi c o -
lymph a t i c t i s s u e ( lymph o lys i s ) , t h e r e t i c u lo - e n d o t h e li a l
s ys t e m ( i n c r e a s e d ph a go c yt o s i s a n d a n t i b o d y f o r ma t i o n ) ,
a n d glu c o n e o ge n e s i s ( t r a n s f o r ma t i o n o f n o n - s u ga r s i n t o
c a r b o h yd r a t e s ) .
Th e glu c o - c o r t i c o i d s pr e s u ma b ly i n f lu e n c e r e s i s t a n c e i n
ma n y a d d i t i o n a l wa ys wh i c h h a v e n o t ye t b e e n f u lly
a n a lys e d . Th r o u gh a ll t h e s e a c t i o n s s u c h s t e r o i d s h e lp t o
ma i n t a i n a d r e n a le c t o mi z e d a n i ma ls , e v e n d u r i n g e xpo s u r e
t o s t r e s s .
All glu c o - c o r t i c o i d s s o f a r e xa mi n e d po s s e s s s o me
mi n e r a lo - c o r t i c o i d a c t i v i t y ( a c t i o n s u po n Na , Cl, K , a n d
wa t e r me t a b o li s m) ; t h u s t h e y r e s e mb le t h e pu r e mi n e r a lo -
c o r t i c o i d s , b u t t h e la t t e r a r e mu c h mo r e po t e n t i n t h i s
r e s pe c t a n d po s s e s s n o glu c o - c o r t i c o i d a c t i o n . He n c e ,
c h a n ge s i n mi n e r a l a n d wa t e r me t a b o li s m o b s e r v e d a f t e r
t h e i n j e c t i o n o f A. C. T. H. d o n o t n e c e s s a r i ly r e f le c t t h e
pr o d u c t i o n o f pu r e mi n e r a lo - c o r t i c o i d s b y t h e a d r e n a l.
Th e a c t i o n o f glu c o - c o r t i c o i d s u po n t h e k i d n e y h a s n o t
ye t b e e n e xt e n s i v e ly s t u d i e d . Ho we v e r , pr e li mi n a r y i n v e s t i -
ga t i o n s s h o w t h a t t h e y c a u s e ma r k e d h ype r a e mi a o f t h e
glo me r u li a n d ma y r e n d e r t h e la t t e r pe r me a b le t o pr o -
t e i n s a n d e v e n b lo o d . He a v y o v e r d o s a ge wi t h glu c o -
c o r t i c o i d s c a n pr o d u c e s e v e r e h ya li n i z a t i o n a n d d i s i n t e gr a -
t i o n o f glo me r u li . Th i s i s f o llo we d b y a r i s e i n b lo o d
pr e s s u r e , pr e s u ma b ly me d i a t e d t h r o u gh t h e R. P. S. s ys t e m.
In t h i s r e s pe c t glu c o - c o r t i c o i d s a n d mi n e r a lo - c o r t i c o i d s
ma y mu t u a lly s yn e r gi z e e a c h o t h e r .
Th e glu c o - c o r t i c o i d s i n h i b i t t h e pr o d u c t i o n o f a r t e r i o -
s c le r o t i c c h a n ge s ( e s pe c i a lly pe r i a r t e r i t i s a n d h ya li n o s i s ) .
In t h i s r e s pe c t t h e y a n t a go n i z e t h e e f f e c t s o f mi n e r a lo -
c o r t i c o i d s .
Th e glu c o - c o r t i c o i d s ge n e r a lly i n h i b i t e xc e s s i v e pr o li f e r a -
a t i o n o f f i b r o u s t i s s u e , t h e f o r ma t i o n o f i n t e r c e llu la r pr o t e i n
d e po s i t s ( e . g. , h ya li n o s i s , c o lla ge n d i s e a s e , a lle r gi e s ) a n d
e xc e s s i v e gr a n u lo ma t o u s d e f e n c e r e a c t i o n s a ga i n s t t h o s e
lo c a l i r r i t a n t s wh i c h s t i mu la t e f i b r o pla s t i c i n f la mma t o r y
r e a c t i o n s i n me s e n c h yma l t i s s u e . Th e y a ls o t e n d t o d e c r e a s e
t h e e r yt h r o c yt e s e d i me n t a t i o n r a t e ( E. S. R. ) t h r o u gh t h e i r
e f f e c t u po n t h e b lo o d pr o t e i n s . In a ll t h e s e r e s pe c t s t h e y
a c t a s a n t a go n i s t s o f t h e mi n e r a lo - c o r t i c o i d s .
Th e me c h a n i s m o f t h e ma r k e d a n t i - a lle r gi c a n d a n t i -
h i s t a mi n e r gi c a c t i o n s o f glu c o - c o r t i c o i d s h a s n o t ye t b e e n
e lu c i d a t e d .
It ,ma y
d e pe n d u po n t h e b r e a k d o wn o f t h e
pr o t e i n s wh i c h s t o r e h i s t a mi n e a s a pr o t e i n - h i s t a mi n e
c o mple x.
Ma n y d a t a s u gge s t t h a t u n d e r c o n d i t i o n s o f s t r e s s
mi n e r a lo - c o r t i c o i d pr o d u c t i o n i s li k e wi s e i n c r e a s e d . Su c h
a r i s e c a n a ls o b e e li c i t e d b y c e r t a i n i mpu r e , mi n e r a lo -
c o r t i c o t r o ph i c , a n t e r i o r - pi t u i t a r y e xt r a c t s - f o r i n s t a n c e ,
lyo ph i li z e d a n t e r i o r - pi t u i t a r y t i s s u e ( L. A. P. ) . Th r e s h o ld
d o s e s o f L. A. P. a r e f u r t h e r a c t i v a t e d i n t h i s r e s pe c t b y
s i mu lt a n e o u s a d mi n i s t r a t i o n o f A. C. T. H. Appa r e n t ly t h e
a c t i o n o f t h e la t t e r c a n b e q u a li t a t i v e ly a lt e r e d b y s o me
f a c t o r ( " X " ) pr e s e n t i n c r u d e pi t u i t a r y e xt r a c t s a n d L. A. P.
Th i s " X f a c t o r " a ppe a r s t o b e a s pe c i f i c pi t u i t a r y pr i n c i ple ,
a s i t h a s n o t b e e n f o u n d t o o c c u r i n s i mi la r pr e pa r a t i o n s
o f o t h e r t i s s u e s ( e . g. , li v e r ) . Th e " X f a c t o r " i s ma n i f e s t ly
n o t A. C. T. H. , b u t i t ma y b e i d e n t i c a l wi t h o n e o f t h e
o t h e r , a lr e a d y k n o wn , h ypo ph ys i a l h o r mo n e s . It c o u ld
a ls o b e a s pe c i a l h ypo ph ys i a l pr i n c i ple , n o t h i t h e r t o i d e n t i -
f i e d . Be t h i s a s i t ma y, i t h a s n o w d e f i n i t e ly b e e n e s t a b -
li s h e d t h a t c e r t a i n pi t u i t a r y e xt r a c t s pr o d u c e a glu c o -
c o r t i c o i d t ype , o t h e r s a mi n e r a lo - c o r t i c o i d t ype o f r e a c t i o n .
F u r t h e r mo r e , i n r e s po n s e t o s t r e s s t h e pi t u i t a r y i t s e lf ma y
d i s c h a r ge pr e d o mi n a n t ly glu c o - c o r t i c o t r o ph i c o r mi n e r a lo -
c o r t i c o t r o ph i c pr i n c i ple s .
Mi n e r a lo - c o r t i c o i d s
Th e mi n e r a lo - c o r t i c o i d s s h a r e wi t h t h e glu c o - c o r t i c o i d s
t h e a b i li t y t o i n c r e a s e t h e ge n e r a l r e s i s t a n c e o f a d r e n a l-
e c t o mi z e d a n i ma ls . Th e y a ls o c a u s e s e v e r e le s i o n s i n t h e
k i d n e y, i f la r ge q u a n t i t i e s o f t h e m a r e gi v e n o v e r a lo n g
t i me . Th e r e i s d i s t e n s i o n o f t h e c o n v o lu t e d t u b u le s ,
pr o li f e r a t i o n o f t h e s pi r a l s e gme n t s , h ya li n i z a t i o n o f
t h e glo me r u li , pr o t e i n u r i a , h ya li n e - c a s t f o r ma t i o n , a n d ,
e v e n t u a lly, n e ph r o s c le r o s i s .
It i s h i gh ly pr o b a b le t h a t mi n e r a lo - c o r t i c o i d s i n c r e a s e
t h e pr o d u c t i o n o f r e n a l pr e s s o r s u b s t a n c e s , e s pe c i a lly
t h r o u gh s o me d i r e c t f u n c t i o n a l e f f e c t u po n t h e c o n v o lu t e d
t u b u le s . Ev e n t h e s u b s e q u e n t mo r ph o lo gi c a l c h a n ge s i n
t h i s pa r t o f t h e n e ph r o n pr e c e d e t h e d e v e lo pme n t o f
glo me r u la r s c le r o s i s . Ev e n t u a lly, h o we v e r , t h e gr a d u a l
c o n s t r i c t i o n o f t h e glo me r u la r c a pi lla r y b e d a c t s s o me wh a t
li k e t h e Go ld b la t t c la mp o r t h e " e n d o c r i n e k i d n e y" o pe r a -
t i o n a n d , s i mu lt a n e o u s ly wi t h t h e i n h i b i t i o n o f glo me r u la r
f i lt r a t i o n , i n c r e a s e s t h e e n d o c r i n e a c t i v i t y o f t h e n e ph r o n .
At t h e s a me t i me t h e i n a c t i v a t i o n o f r e n a l pr e s s o r s u b -
s t a n c e s i s i mpe d e d a n d a h o r mo n a lly i n d u c e d r e n a l h ype r -
t e n s i o n e n s u e s .
Pr e s u ma b ly, b o t h s t i mu la t i o n o f R. P. S. f o r ma t i o n a n d
i n h i b i t i o n o f R. P. S. d e s t r u c t i o n i s t h u s i n d u c e d
b y
mi n e r a lo -
JUNE 1 7 , 1 9 5 0
1 3 8 6 JUNE 1 7 , 1 9 5 0 STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
c o r t i c o i d s . Th i s a f f e c t s t h e b lo o d v e s s e ls . At f i r s t t h e
r e s u lt i n g e xc e s s o f r e n a l pr e s s o r s u b s t a n c e s c a u s e s a f u n c -
t i o n a l v a s o c o n s t r i c t i o n wi t h a n i n c r e a s e i n pe r i ph e r a l r e s i s -
t a n c e a n d b lo o d pr e s s u r e . Mo r e pr o lo n ge d o v e r d o s a ge
wi t h mi n e r a lo - c o r t i c o i d s r e s u lt s i n a r t e r i o s c le r o t i c c h a n ge s
( e s pe c i a lly pe r i a r t e r i t i s n o d o s a a n d h ya li n o s i s ) , wi t h a
c o n s e q u e n t pe r ma n e n t i n c r e a s e i n pe r i ph e r a l r e s i s t a n c e a n d
b lo o d pr e s s u r e .
In t h i s r e s pe c t mi n e r a lo - c o r t i c o i d s a n d glu c o - c o r t i c o i d s
mu t u a lly a n t a go n i z e e a c h o t h e r , b u t s i n c e ( a t le a s t a t
c e r t a i n d o s e le v e ls ) t h e i r a c t i o n s u po n t h e k i d n e y a r e
s yn e r gi s t i c , i t d e pe n d s u po n t h e " c o n d i t i o n i n g" c i r c u m-
s t a n c e s wh e t h e r t h e a d mi n i s t r a t i o n o f glu c o - c o r t i c o i d s t o
a n i ma ls o v e r d o s e d wi t h mi n e r a lo - c o r t i c o i d s i n c r e a s e s o r
d e c r e a s e s t h e b lo o d pr e s s u r e . ( Cf . a ls o c o n d i t i o n i n g e f f e c t
o f s o d i u m a n d r e n o t r o ph i c s u b s t a n c e s , b e lo w. )
Th e r e i s n o d e f i n i t e e v i d e n c e t o pr o v e t h a t e i t h e r t ype o f
c o r t i c o i d h a s a n y d i r e c t v a s o pr e s s o r e f f e c t . Ad d i t i o n o f
c o r t i c o i d s t o pe r f u s e d v e s s e l pr e pa r a t i o n s d o e s n o t c a u s e
t h e m t o c o n t r a c t . Ne v e r t h e le s s , mi n e r a lo - c o r t i c o i d s c a n
a u gme n t t h e b lo o d pr e s s u r e e v e n i n t h e a b s e n c e o f t h e
k i d n e y, pr e s u ma b ly b y r a i s i n g t h e b lo o d v o lu me t h r o u gh
t h e i r e f f e c t o n mi n e r a l a n d wa t e r me t a b o li s m.
Bo t h t ype s o f c o r t i c o i d s a c t b a c k u po n t h e a n t e r i o r lo b e
a n d i n h i b i t i t s A. C. T. H. pr o d u c t i o n t h r o u gh t h e s o - c a lle d
ph e n o me n o n o f " c o mpe n s a t o r y a t r o ph y. " It i s n o t ye t
k n o wn wh e t h e r c o r t i c o i d s a ls o i mpe d e t h e e n d o ge n o u s
pr o d u c t i o n o f t h a t " X f a c t o r " wh i c h r e n d e r s A. C. T. H.
mi n e r a lo - c o r t i c o t r o ph i c . Ho we v e r , t h i s i s v e r y pr o b a b le ,
s i n c e o t h e r wi s e A. C. T. H. t h e r a py wo u ld o n ly a ggr a v a t e
c o n d i t i o n s c h a r a c t e r i z e d b y s ympt o ms o f mi n e r a lo - c o r t i c o i d
o v e r d o s a ge . If t h e pr o d u c t i o n o f t h e " X f a c t o r " i s
i n h i b i t e d i n t h e s a me ma n n e r a s t h a t o f o r d i n a r y A. C. T. H. ,
t h e n t h e t h e r a pe u t i c a c t i o n o f A. C. T. H. i s r e a d i ly e xpli c a b le .
In b o t h i n s t a n c e s t h e pi t u i t a r y i s e xpo s e d t o a n e xc e s s o f
glu c o - c o r t i c o i d s . Th e la t t e r a r e e v e n mo r e po t e n t i n e li c i t -
i n g t h e " c o mpe n s a t o r y a t r o ph y " ph e n o me n o n t h a n t h e
mi n e r a lo - c o r t i c o i d s . Co n s e q u e n t ly, e n d o ge n o u s c o r t i c o -
t r o ph i c s t i mu li ( i n c lu d i n g
"
X f a c t o r " ) a r e v i r t u a lly e li mi -
n a t e d a n d t h e e xo ge n o u s ly a d mi n i s t e r e d , pr e d o mi n a n t ly
glu c o - c o r t i c o t r o ph i c A. C. T. H. a c t s u n i n f lu e n c e d u po n t h e
a d r e n a l c o r t e x.
Th e r e i s mu c h t o s u gge s t t h a t a t le a s t c e r t a i n t ype s o f
s t r e s s ( e . g. , e mo t i o n a l s t i mu li ) c a n i n c r e a s e t h e pr o d u c t i o n
o f a n t i d i u r e t i c h o r mo n e , wh i c h i s pr o b a b ly i d e n t i c a l wi t h
v a s o pr e s s i n . Th i s e f f e c t i s u n d o u b t e d ly me d i a t e d b y n e r v e
t r a c t s d e s c e n d i n g f r o m t h e h ypo t h a la mu s t o t h e po s t e r i o r
lo b e , s i n c e ( u n li k e t h e d i s c h a r ge o f A. C. T. H. ) i t i s a b o li s h e d
b y t r a n s e c t i o n o f t h e h ypo ph ys i a l s t a lk .
V a s o pr e s s i n e xe r t s i mpo r t a n t e f f e c t s u po n t h e b lo o d
pr e s s u r e a n d d i u r e s i s ; t h e s e ma y b e s u pe r i mpo s e d u po n
t h e t ypi c a l r e a c t i o n pa t t e r n d u r i n g t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n
s yn d r o me . Ho we v e r , t h e r o le o f v a s Q pr e s s i n s e c r e t i o n
d u r i n g s ys t e mi c s t r e s s h a s n o t ye t b e e n a d e q u a t e ly
i n v e s t i ga t e d .
Da ma ge a n d Ot h e r F a c t o r s Co n d i t i o n i n g De f e n c e
As we h a v e s a i d b e f o r e , ma n y n o n - s pe c i f i c a c t i o n s o f
s t r e s s o r s me r e ly r e pr e s e n t ma n i f e s t a t i o n s o f d a ma ge a n d
a r e n o t me d i a t e d t h r o u gh e i t h e r t h e h u mo r a l o r t h e n e r v o u s
d e f e n c e s ys t e ms o u t li n e d a b o v e . Th e s e c h a n ge s a ppe a r t o
r e s u lt f r o m n e c r o b i o s i s o f c e lls n o t s u f f i c i e n t ly pr o t e c t e d
b y t h e s ys t e mi c d e f e n c e me c h a n i s m. Th u s t i s s u e c a t a -
b o li s m o c c u r s u n d e r c o n d i t i o n s o f s t r e s s e v e n i n t h e a b s e n c e
o f t h e pi t u i t a r y, t h e a d r e n a ls , o r t h e s ympa t h e t i c n e r v o u s
s ys t e m. Alt h o u gh glu c o - c o r t i c o i d s e n h a n c e c a t a b o li s m,
e s pe c i a lly o f r e a d i ly d i s pe n s a b le pr o t e i n s ( e . g. , t h a t o f t h e
t h ymu s , t h e lymph n o d e s , a n d c o n n e c t i v e t i s s u e ) , e xt e n s i v e
lo s s e s o f b o d y pr o t e i n , f a t , a n d c a r b o h yd r a t e c a n o c c u r
e v e n a f t e r a d r e n a le c t o my.
Ca t a b o li t e s t h u s pr o d u c e d c a n c o n d i t i o n t h e d e f e n s i x e
c h a i n - r e a c t i o n o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me a t
' v a r i o u s li n k s . W e h a v e s e e n t h a t pr o t e i n t e n d s t o f a v o u r
t h e mi n e r a lo - c o r t i c o t r o ph i c t ype o f h ypo ph ys i a l d i s -
c h a r ge ; t h a t s o d i u m i n c r e a s e s , wh i le r e n o t r o ph i c s t e r o i d s
d e c r e a s e , t h e s e n s i t i v i t y o f t h e k i d n e y t o o v e r d o s e s o f
mi n e r a lo - c o r t i c o i d s , t h a t t o pi c a l c h e mi c a l i r r i t a t i o n a u g-
me n t s t h e f i b r o pla s t i c - a n d h ya li n o s i s - pr o d u c i n g a c t i o n o f
mi n e r a lo - c o r t i c o i d s , a n d s o f o r t h . Th e r e i s e v e r y r e a s o n
t o b e li e v e t h a t e n d o ge n o u s ly li b e r a t e d pr o t e i n ( o r a mi n o -
a c i d s ) , s o d i u m, r e n o t r o ph i c s t e r o i d s , a n d i r r i t a t i n g me t a -
b o li t e s wo u ld i n f lu e n c e s u c h h o r mo n e a c t i o n s i n t h e s a me
ma n n e r a s t h e s e s u b s t a n c e s d o wh e n t h e y a r e e xo ge n o u s ly
i n t r o d u c e d i n t o t h e b o d y. Th e i n t e n s i t y a n d t h e q u a li t y
o f s u c h " e n d o ge n o u s s e lf - c o n d i t i o n i n g" o f t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me la r ge ly d e pe n d u po n t h e b o d y' s
r e s e r v e o f t h e s e me t a b o li t e s a n d t h e i n t e n s i t y wi t h wh i c h
t h e y a r e d i s c h a r ge d i n t o t h e b lo o d . Pr e s u ma b ly t h i s i n
t u r n i s i n f lu e n c e d b y h e r e d i t y, s pe c i e s d i f f e r e n c e s , pr e v i o u s
e xpo s u r e t o s t r e s s , t h e n u t r i t i o n a l s t a t e o f t h e o r ga n i s m,
e t c .
W e s a w t h a t t h e s pe c i f i c a c t i o n s o f i n d i v i d u a l s t r e s s o r s
ma y li k e wi s e a c t a s c o n d i t i o n i n g f a c t o r s . Th u s a ge n t s
c a u s i n g i n t e n s e r e n a l d a ma ge c a n s e n s i t i z e t h e b o d y t o t h e
pr e s s o r e f f e c t s o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me , s o me -
wh a t i n t h e s a me ma n n e r a s pa r t i a l n e ph r e c t o my d o e s ;
pyr o ge n s , h i s t a mi n e , a n d o t h e r s t r e s s o r s c a pa b le o f c a u s i n g
s e v e r e v a s c u la r pa r a lys i s wi ll s e le c t i v e ly " d e c o n d i t i o n "
t h e a r t e r i a l t r e e t o t h e pr e s s o r a c t i o n o f e n d o ge n o u s r e n a l
pr e s s o r s u b s t a n c e s ; mi c r o b e s , a l e r ge n s , o r lo c a l me c h a n i c a l
t r a u ma c a n s t i mu la t e t h e t i s s u e s wh i c h c o me i n t o d i r e c t
c o n t a c t wi t h t h e m ( s o me wh a t li k e t h e f o r ma li n o r mu s t a r d
i n o u r
"
t o pi c a l i r r i t a t i o n a r t h r i t i s
"
t e s t ) t o t h e f o r ma t i o n
o f a f i b r o pla s t i c a n d h ya li n - c o n t a i n i n g gr a n u lo ma t i s s u e .
Su c h c o n d i t i o n i n g f a c t o r s a f f e c t t h e d e f e n c e me c h a n i s m
a t d i f f e r e n t po i n t s a n d ma y e i t h e r i n c r e a s e o r d e c r e a s e t h e
e f f i c a c y o f a n y o n e a mo n g i t s i n d i v i d u a l c o mpo n e n t s .
He n c e i t i s e v i d e n t t h a t t h e e s s e n t i a lly s t e r e o t ype d d e f e n c e -
pa t t e r n o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me c a n ma n i f e s t
i t s e lf i n wi d e ly d i f f e r e n t wa ys , d e pe n d i n g u po n s u c h
c o n d i t i o n i n g f a c t o r s .
Di s e a s e s o f Ad a pt a t i o n
Th i s i s pa r t i c u la r ly i mpo r t a n t f o r t h e u n d e r s t a n d i n g o f
t h e d i s e a s e s o f a d a pt a t i o n . Un le s s c o n d i t i o n i n g f a c t o r s
c o u ld c o n s i d e r a b ly a lt e r t h e r e a c t i o n - pa t t e r n t o s t r e s s , i t
wo u ld b e i mpo s s i b le t o a s c r i b e r h e u ma t o i d a r t h r i t i s , pe r i -
a r t e r i t i s n o d o s a , a lle r gi e s , c e r t a i n t ype s o f d i a b e t e s , o r h ype r -
t e n s i o n t o t h e s a me c a u s a t i v e a ge n t - n a me ly, t o s ys t e mi c
s t r e s s . Th e c o n c e pt t h a t s u c h wi d e ly d i f f e r e n t ma la d i e s
s h o u ld r e s u lt f r o m t h e s a me c a u s e h a s o f t e n b e e n c o n -
s i d e r e d t o b e q u i t e c o n t r a r y t o a c c e pt e d v i e ws c o n c e r n i n g
t h e c a u s a t i o n o f d i s e a s e . Si n c e t h i s t e n e t i s r a t h e r f u n d a -
me n t a l f o r o u r i n t e r pr e t a t i o n
o f t h e d i s e a s e s o f
a d a pt a t i o n ,
i t d e s e r v e s s pe c i a l a t t e n t i o n .
Le t u s po i n t o u t f i r s t t h a t s u c h a n a s s u mpt i o n i s n o t
wi t h o u t pr e c e d e n t i n me d i c i n e . F o r e xa mple , e xc e s s i v e
pr o d u c t i o n o f t h yr o i d h o r mo n e ma y b e a s s o c i a t e d wi t h
pr e d o mi n a n t ly o ph t h a lmi c , me t a b o li c , o r c a r d i a c d e r a n ge -
me n t s . Be f o r e t h e t u b e r c le b a c i llu s h a d b e e n i s o la t e d i t
wo u ld h a v e b e e n c o n s i d e r e d mo s t i mpr o b a b le t h a t s u e h
d i s s i mi la r c o n d i t i o n s a s Po t t ' s d i s e a s e , ph t h i s i s
o f t h e lu n gs ,
mi li a r y t u b e r c u lo s i s , a n d t u b e r c u lo u s lu pu s o f t h e s k i n
we r e a ll c a u s e d b y t h e s a me pa t h o ge n ; ye t t h i s i s t h e c a s e .
BRITISH
MEDICALJOURNAL
STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
BRITISH 1 3 8 7
MEDICALJOURNAL
W e h a v e a t t e mpt e d t o d e mo n s t r a t e t h a t t h e po ly-
mo r ph i s m o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me s ympt o ma -
t o lo gy i s d u e t o t wo pr i n c i pa l r e a s o n s . F i r s t , e v e r y s t r e s s o r
h a s s pe c i f i c a c t i o n s , i n a d d i t i o n t o i t s s t r e s s - pr o d u c i n g
a b i li t y. Th e f o r me r mo d i f y t h e r e s po n s e c a u s e d b y s t r e s s
a s s u c h ; h e n c e t h e po lymo r ph i s m o f t h e ge n e r a l a d a pt a -
t i o n s yn d r o me ma n i f e s t a t i o n s c a n b e d u e t o s pe c i f i c e f f e c t s
o f t h e e v o c a t i v e s t r e s s o r s .
Th e f o llo wi n g s c h e ma wi ll i llu s t r a t e t h i s po i n t . In a ll
t h r e e f i gu r e s t h e s o li d a r r o w r e pr e s e n t s s t r e s s , t h e o t h e r
t h e " c o n t a mi n a t i n g " s pe c i f i c a c t i o n s . Ob v i o u s ly, t h e e n d
r e s u lt s o f e xpo s u r e t o t h e t h r e e a ge n t s r e pr e s e n t e d h e r e
c o u ld n o t b e t h e s a me .
Th i s t ype o f " c o n d i t i o n i n g " ma y a ls o b e i llu s t r a t e d b y
a n e xa mple t a k e n f r o m c h e mi s t r y. All a c i d s h a v e ma n y
pr o pe r t i e s i n c o m-
:| t mo n , ye t t h e r e a c -
t i o n s o f e a c h
I me mb e r i n t h i s
U 1 l . gr o u p a r e e s s e n t i -
a lly d i f f e r e n t . Th e
c h a r a c t e r i s t i c s
wh i c h
t h e y
s h a r e a r e d u e t o t h e i r a c i d i t y; t h e pr o pe r t i e s
wh i c h d i s t i n gu i s h t h e m a r e t h e s pe c i f i c r e a c t i o n s o f t h e
c a r r i e r s o f t h i s a c i d f u n c t i o n . In ph a r ma c o lo gy t h e
s t r e s s o r e f f e c t i s wh a t t h e d r u gs h a v e i n c o mmo n ; t h e i r
o t h e r pr o pe r t i e s e n d o w t h e m wi t h " s pe c i f i c ph a r ma -
c o lo gi c a l a c t i o n s . " Bo t h i n c h e mi s t r y a n d i n ph a r ma c o lo gy
t h e s pe c i f i c pr o pe r t i e s c o n d i t i o n t h a t n o n - s pe c i f i c f e a t u r e
( a c i d i t y, s t r e s s ) wh i c h t h e e n t i r e gr o u p s h a r e s . He n c e n o
t wo a c i d s - a n d n o t wo s t r e s s o r s - a c t e xa c t ly a li k e . Th i s
ma y h e lp t o i llu s t r a t e c o n d i t i o n i n g b y s pe c i f i c pr o pe r t i e s
o f t h e s t r e s s o r .
W e h a v e s e e n , h o we v e r , t h a t e v e n e xpo s u r e t o t h e s a me
s t r e s s o r a ge n t ma y r e s u lt i n q u a li t a t i v e ly d i f f e r e n t
r e s po n s e s . He r e po lymo r ph i s m o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n
s yn d r o me ma n i f e s t a t i o n s i s d u e t o s e le c t i v e c o n d i t i o n i n g
b y f a c t o r s e xt r a n e o u s t o t h e s t r e s s o r . Th i s " pe r i ph e r a l
c o n d i t i o n i n g" ma y o c c u r a t t h e v a r i o u s i n t e r me d i a t e
s t a t i o n s o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me o r i n t h e t a r ge t
o r ga n s t h e ms e lv e s . W e h a v e c o mpa r e d t h i s t o t h e ma n i -
f o ld e f f e c t s o n e c a n o b t a i n wi t h t h e s a me e le c t r i c c u r r e n t .
Du r i n g a n e me r ge n c y i t ma y b e n e c e s s a r y t o s u pply mo r e
e le c t r i c i t y f o r a c o mmu n i t y. Th i s c u r r e n t wi ll a lwa ys b e
o f t h e s a me q u a li t y a n d i t wi ll a lwa ys t r a v e l a lo n g t h e
s a me pr e - e xi s t e n t ma i n c h a n n e ls . Ye t , d e pe n d i n g u po n
t h e k i n d o f e me r ge n c y a n d t h e s pe c i a l n e e d s o f e a c h d i s -
t r i c t , b o t h i t s q u a li t y a n d i t s q u a n t i t y h a v e t o b e r e gu la t e d
lo c a lly i n t h e pe r i ph e r y. Th u s t h e s a me c u r r e n t c a n b e
u s e d t o pr o d u c e me c h a n i c a l wo r k , s o u n d , li gh t o f a n y
c o lo u r , h e a t , o r c o ld , a n d i n d e e d i t ma y b e s h u t o u t c o m-
ple t e ly f r o m a lo c a li t y wh e r e i t wo u ld r e pr e s e n t a f i r e
h a z a r d . Of c o u r s e , t h e mo r e we a ppr o a c h t h e pe r i ph e r y o f
s u c h a n e le c t r i c c i r c u i t t h e mo r e s u b j e c t i t wi ll b e t o c o n -
d i t i o n i n g. F i r s t , b e c a u s e t h e t h i n t e r mi n a l wi r e s c a n mo r e
e a s i ly b e h a n d le d t h a n t h e t h i c k pr i n c i pa l c a b le s , a n d ,
s e c o n d ly, b e c a u s e i n t e r v e n t i o n s a n ywh e r e a lo n g t h e li n e ,
a b o v e s u c h a pe r i ph e r a l po i n t , wo u ld a f f e c t t h e la t t e r .
Es s e n t i a lly t h e s a me i s t r u e o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n
s yn d r o me . Th e mo r e we a ppr o a c h t h e pe r i ph e r y t h e mo r e
o f t e n d o we n o t e d e v i a t i o n s f r o m t h e s t a n d a r d ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me pa t t e r n . All s t r e s s o r s c a u s e a n
A. C. T. H. d i s c h a r ge , b u t t h i s ma y o r ma y n o t b e a c c o m-
pa n i e d b y t h e pr o d u c t i o n o f t h e " X f a c t o r ,"
wh i c h i s
n e c e s s a r y f o r mi n e r a lo - c o r t i c o t r o ph i c a c t i o n s . In t e r f e r e n c e
a t a lo we r le v e l ma y c a u s e e v e n mo r e s e le c t i v e d e v i a t i o n s
f r o m t h e t ypi c a l s t r e s s r e s po n s e . Th u s , t r a n s e c t i o n o f
t h e s pla n c h n i c s ma y i mpe d e a d r e n a li n e d i s c h a r ge d u r i n g
t h e a la r m r e a c t i o n wi t h o u t i n t e r f e r i n g wi t h a n y ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me ma n i f e s t a t i o n s e xc e pt t h o s e r e s u lt i n g
d i r e c t ly f r o m h ype r a d r e n a li n a e mi a . Po s s i b i li t i e s f o r c o n -
d i t i o n i n g b e c o me e v e r mo r e s e le c t i v e a s we a ppr o a c h t h e
pe r i ph e r a l t a r ge t o r ga n s , e a c h o f wh i c h c a n b e i n d i v i d u a lly
pr o t e c t e d o r s e n s i t i z e d t o t h e t ypi c a l a c t i o n s o f t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me .
It i s a n i n h e r e n t c h a r a c t e r i s t i c o f mo s t r a mi f yi n g
s ys t e ms t h a t s i d e b r a n c h e s a r e mo r e r e a d i ly i n f lu e n c e d t h a n
ma i n li n e s . Th e f o llo wi n g s c h e ma t i c d r a wi n g wi ll h e lp t o
i llu s t r a t e t h i s .
2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 I1 1 2
Illu s t r a t i o n o f s e le c t i v e c o n d i t i o n i n g i n a r a mi f yi n g s ys t e m. He r e
1 2 t a r ge t o r ga n s r e c e i v e d i mpu ls e s t h r o u gh b r a n c h e s o f a s i n gle ma i n
li n e . Co n d i t i o n i n g a t Awo u ld a f f e c t t a r ge t s 7 - 1 2 wi t h o u t a f f e c t i n g
t a r ge t s 1 - 6 . Co n d i t i o n i n g a t B pe r mi t s t a r ge t s 1 0 - 1 2 t o b e s i n gle d
o u t s pe c i f i c a lly. Co n d i t i o n i n g a t Ci n f lu e n c e s o n ly t h e o n e t a r ge t
o r ga n ma r k e d 1 2 .
Pr i n c i pa l Cr i t i c i s ms o f t h e Ge n e r a l Ad a pt a t i o n Syn d r o me
Co n c e pt
Th e ge n e r a l o u t li n e s o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
c o n c e pt h a v e n o t b e e n c h a lle n ge d , b u t s o me o f i t s a s pe c t s
b e c a me t h e s u b j e c t o f mu c h d e b a t e a n d c r i t i c i s m; t h e s e
d e s e r v e s pe c i a l c o n s i d e r a t i o n h e r e .
W h y a r e t h e " Di s e a s e s o f Ad a pt a t i o n " s o Po lymo r ph i n
t h e i r Ma n i f e s t a t i o n s i f t h e y a r e a ll d u e t o St r e s s ?- W e
me n t i o n t h i s q u e s t i o n o n ly f o r t h e s a k e o f c o mple t e n e s s ,
s i n c e i t h a s a lr e a d y b e e n a n s we r e d i n t h e pr e c e d i n g s e c t i o n .
W e b e li e v e t h a t t h e pr i n c i pa l r e a s o n s f o r t h i s po lymo r ph i s m
a r e t h e s o - c a lle d " c o n d i t i o n i n g f a c t o r s ; n a me ly, t h e
s pe c i f i c e f f e c t s o f t h e e v o c a t i v e s t r e s s o r s a n d o t h e r e xo ge n -
o u s o r e n d o ge n o u s f a c t o r s ( h e r e d i t y, pr e - e xi s t e n t d i s e a s e o f
c e r t a i n o r ga n s , d i e t , pr e v i o u s e xpo s u r e t o s t r e s s , e t c . ) wh i c h
c a n e f f e c t , s e le c t i v e ly, c e r t a i n pa t h wa ys o r t a r ge t o r ga n s
o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me r e s po n s e .
W h y d o e s Expo s u r e t o t h e s a me St r e s s o r pr o d u c e Di s e a s e
o n ly i n c e r t a i n In d i v i d u a ls ?- It i s u n d o u b t e d ly t r u e t h a t
t h e s a me d r u g, mi c r o b e , e mo t i o n a l i r r i t a n t , o r ph ys i c a l
i n j u r y ma y pr o d u c e a d i s e a s e o f a d a pt a t i o n i n o n e pe r s o n
a n d b e t o le r a t e d wi t h i mpu n i t y b y a n o t h e r . It s h o u ld b e
r e c a lle d , h o we v e r , t h a t t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me i s
a u s e f u l, n o r ma l ph ys i o lo gi c a l r e a c t i o n t o s t r e s s ; o n ly i t s
d e r a i lme n t s h a v e b e e n i n t e r pr e t e d a s d i s e a s e s o f a d a pt a -
t i o n . He n c e e xpo s u r e t o a s t r e s s o r c a n b e e xpe c t e d t o
pr o d u c e s u c h d i s e a s e s o n ly i f t h e d e f e n c e r e a c t i o n i s i n a d e -
q u a t e . Th u s , f o r i n s t a n c e , i n o u r e xpe r i me n t a l e f f o r t s t o
pr o d u c e t h e h ya li n o s i s - h ype r t e n s i o n s yn d r o me i n r a t s b y
e xpo s u r e t o c o ld we f o u n d i t n e c e s s a r y t o pe r f o r m u n i -
la t e r a l n e ph r e c t o mi e s a n d t o k e e p t h e a n i ma ls o n h i gh -
s o d i u m, h i gh - pr o t e i n d i e t s . All t h e s e c o n d i t i o n i n g c i r c u m-
s t a n c e s f a i le d t o pr o d u c e d i s e a s e i n t h e a b s e n c e o f s t r e s s ,
b u t u po n e xpo s u r e t o c o ld t h e y c a u s e d a d e r a i lme n t o f t h e
ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me , wi t h c o n s e q u e n t c a r d i o -
v a s c u la r le s i o n s , n e ph r o s c le r o s i s , a n d a r i s e i n b lo o d
JUNEa 1 7 , 1 9 5 0
1 3 8 8 Ju NE 1 7 , 1 9 5 0 STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
pr e s s u r e . It i s v e r y pr o b a b le t h a t i ll ma n a ls o , u n d e r t h e
i n f lu e n c e o f s t r e s s , s i mi la r d i s e a s e s wo u ld d e v e lo p o n ly
wh e n t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me i s pr e v e n t e d f r o m
e v o lv i n g i n a n o r ma l ma n n e r , a s a r e s u lt o f a d v e r s e c o n d i -
t i o n i n g f a c t o r s .
De s o xyc o r t i c o s t e r o n e ( D. C. A. ) ma y n o t Oc c u r i n t h e
Ad r e n a ls . - Th e f u n d a me n t a l wo r k c o n c e r n i n g t h e d i s e a s e s
o f a d a pt a t i o n h a s b e e n pe r f o r me d i n a n i ma ls t r e a t e d wi t h
e xc e s s e s o f D. C. A. It i s t h i s wo r k wh i c h le d t o t h e c o n c e pt
t h a t d i s e a s e s c o u ld b e d u e t o a n e xc e s s i v e mi n e r a lo - c o r t i c o i d
pr o d u c t i o n . Ye t e v i d e n c e n o w a t h a n d i s i n s u f f i c i e n t t o
pr o v e wi t h c e r t a i n t y t h a t d e s o xyc o r t i c o s t e r o n e i s pr o d u c e d ,
a s s u c h , b y t h e a d r e n a l c o r t e x.
It wi ll b e r e c a lle d t h a t L. A. P. ( a mi n e r a lo - c o r t i c o t r o ph i c
e xt r a c t ) a ls o c a u s e s s i mi la r le s i o n s i n i n t a c t t h o u gh n o t i n
a d r e n a le c t o mi z e d a n i ma ls . Ev e n i f d e s o xyc o r t i c o s t e r o n e
i t s e lf we r e n o t s e c r e t e d b y t h e s u pr a r e n a l c o r t e x, t h e a b o v e
o b s e r v a t i o n s wo u ld s t i ll s t r o n gly s u gge s t t h a t s o me s i mi la r ly
a c t i n g pr i n c i ple i s pr o d u c e d a s a r e s u lt o f h ypo ph ys i a l
s t i mu la t i o n . F u r t h e r mo r e , t h e " a mo r ph o u s f r a c t i o n " o f
K e n d a ll, t h e " s o d i u m f a c t o r " o f Ha r t ma n , a n d d e s o xo -
c o r t i s o n e h a v e a ll b e e n s h o wn t o po s s e s s t ypi c a l mi n e r a lo -
c o r t i c o i d a c t i o n s . All t h e s e s u b s t a n c e s h a v e b e e n pr e pa r e d
f r o m t h e a d r e n a ls b y s e v e r a l i n v e s t i ga t o r s a n d i n go o d
yi e ld s , s o t h a t t h e r e c a n b e n o q u e s t i o n a b o u t t h e i r b e i n g
n a t u r a l pr o d u c t s o f s u pr a r e n a l a c t i v i t y.
Th e Do s e s o f D. C. A. u s e d i n t h e F u n d a me n t a l Expe r i -
me n t s o n t h e " Di s e a s e s o f Ad a pt a t i o n " ma y e xc e e d t h e
Amo u n t s pr o d u c e d e n d o ge n o u s ly b y t h e Ad r e n a l i t s e lf . -
Th i s c r i t i c i s m h a s b e e n v o i c e d pa r t i c u la r ly wi t h r e ga r d t o
t h e e a r li e s t e xpe r i me n t s , i n wh i c h D. C. A. wa s gi v e n i n
t h e f o r m o f i n j e c t i o n s t o n o n - s e n s i t i z e d a n i ma ls . Su b s e -
q u e n t ly, wi t h t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e pe lle t i mpla n t a t i o n
t e c h n i q u e , e s pe c i a lly i n a n i ma ls s e n s i t i z e d b y u n i la t e r a l
n e ph r e c t o my a n d /o r h i gh - s o d i u m d i e t s , mu c h s ma lle r
a mo u n t s o f t h e h o r mo n e pr o v e d t o b e d i s e a s e - pr o d u c i n g.
It mu s t b e r e me mb e r e d , f u r t h e r mo r e , t h a t t h e r e i s n o
o b j e c t i v e r e a s o n t o c o n s i d e r t h e pa t h o ge n i c a mo u n t s o f
mi n e r a lo - c o r t i c o i d s a s b e i n g b e yo n d t h e li mi t s o f wh a t
c o u ld b e pr o d u c e d i n t h e b o d y d u r i n g s t r e s s . Th e q u a n -
t i t i e s e xc r e t e d i n t h e u r i n e o f me n wh o h a d r e c e i v e d
D. C. A. i n d o s e s c o n d u c i v e t o h ype r t e n s i o n , i n c r e a s e d b lo o d
v o lu me , o e d e ma , a n d r e n a l d a ma ge d o n o t e xc e e d t h o s e
e li mi n a t e d b y pa t i e n t s a f t e r b u r n s , t r a u ma t i c i n j u r i e s , o r
a c u t e i n f e c t i o n s . If we c a n j u d ge b y t h e a mo u n t s o f glu c o -
c o r t i c o i d s r e q u i r e d t o pr o d u c e r e mi s s i o n s i n t h o s e s po n -
t a n e o u s d i s e a s e s wh i c h h a v e b e e n s i mu la t e d i n t h e a n i ma l
b y D. C. A. o v e r d o s a ge , t h e n t h i s c r i t i c i s m a ppe a r s t o b e
e v e n mo r e u n j u s t i f i e d . Ab o u t 1 0 mg. o f D. C. A. a d a y,
gi v e n o v e r a pe r i o d o f we e k s , wo u ld c e r t a i n ly b e pa t h o ge n i c
i n ma n , wh i le 8 0 - 1 0 0 mg. o f c o r t i s o n e i s u s u a lly r e q u i r e d
t o pr o d u c e a pr o n o u n c e d r e mi s s i o n , f o r i n s t a n c e , i n
r h e u ma t o i d a r t h r i t i s o r lu pu s e r yt h e ma t o s u s .
Ho w c a n o n e Re c o n c i le t h e F a c t t h a t t h e
"
Rh e u ma t i c -
a lle r gi c t ype " o f Di s e a s e i s pr o d u c e d b y Co r t i c o i d s i n
An i ma ls a n d n e v e r t h e le s s r e s po n d s s o f a v o u r a b ly t o Co r t i -
c o i d Th e r a py i n Ma n ?- Th i s q u e s t i o n h a r d ly d e s e r v e s mu c h
c o mme n t n o w, a lt h o u gh i t wa s o f t e n a s k e d j u s t a f t e r
t h e i n t r o d u c t i o n o f c o r t i s o n e i n t o c li n i c a l pr a c t i c e . Th e
o r i gi n a l a n i ma l e xpe r i me n t s o f n e c e s s i t y h a d t o b e pe r -
f o r me d wi t h D. C. A. ( a mi n e r a lo - c o r t i c o i d ) , s i n c e t h i s wa s
t h e o n ly a d r e n a l s t e r o i d a v a i la b le i n a d e q u a t e a mo u n t s .
It s e f f e c t s u po n ma n y t a r ge t o r ga n s a r e t h e r e v e r s e o f t h o s e
pr o d u c e d b y glu c o - c o r t i c o i d s ( e . g. , c o r t i s o n e ) . As we n o w
k n o w, t h i s i s d u e pa r t ly t o a pe r i ph e r a l a n t a go n i s m a t t h e
le v e l o f t h e t a r ge t o r ga n s t h e ms e lv e s a n d pa r t ly, pe r h a ps ,
a ls o t o t h e i n h i b i t i o n b y glu c o - c o r t i c o i d s o f mi n e r a lo -
c o r t i c o i d pr o d u c t i o n , t h r o u gh t h e " c o mpe n s a t o r y a t r o ph y"
ph e n o me n o n .
Th e Ur i n a r y Eli mi n a t i o n o f Co r t i c o i d s i s n o t a lwa ys
d e mo n s t r a b ly Ab n o r ma l i n t h e Di s e a s e s o f Ad a pt a t i o n . -
As we h a v e r e pe a t e d ly e mph a s i z e d i n t h i s pa pe r , d i s e a s e s
o f a d a pt a t i o n d o n o t n e c e s s a r i ly r e s u lt f r o m a n a b s o lu t e
d e f i c i e n c y o r e xc e s s o f c o r t i c o i d s ; t h e y c a n a ls o e n s u e a s
a c o n s e q u e n c e o f a n i mpr o pe r b a la n c e b e t we e n glu c o - a n d
mi n e r a lo - c o r t i c o i d s e c r e t i o n , o r b e c a u s e d b y a s t a t e o f
" r e la t i v e h ypo c o r t i c o i d i s m. " Th u s i n o u r " t o pi c a l i r r i t a t i o n
a r t h r i t i s " t h e i n t r o d u c t i o n o f a n i r r i t a n t i n t o t h e j o i n t
r e gi o n pr o d u c e d a v i o le n t a r t h r i t i s i n pe r f e c t ly n o r ma l
a n i ma ls , ye t i t f a i le d t o d o s o a f t e r pr e - t r e a t me n t wi t h a n
e xc e s s o f A. C. T. H. o r c o r t i s o n e . Th i s c le a r ly s h o ws t h a t
t h e a d e q u a c y o f c o r t i c o i d pr o d u c t i o n c a n b e a s s e s s e d o n ly
i n pr o po r t i o n t o t h e pa t h o ge n wh i c h c r e a t e s a n e e d f o r
s u c h h o r mo n e s . It i s h i gh ly pr o b a b le t h a t pa t h o ge n i c
f a c t o r s wh i c h c a u s e d i s e a s e i n i n d i v i d u a ls wh o s e c o r t i c o i d
pr o d u c t i o n r e ma i n s " n o r ma l" wo u ld f a i l t o d o s o i f t h e
a d r e n a ls r e s po n d e d wi t h a n i n c r e a s e i n h o r mo n e d i s c h a r ge
c o mme n s u r a t e wi t h t h e i n c r e a s e d r e q u i r e me n t s o c c a s i o n e d
b y a n a b n o r ma l s i t u a t i o n . In d e e d , i t i s q u i t e po s s i b le t h a t
ma n y i n d i v i d u a ls wh o c a r r y t h e pa t h o ge n s ( wh a t e v e r t h e s e
ma y b e ) o f r h e u ma t o i d a r t h r i t i s , a lle r gi e s , lu pu s e r yt h e ma -
t o s u s , a n d s o f o r t h c a n r e ma i n i n pe r f e c t h e a lt h t h r o u gh o u t
li f e b e c a u s e - t h r o u gh t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
me c h a n i s m- t h e y h a v e r e n d e r e d t h e s e po t e n t i a l pa t h o ge n s
q u i t e i n n o c u o u s . To u s e a n a n a lo gy f r o m a n e n t i r e ly
d i f f e r e n t f i e ld , o n e mi gh t c o mpa r e t h e m wi t h t h e t yph o i d
o r me n i n go c o c c u s c a r r i e r wh o li v e s i n pe r f e c t h a r mo n y
wi t h t h e d e a d ly ge r ms pr e s e n t i n h i s b o d y.
It s h o u ld b e me n t i o n e d , f u r t h e r mo r e , t h a t s o me e v i d e n c e
o f a n a n o ma ly i n s t e r o i d me t a b o li s m h a s b e e n n o t e d i n
pa t i e n t s s u f f e r i n g f r o m t h e r h e u ma t i c - a lle r gi c d i s e a s e s ( e . g. ,
i n c r e a s e d pr e gn a n d i o l e xc r e t i o n a f t e r t h e a d mi n i s t r a t i o n o f
pr o ge s t e r o n e , a n o ma li e s i n 1 7 - k e t o s t e r o i d e li mi n a t i o n ) .
Re s e a r c h a lo n g t h e s e li n e s h a s b e e n h a n d i c a ppe d , pr i n -
c i pa lly b e c a u s e o f t h e d i f f i c u lt y o f a s s a yi n g b lo o d o r u r i n e
s pe c i f i c a lly f o r mi n e r a lo - c o r t i c o i d a c t i v i t y. Ho we v e r ,
s e v e r a l r e c e n t ly pu b li s h e d i mpr o v e me n t s i n t h e r e le v a n t
t e c h n i q u e s h o ld gr e a t pr o mi s e a s r e ga r d s t h e e lu c i d a t i o n
o f t h i s i mpo r t a n t pr o b le m.
Cli n i c a l Appli c a t i o n s o f t h e Ge n e r a l Ad a pt a t i o n Syn d r o me
Co n c e pt
As r e ga r d s c li n i c a l me d i c i n e , we f e e l t h a t t h e pr i n c i pa l
v a lu e o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me c o n c e pt i s t h a t ,
b y h e lpi n g u s t o u n d e r s t a n d t h e r o le o f t h e s t r e s s f a c t o r i n
d i s e a s e , i t e n a b le s u s t o a d j u s t o u r t h e r a pe u t i c me a s u r e s
a c c o r d i n gly.
No n - s pe c i f i c Th e r a py. - It b e c o me s i n c r e a s i n gly mo r e
e v i d e n t t h a t ma n y o f t h e t i me - h o n o u r e d , t h o u gh n o t s pe c -
t a c u la r ly e f f e c t i v e , n o n - s pe c i f i c t h e r a pe u t i c me a s u r e s - s u c h
a s f e v e r t h e r a py, s h o c k t h e r a py, pa r e n t e r a l a d mi n i s t r a t i o n
o f f o r e i gn pr o t e i n s , b lo o d - le t t i n g, o r me r e s t a r v a t i o n - a r e
b e n e f i c i a l, la r ge ly t h r o u gh t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me .
Of t e n t h e i r pr i n c i pa l v a lu e a ppe a r s t o b e t h a t t h e y s t i mu la t e
A. C. T. H. a n d glu c o - c o r t i c o i d pr o d u c t i o n . W h e r e v e r t h i s
i s s o , i t ma y b e pr e f e r a b le i n t h e f u t u r e t o i n j e c t A. C. T. H.
o r c o r t i s o n e . In c e r t a i n i n s t a n c e s , h o we v e r , n o n - s pe c i f i c
t h e r a py pr o v e d e f f i c a c i o u s wh e r e A. C. T. H. f a i le d . F o r
i n s t a n c e , i n me n t a l pa t i e n t s wh o d i d n o t r e s po n d t o
A. C. T. H. i t c o u ld b e s h o wn b y s u b s e q u e n t s h o c k t h e r a py
t h a t t h e y a r e b e n e f i t e d b y n o n - s pe c i f i c s t r e s s . He r e pr e -
s u ma b ly c e r t a i n s pe c i f i c c h a n ge s , i n c i d e n t t o t h e s h o c k ,
a c t a s
c o n d i t i o n i n g
f a c t o r s o f t h e h ypo ph ys i s - a d r e n a l
M
BDCAL
JOUK AL
STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
BRMSH 1 3 8 9
MEDICALJOURNAL
d i s c h a r ge , o r s e pa r a t e ly t h r o u gh o t h e r c h a n n e ls o f t h e
ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me ( e . g. , t h e n e r v o u s s ys t e m o r
t h e c a t a b o li c r e s po n s e o f t h e a la r m r e a c t i o n ) .
Th e r e i s a s t r i k i n g pa r a lle li s m b e t we e n t h e d i s e a s e s
e mpi r i c a lly s h o wn t o r e s po n d t o n o n - s pe c i f i c t h e r a py a n d
t h o s e wh i c h s h o w d r a ma t i c r e mi s s i o n s u n d e r t h e i n f lu e n c e
o f A. C. T. H. a n d c o r t i s o n e ( e . g. , r h e u ma t o i d a r t h r i t i s ,
v a r i o u s i n f la mma t o r y c o n d i t i o n s o f t h e e ye , a lle r gi e s ) .
Th r o u gh t h e u s e o f t h e c o r t i c o t r o ph i c a n d c o r t i c o i d h o r -
mo n e s we a r e o n t h e t h r e s h o ld o f d e v e lo pi n g a mo d e r n
v e r s i o n o f n o n - s pe c i f i c t h e r a py wh i c h i s mu c h mo r e e f f e c -
t i v e t h a n t h e o ld a n d le n d s i t s e lf b e t t e r t o a s c i e n t i f i c
a n a lys i s o f i t s me c h a n i s m.
Di e t a r y Tr e a t me n t o f Ca r d i o v a s c u la r a n d Re n a l Di s e a s e s .
- Di e t s po o r i n s e a s o n i n g ( s pi c e s , s a lt ) a n d /o r pr o t e i n
h a v e lo n g b e e n r e c o mme n d e d i n t h e t r e a t me n t o f h ype r -
t e n s i o n , n e ph r i t i s , n e ph r o s i s , a n d a lli e d c o n d i t i o n s . Ho w-
e v e r , t h e r e s u lt s we r e r a r e ly s pe c t a c u la r , a n d , i n t h e a b s e n c e
o f a n y c o n v i n c i n g r a t i o n a le wh i c h c o u ld j u s t i f y t h e i r u s e ,
t h e y h a v e n o t b e e n r e c e i v e d wi t h s u s t a i n e d e n t h u s i a s m.
Pu r e ly e mpi r i c a l o b s e r v a t i o n s o n a h e t e r o ge n e o u s c li n i c a l
ma t e r i a l f a i le d t o s h o w c le a r ly e v e n wh e t h e r t h e d e t r i me n t a l
e f f e c t s o f h i gh ly s e a s o n e d f o o d a r e d u e t o s o d i u m, c h lo r i d e ,
o r c o n d i me n t s i n ge n e r a l. It a ls o r e ma i n e d a s u b j e c t o f
d e b a t e wh e t h e r c e r t a i n v e ge t a b le pr o t e i n s a r e mo r e r e a d i ly
t o le r a t e d t h a n me a t , a n d e s pe c i a lly wh e t h e r - i n t h e f a c e
o f h e a v y u r i n a r y pr o t e i n lo s s e s i n r e n a l d i s e a s e - i t i s b e t t e r
t o pr e s c r i b e lo w- pr o t e i n d i e t s , t o pr o t e c t t h e k i d n e y a ga i n s t
o v e r wo r k , o r r a t i o n s r i c h i n pr o t e i n , t o s u b s t i t u t e f o r t h e
c o n s t a n t u r i n a r y lo s s e s .
As t u d y o f t h e me c h a n i s m t h r o u gh wh i c h s t r e s s c a u s e s
c a r d i o v a s c u la r a n d r e n a l d i s e a s e h a s e s t a b li s h e d c e r t a i n
d e f i n i t e f a c t s c o n c e r n i n g t h e pa r t pla ye d b y pr o t e i n a n d
mi n e r a ls i n t h e pa t h o ge n e s i s o f t h e e xpe r i me n t a l r e pli c a s
o f s u c h ma la d i e s . If t h e s e d a t a c a n b e a ppli e d t o t h e
c o r r e s po n d i n g c li n i c a l d i s e a s e s - a n d t h e r e i s mu c h r e a s o n
t o t h i n k t h a t t h e y c a n - t h e n we s h a ll s o o n b e a b le t o
pr e s c r i b e d i e t s o n a mu c h mo r e r a t i o n a l b a s i s .
Co r t i c o t r o ph i n a n d Co r t i c o i d Th e r a py. - Un d o u b t e d ly
t h e mo s t i mpo r t a n t pe r t i n e n t d a t a a r e t h o s e d e r i v e d f r o m
t h e c li n i c a l u s e o f A. C. T. H. a n d c o r t i s o n e . Si n c e o n ly v e r y
li mi t e d a mo u n t s o f t h e s e h o r mo n e s h a v e b e e n a v a i la b le u p
t o d a t e , i t i s n o t ye t po s s i b le t o a s s e s s t h e i r s c o pe a c c u r a t e ly.
Ho we v e r , i t i s pr e c i s e ly n o w t h a t s o me ge n e r a l o r i e n t a t i o n
i n t h i s f i e ld i s mo s t u r ge n t ly n e e d e d . By wa y o f a s u mma r y,
le t u s s a y, t h e r e f o r e , t h a t ( a pa r t f r o m t h e i r o b v i o u s u t i li t y
i n h ypo c o r t i c o i d i s m a n d a n t e r i o r - pi t u i t a r y d e f i c i e n c y)
A. C. T. H. a n d /o r
c o r t i s o n e h a v e b e e n s h o wn t o b e o f v a lu e
i n t h e f o llo wi n g c o n d i t i o n s :
Agr a n u lo c yt o s i s
Alc o h o li s m
Alle r gi e s , v a r i o u s ( i n a d d i t i o n t o
t h o s e s pe c i f i c a lly me n t i o n e d
h e r e )
Alle r gi c r h i n i t i s
As t h ma
At o pi c d e r ma t i t i s
Ble ph a r i t i s
Ch o r o i d e r e mi a
Ch o r o i d i t i s
Co n j u n c t i v i t i s v e r n a li s
De r ma t o myo s i t i s
Dr u g s e n s i t i z a t i o n
Ec z e ma
Exf o li a t i v e d e r ma t i t i s
Er yt h e ma mu lt i f o r me
F e v e r s ( a ppa r e n t ly i r r e s pe c t i v e o f
a e t i o lo gy, t h o u gh pr o b a b ly
n o r ma li z a t i o n o f t h e t e mpe r a -
t u r e i s n o t a lwa ys a n a d v a n -
t a ge )
Go u t y a r t h r i t i s
Ha y- f e v e r
Ha e mo lyt i c a n a e mi a s o f v a r i o u s
k i n d s
He r pe s z o s t e r
Ho d gk i n ' s d i s e a s e
Id i o pa t h i c h ypo glyc a e mi a
Ir i t i s
Ir i d o c yc li t i s
K e r a t i t i s
Le u k a e mi a s ( v a r i o u s )
Lo e f f le r ' s s yn d r o me
Lu pu s e r yt h e ma t o s u s d i s s e mi n -
a t u s
Lymph o s a r c o ma
Na s a l po lyps
Ne ph r o s i s
Ne u r o d e r ma t i t i s
Oph t h a lmo lo gi c c o n d i t i o n s
( e s pe c i a lly t h o s e c h a r a c t e r i z e d
b y a lle r gi c a n d i n f la mma t o r y
ma n i f e s t a t i o n s )
Pe r i a r t e r i t i s n o d o s a
P n e u m o n i a ( pn e u mo c o c c u s ,
" pr i ma r y a t ypi c a l " )
Ps o r i a s i s
Re t i n i t i s ( c e n t r a li s , pi gme n t o s a )
Re t r o b u lb a r n e u r i t i s
Rh e u ma t i c f e v e r
Rh e u ma t o i d a r t h r i t i s
s po n d yli t i s
Se r u m s i c k n e s s
Tu b e r c u lo s i s o f t h e la r yn x
Ulc e r a t i v e c o li t i s
Ur t i c a r i a s ( v a r i o u s )
Uv e i t i s
V a s o mo t o r r h i n i t i s
a n d
Pr e li mi n a r y d a t a s u gge s t t h a t t h i s t ype o f t r e a t me n t ma y
a ls o b e o f v a lu e i n t h e f o llo wi n g c o n d i t i o n s :
Bo e c k ' s s a r c o i d Ii v e r c i r r h o s i s
Gla u c o ma Mya s t h e n i a gr a v i s
He pa t i t i s Ne ph r i t i s ( e s pe c i a lly i f d u e t o
Hype r t e n s i o n a lle r gy)
Hype r t h yr o i d i s m ( e s pe c i a lly i n Pe mph i gu s
n o r ma li z i n g t h e B. M. R. a n d Sc le r o d e r ma
r e d u c i n g t h e e xo ph t h a lmo s ) Th r o mb o a n gi i t i s o b l i t e r a n s
K e lo i d s ( Bu e r ge r )
Av a i la b le d a t a s u gge s t t h a t A. C. T. H. a n d /o r c o r t i s o n e
a r e o f n o v a lu e i n :
Amyo t r o ph i c la t e r a l s c le r o s i s
Ca r c i n o ma s o f mo s t t ype s
Co n ge s t i v e h e a r t f a i lu r e
Di a b e t e s me lli t u s
Mu lt i ple mye lo ma
Po li o mye li t i s
A. C. T. H. a n d /o r c o r t i s o n e ma y pr o d u c e h a r mf u l
e f f e c t s i n :
Ac n e v u lga r i s
Co n ge s t i v e h e a r t f a i lu r e
Cu s h i n g' s s yn d r o me
Di a b e t e s me lli t u s
Hype r t e n s i v e d i s e a s e o f c e r t a i n
t ype s
Ne ph r i t i s o f c e r t a i n t ype s
Os t e o po r o s i s
Pe r i t o n i t i s
Se pt i c a e mi a
W o u n d h e a li n g
In t h i s c o n n e xi o n i t s h o u ld a ls o b e e mph a s i z e d t h a t
u n d e r c e r t a i n c o n d i t i o n s A. C. T. H. a n d /o r c o r t i s o n e ma y
a c t u a lly c a u s e :
Ac u t e pu lmo n a r y o e d e ma
As c i t e s
Ma r k e d d e c r e a s e i n r e s i s t a n c e t o
i n f e c t i o n s
Ob s c u r i n g o f t h e c r i t e r i a o f
d i s e a s e ( e . g. , f e v e r a n d a b d o m-
i n a l r i gi d i t y i n pe r i t o n i t i s , t h e
h a e ma t o lo gi c a l ma n i f e s t a t i o n s
o f s ys t e mi c d i s e a s e s , t h e
a c c e le r a t i o n o f t h e pu ls e i n
a c u t e i n f e c t i o n s , e t c . )
Pr o b le ms f o r F u t u r e Re s e a r c h Co n c e r n i n g t h e Ge n e r a l
Ad a pt a t i o n Syn d r o me
At t h i s po i n t i t ma y b e s t i mu la t i n g t o c o n t e mpla t e s o me
o f t h e mo s t i mpo r t a n t t a s k s t h a t li e b e f o r e u s . Ho we v e r ,
i n o r d e r t o d o s o e f f e c t i v e ly we mu s t f i r s t c o n s i d e r t h e
d i r e c t i o n t h i s t ype o f wo r k h a s t a k e n d u r i n g t h e la s t f e w
ye a r s .
In 1 9 4 7 I e mph a s i z e d t h a t : " F o r t h e s pe c i e s , t h e mo s t
i mpo r t a n t r o le o f t h e h o r mo n e s i s r e pr o d u c t i o n , b u t f o r
t h e i n d i v i d u a l i t i s d i f f e r e n t i a t i o n a n d a d a pt a t i o n . It
b e c o me s i n c r e a s i n gly mo r e o b v i o u s , f u r t h e r mo r e , t h a t t h e
pr i n c i pa l me d i c a l a ppli c a t i o n o f e n d o c r i n o lo gy i s n o t t h e
t r e a t me n t o f t h e pr i ma r y b u t o f t h e s e c o n d a r y d i s e a s e s
o f t h e e n d o c r i n e s . Tu mo u r s a n d h ype r pla s i a s o f e n d o c r i n e
gla n d s , wi t h c o n s e q u e n t h o r mo n e o v e r d o s a ge , o r d e s t r u c -
t i o n o f i n c r e t o r y o r ga n s wi t h t h e r e s u lt i n g h o r mo n e
d e f i c i e n c y s yn d r o me s , a r e i n s t r u c t i v e s i mple e xpe r i me n t s
o f n a t u r e wh i c h h a v e t a u gh t u s mu c h a b o u t t h e e n d o c r i n e s .
Bu t t h e s e a r e r a r e d i s e a s e s i n c o mpa r i s o n
wi t h t h e
h o r mo n a l d e r a n ge me n t s r e s u lt i n g f r o m ma la d a pt a t i o n t o
s t r e s s .
"
Th e ma i n f a t a l s yn d r o me s o f i n t e r n a l me d i c i n e ( v a r i o u s
c a r d i o v a s c u la r , r e n a l r h e u ma t i c , a n d o ld - a ge d i s e a s e s ) ma y
b e lo n g t o t h i s la t t e r gr o u p; t h e y
a r e
pr o b a b ly b y- pr o d u c t s
o f f a u lt y h o r mo n a l a d a pt a t i v e
r e a c t i o n s t o a
v a r i e t y
o f
n o n - h o r mo n a l pa t h o ge n i c a ge n t s .
Th e
a ppa r e n t
c a u s e o f
i lln e s s i s o f t e n a n i n f e c t i o n , a n i n t o xi c a t i o n ,
n e r v o u s e x-
h a u s t i o n , o r me r e ly o ld a ge , b u t a c t u a lly a b r e a k d o wn o f
JUNE 1 7 , 1 9 5 0
1 3 9 0 JUNE 1 7 , 1 9 5 0
STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
t h e h o r mo n a l a d a pt a t i o n me c h a n i s m a ppe a r s t o b e t h e
mo s t c o mmo n u lt i ma t e c a u s e o f d e a t h i n ma n "
( Se lye ,
1 9 4 7 ) .
Si mi la r c o n s i d e r a t i o n s le d Alb r i gh t ( 1 9 4 3 ) t ,p po i n t o u t
t h a t : " Th e ph ys i c i a n wh o c a 1 ls h i ms e lf a n e n d o c r i n o lo gi s t
a n d c o n f i n e s h i s i n t e r e s t s t o s u c h u n f o r t u n a t e me mb e r s o f
s o c i e t y a s mi gh t a ppe a r i n t h e s i d e - s h o w o f a c i r c u s n e v e r
r e a li z e s t h a t pn e u mo n i a , a b r o k e n le g, a n d a b a d b u r n
i n v o lv e i mpo r t a n t c h a n ge s i n a d r e n a l c o r t i c a l f u n c t i o n
( c f . ' a la r m r e a c t i o n ' o f Se lye ) , t h a t t h e d i s t u r b a n c e i n
h o mo e o s t a s i s o c c a s i o n e d b y c h r o n i c r e n a l i n s u f f i c i e n c y i s
a me li o r a t e d b y a s e c o n d a r y h ype r pa r a t h yr o i d i s m, t h a t t h e
s o ma t o t r o ph i c a c t i o n o f t e s t o s t e r o n e pr o pi o n a t e ma y b e
o f u s e i n ma n y c o n d i t i o n s o t h e r t h a n ma le h ypo go n a d i s m,
a n d s o o n . "
La r o c h e ( 1 9 4 8 ) s t r e s s e d pa r t i c u la r ly i n c o n n e xi o n wi t h
t h e e xpe r i me n t a l wo r k o n t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
t h a t : " Th e s e e xpe r i me n t s t h r o w a n e w li gh t u po n a s e r i e s
o f ma la d i e s wh i c h c o u ld n o t h i t h e r t o b e r e la t e d b y pa t h o -
lo gi s t s t o a n y pa r t i c u la r h o r mo n a l d e r a n ge me n t : c e r t a i n
h ype r t e n s i o n s , c e r t a i n t ype s o f c h r o n i c n e ph r i t i s , t h e r h e u -
ma t i c a f f e c t i o n s , pe r i a r t e r i t i s n o d o s a , e t c . Si n c e t h e s e
c o n d i t i o n s c a n b e e li c i t e d b y a h o r mo n a l d e r a n ge me n t , o n e
wo n d e r s wh e t h e r i t wo u ld n o t b e po s s i b le t o e f f e c t t h e i r
r e - e q u i li b r a t i o n b y me a n s o f o t h e r h o r mo n a l a c t i o n s ? '
I po i n t e d o u t t h a t : " It wo u ld b e t e mpt i n g t o s u r v e y a ll
t h e d i s e a s e s o f u n k n o wn a e t i o lo gy f r o m t h i s n e w po i n t o f
v i e w a n d t o d e t e r mi n e wh e t h e r t h o s e a mo n g t h e m wh i c h
a ppa r e n t ly c a n b e c a u s e d b y a v a r i e t y o f a ge n t s b e lo n g
t o t h e c a t e go r y o f t h e d i s e a s e s o f a d a pt a t i o n " ( Se lye , 1 9 4 6 ) .
Th i s h a s b e e n a c c o mpli s h e d , t o t h e b e s t o f my a b i li t y,
i n my b o o k n o w a b o u t t o b e pu b li s h e d . Le t u s c o n s i d e r
n o w s o me o f t h o s e q u e s t i o n s t h e s o lu t i o n o f wh i c h a ppe a r s
t o b e pa r t i c u la r ly r e wa r d i n g wh e n we s u r v e y t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me c o n c e pt a s i t pr e s e n t s i t s e lf d u r i n g
t h e e a r ly mo n t h s o f 1 9 5 0 .
Ad a pt a t i o n En e r gy. - Ev e r s i n c e 1 9 3 7 I h a v e b e e n
i n t r i gu e d b y t h e f a c t t h a t a n a lr e a d y a c q u i r e d a d a pt a t i o n
t o a c e r t a i n s t r e s s o r a ge n t i s gr a d u a lly lo s t i n t h e c o u r s e
o f c h r o n i c e xpo s u r e . Th i s me a n s t h a t t h e
"
a d a pt a t i o n
e n e r gy
"
( o r a d a pt a b i li t y) o f t h e o r ga n i s m i s a f i n i t e a mo u n t .
Th e r e i s a s i n gu la r s i mi la r i t y b e t we e n t h e ma n i f e s t a t i o n s
o f t h e e xh a u s t i o n s t a ge , wh i c h e n s u e s wh e n a d a pt a b i li t y
i s lo s t , a n d t h o s e o f ph ys i o lo gi c a l s e n i li t y. No d o u b t
i n e s t i ma b le a d v a n t a ge s wo u ld a c c r u e t o t h e pr a c t i c e o f
me d i c i n e i f we s u c c e e d e d i n i d e n t i f yi n g
"
a d a pt a t i o n
e n e r gy. " So f a r we c a n r e po r t n o pr o gr e s s a lo n g t h e s e
li n e s .
Th e Ph ys i o - pa t h o lo gy o f Pe r i o d i c i t y. - In a d d i t i o n t o t h e
i r r e v e r s i b le e xh a u s t i o n o f s e n i li t y, o r o f t h e " e xh a u s t i o n
s t a ge " i n t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me , t h e r e i s a
t e mpo r a r y e xh a u s t i o n o r f a t i gu e wh i c h e n s u e s a f t e r le s s
pr o lo n ge d e xpo s u r e t o s t r e s s . F r o m t h i s c o n d i t i o n
r e c o v e r y o c c u r s mo s t r e a d i ly a s a r e s u lt o f r e s t .
St r e s s - r e a c t i o n s - s u c h a s t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn -
d r o me - a r e o pt i ma lly e f f e c t i v e d u r i n g s h o r t e me r ge n c i e s ;
pe r h a ps la r ge ly b e c a u s e mo s t o f t h e " s t r e s s h o r mo n e s "
( a d r e n e r gi c s u b s t a n c e s , A. C. T. H. , c o r t i c o i d s , R. P. S. ) a r e
we ll t o le r a t e d o n ly d u r i n g s h o r t pe r i o d s a n d t e n d t o c a u s e
s e v e r e c o mpli c a t i o n s i f t h e y a c t u po n t h e b o d y pe r s i s t e n t ly
o v e r a lo n g t i me . Th u s , f o r e xa mple , t h e a mo u n t s o f
e n d o ge n o u s c o r t i c o i d s wh i c h s pi ll o v e r i n t o t h e u r i n e d u r i n g
a b r i e f e me r ge n c y ( e . g. , b u r n s , e mo t i o n a l u ps e t s , t r a u ma ,
mu s c u la r wo r k ) a r e a s h i gh a s t h o s e f o u n d i n Cu s h i n g' s
d i s e a s e , ye t t h e y d o n o t pr o d u c e
" Cu s h i n go i d " ma n i f e s t a -
t i o n s . Th e s a me i s t r u e o f pa t i e n t s wh o r e c e i v e la r ge
a mo u n t s o f s u c h h o r mo n e s f o r me d i c i n a l pu r po s e s d u r i n g
a s h o r t t i me . Th e i n t e r mi t t e n t s e c r e t i o n o f A. C. T. H. d u r i n g
v a r i o u s s t r e s s s i t u a t i o n s ( i n f e c t i o n s , n e r v o u s s t i mu li , e t c . )
ma y a ls o e xpla i n t h e c o mpa r a t i v e r a r i t y o f
"
Cu s h i n go i d
"
c h a n ge s i n c h r o n i c d i s e a s e ; t h o u gh h e r e
"
d e c o n d i t i o n i n g
"
me t a b o li c c h a n ge s pr o b a b ly a ls o pla y a pa r t . It ma y b e
r e wa r d i n g t o e xa mi n e t h e me c h a n i s m o f r e c o v e r y f r o m
b r i e f pe r i o d s o f o v e r d o s a ge wi t h t h e " s t r e s s h o r mo n e s "
i n o r d e r t o le a r n h o w t o a v o i d c o mpli c a t i o n s wh e n t h e y
a r e t h e r a pe u t i c a lly a d mi n i s t e r e d .
Bu t t h e r e a r e ma n y o t h e r d a t a t o s t i mu la t e i n t e r e s t i n
" pe r i o d i c i t y. "
Ac e r t a i n d e gr e e o f c yc li c i t y i s n e a r ly a s c h a r a c t e r i s t i c
o f li f e a s a d a pt a b i li t y i t s e lf , a n d t h e la c k o f pe r i o d i c i t y,
o r r i gi d i t y, i s a lmo s t e q u i v a le n t t o d e a t h . Th e f e ma le
s e xu a l c yc le , t h e pu ls e , t h e s le e p r h yt h m wi t h a ll t h e c o n -
c o mi t a n t d i u r n a l v a r i a t i o n s , t h e i n t e r c h a n ge b e t we e n a c t i v i t y
a n d r e s t , b e t we e n wo r k a n d pla y, t h e pe r i o d i c r e n e wa l o f
c e lls i n v a r i o u s o r ga n s a r e a ll i n d i s pe n s a b le f o r t h e ma i n -
t e n a n c e o f n o r ma l li f e . St r e s s o r s t e n d t o d i s r u pt t h i s
pe r i o d i c i t y i n ma n y wa ys . It wo u ld b e i n t e r e s t i n g t o
e xa mi n e t h e po s s i b le r e la t i o n s b e t we e n t h e d i s e a s e s o f
a d a pt a t i o n d u e t o s t r e s s a n d wh a t mi gh t b e c a lle d t h e
" d i s e a s e s o f pe r i o d i c i t y. "
F r o m t i me t o t i me we f e e l t h e u r ge t o r e o r ga n i z e o u r
c la s s i f i c a t i o n s i n me d i c i n e , e v e n i f n o t h i n g r e a lly n e w i s
a d d e d - j u s t a s we r e a r r a n ge t h e c o n t e n t s o f o u r d e s k -
d r a we r s . It gi v e s u s a c h a n c e t o e li mi n a t e t h e u s e le s s
o b j e c t s a n d t o pu t t h e mo s t u s e f u l o n e s i n t o a c c e s s i b le
po s i t i o n s . It ma y e v e n c a ll t o o u r a t t e n t i o n s o me lo n g-
f o r go t t e n i t e m wh i c h we b a n i s h e d i n t o o b s c u r i t y a t a t i me
wh e n we f a i le d t o r e a li z e i t s n o w s o o b v i o u s u t i li t y.
W e f o u n d i t o f i n t e r e s t t o r e a r r a n ge me d i c i n e i n t h e
b o o k t o wh i c h I r e f e r r e d a b o v e a c c o r d i n g t o t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me c o n c e pt , b u t i t ma y b e e q u a lly, o r
e v e n mo r e , f r u i t f u l f o r s o me f u t u r e i n v e s t i ga t o r t o r e a r r a n ge
t h e m a s " d i s e a s e s o f pe r i o d i c i t y. "
Th e Pr o b le m o f t h e " F i r s t Me d i a t o r . " - In t h e c o u r s e
o f my wo r k I h a v e r e pe a t e d ly h a d o c c a s i o n t o
d e plo r e t h e pa u c i t y o f i n f o r ma t i o n c o n c e r n i n g s t i mu li
wh i c h , d u r i n g s t r e s s , i n d u c e t h e pi t u i t a r y t o d i s c h a r ge
A. C. T. H. Tr a n s e c t i o n o f t h e s t a lk ( wi t h
a ll i t s n e r v o u s
a n d b lo o d - v e s s e l c o n n e xi o n s b e t we e n h ypo ph ys i s
a n d h ypo -
t h a la mu s ) d o e s n o t n e c e s s a r i ly i mpe d e t h i s r e s po n s e .
Th e
n e r v o u s pa t h wa ys b e t we e n t h e h ypo t h a la mu s
a n d t h e
pi t u i t a r y ma y b e o f i mpo r t a n c e i n t h e e v e n t o f e xpo s u r e
t o pu r e ly n e u r o ge n i c s t r e s s o r s ; i t r e ma i n s t o b e s e e n ,
h o w-
e v e r , wh a t c a r r i e s t h e " s t r e s s me s s a ge
" t o t h e a n t e r i o r
lo b e f r o m a b u r n e d s k i n , a t r a u ma t i z e d li mb ,
o r t i s s u e s
d a ma ge d b y s ys t e mi c i n f e c t i o n s a n d i n t o xi c a t i o n s . I h a v e
e xpr e s s e d t h e o pi n i o n t h a t pe r h a ps
a n A. C. T. H. d i s c h a r ge
c o u ld b e c a u s e d b y a n y d e r a n ge me n t
i n t h e c h e mi c a l o r
ph ys i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e b lo o d , b u t t h i s i s me r e ly
a h ypo t h e s i s . F u r t h e r wo r k a lo n g t h i s li n e i s b a d ly
n e e d e d .
Th e po s s i b le Th e r a pe u t i c V a lu e o f Ge n e r a l Ad a pt a t i o n
Syn d r o me Co mpo n e n t s , o t h e r t h a n Ad r e n a li n e , A. C. T. H. ,
a n d Glu c o - c o r t i c o i d s . - Up t o n o w a t t e n t i o n wa s pr i n c i pa lly
f o c u s e d u po n t h e u t i li t y o f t h e a d r e n a li n e a n d glu c o -
c o r t i c o i d d i s c h a r ge s , t h e f o r me r me d i a t e d b y t h e s ympa t h e t i c ,
t h e la t t e r b y A. C. T. H. It i s h i gh ly pr o b a b le
t h a t
ma n y
o t h e r ma n i f e s t a t i o n s o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
pa r t i c i pa t e i n r a i s i n g r e s i s t a n c e . In t h i s c o n n e xi o n o n e
mi gh t t h i n k o f n o r a d r e n a li n e . mi n e r a lo - c o r t i c o i d s , a n t i -
d i u r e t i c h o r mo n e ( v a s o pr e s s i n ) , a c e t ylc h o li n e , h i s t a mi n e ,
t h e pr o d u c t s o f lymph o lys i s , a n d e v e n e n d o ge n o u s
a n t i -
BRr i SH
MEDICALJOURNAL
h i s t a mi n e s .
JUNE 1 7 , 1 9 5 0 STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME
BRr TISH 1 3 9 1
MDICALJOURNAL
Ho w Pe r f e c t i s t h e Co r r e la t i o n b e t we e n Glu c o - c o r t i c o i d
a n i d An t i - a r t h r i t i c Ac t i v i t y ?- Up t o t h e pr e s e n t t i me a ll o u r
o b s e r v a t i o n s s u gge s t t h a t t h e po we r o f a c o mpo u n d t o
i n h i b i t r h e u ma t o i d a r t h r i t i s o r
"
t o pi c a l i r r i t a t i o n a r t h r i t i s ,"
t o c a u s e t h ymi c o - lymph a t i c i n v o lu t i o n , e o s i n o pe n i a , a n d
glyc o ge n d e po s i t i o n i n t h e li v e r a n d t o a n t a go n i z e c e r t a i n
ma n i f e s t a t i o n s o f t h e " h ya li n o s i s s yn d r o me " a r e a ll c o r r e -
la t e d a c t i v i t i e s . In t h e t e r ms o f s t e r o i d ph a r ma c o lo gy t h i s
wo u ld me a n t h a t t h e s e a r e s u b o r d i n a t e a c t i o n s o f t h e
glu c o - c o r t i c o i d po t e n c y, j u s t a s v a gi n a l c o r n i f i c a t i o n ,
u t e r i n e o e s t r u s , a n d t e s t i c u la r a t r o ph y a r e s u b o r d i n a t e
a c t i o n s o f t h e f o lli c u lo i d ( o e s t r o ge n i c ) po t e n c y. It i s n o t
c e r t a i n , h o we v e r , t h a t t h i s a ppa r e n t la wf u ln e s s wi ll a pply t o
a ll s t e r o i d s wh i c h ma y b e c o me a v a i la b le i n t h e f u t u r e .
Th e r e i s s o me r e a s o n t o b e li e v e t h a t c o r t i s o n e d i e n e ( a c o m-
po u n d d i f f e r i n g f r o m c o r t i s o n e b y t h e i n t r o d u c t i o n o f a
s e c o n d d o u b le - b o n d a t
C,- 7 )
po s s e s s e s c e r t a i n glu c o -
c o r t i c o i d a c t i v i t i e s wi t h o u t b e i n g c a pa b le o f c a u s i n g a
r e mi s s i o n i n c li n i c a l r h e u ma t o i d a r t h r i t i s . F u r t h e r e lu c i -
d a t i o n o f t h e s e a s pe c t s o f s t e r o i d ph a r ma c o lo gy
wo u ld
u n d o u b t e d ly e xt e n d t h e s c o pe o f ph a r ma c o - t h e r a py i n t h e
d i s e a s e s o f a d a pt a t i o n .
Ho w Pe r f e c t i s t h e Co r r e la t i o n b e t we e n Mi n e r a lo -
c o r t i c o i d a n d Hya li n o s i s Ac t i v i t y ?- In ge n e r a l, pr e pa r a t i o n s
wi t h ma r k e d mi n e r a lo - c o r t i c o i d a c t i o n s ( Na Cl r e t e n t i o n ,
K e li mi n a t i o n , d i u r e s i s ) a r e a ls o mo s t e f f e c t i v e i n pr o d u c -
i n g e xpe r i me n t a l h ya li n o s i s . Ho we v e r , i n c o mpa r i n g t h e
a c t i o n s o f L. A. P. ,d e s o xo c o r t i s o n e , a n d d e s o xyc o r t i c o s t e r o n e
t h i s pa r a lle li s m d o e s n o t a ppe a r t o b e pe r f e c t . F u r t h e r mo r e ,
a t v e r y h i gh d o s e le v e ls , i n c e r t a i n v a s c u la r t e r r i t o r i e s ( e . g. ,
k i d n e y) e v e n glu c o - c o r t i c o i d s c a n c a u s e h ya li n o s i s , t h o u gh
i n o t h e r t a r ge t o r ga n s t h e y i n h i b i t s u c h c h a n ge s e v e n a t
t h e s a me d o s e le v e ls . W e wi s h t o s t r e s s t h e n e e d f o r ,a mo r e
pr o f o u n d a n a lys i s o f t h e c o r r e la t i o n b e t we e n mi n e r a lo -
c o r t i c o i d a n d h ya li n o s i s a c t i v i t y.
Se le c t i v e Co n d i t i o n i n g i n Ge n e r a l. - W e s a w t h a t s o me
f a c t o r s ( d i e t , d r u gs , e t c . ) c a n s e le c t i v e ly i n c r e a s e o r d e c r e a s e
t h e a c t i o n o f s t r e s s h o r mo n e s u po n c e r t a i n o r ga n s .
In
o r d e r t o a c c e n t u a t e t h e d e s i r a b le a n d t o mi n i mi z e t h e u n -
d e s i r a b le e f f e c t s o f A. C. T. H. a n d c o r t i s o n e i t i s i mpe r a t i v e
t o le a r n mo r e a b o u t t h e a c t i v i t i e s o f s u c h
" c o n d i t i o n i n g
f a c t o r s . "
Se le c t i v e Co n d i t i o n i n g o f
t h e Ad r e n a l
Re s po n s e
i n
Pa r t i c u la r . - Th e po s s i b i li t y o f i n f lu e n c i n g t h e a d r e n a l,
a t
wi ll, t o pr o d u c e d i f f e r e n t k i n d s o f h o r mo n e s d e s e r v e s
s pe c i a l me n t i o n . Th e a d r e n a l c o r t e x c a n
pr o d u c e
a
v a r i e t y o f c o mpo u n d s - n a me ly, mi n e r a lo - c o r t i c o i d s , glu c o -
c o r t i c o i d s , t e s t o i d s , f o lli c u lo i d s , a n d pe r h a ps
e v e n
" li po -
c o r t i c o i d s . " W e h a v e s h o wn , f u r t h e r mo r e ,
t h a t t h e mo r ph o -
lo gi c a l r e s po n s e o f t h e a d r e n a l c o r t e x c a n a ls o b e
q u a li t a -
t i v e ly a lt e r e d b y c o n d i t i o n i n g
f a c t o r s . W e c o n c lu d e d t h a t
t h e ph a r ma c o lo gy o f t h e a d r e n a l c o r t e x i s n o t
me r e ly
li mi t e d - a s h a s h i t h e r t o b e e n t h o u gh t - t o
a mo r e o r le s s
i n t e n s e s t i mu la t i o n b y
A. C. T. H. It wo u ld b e o f t h e
gr e a t -
e s t i n t e r e s t t o le a r n mo r e a b o u t t h e f a c t o r s wh i c h
pe r mi t
u s t o i n d u c e t h e a d r e n a l c o r t e x t o r e s po n d
i n
q u a li t a t i v e ly
d i f f e r e n t wa ys .
In t h i s r e s pe c t t h e r e c e n t ly d i s c o v e r e d " X
f a c t o r ,"
wh i c h
a ppe a r s t o b e pr e s e n t i n i mpu r e
A. P. E. a n d L. A. P. ,
i s o f
s pe c i a l i n t e r e s t . It ma y
b e a n e w h o r mo n e o r a mi xt u r e
o f a lr e a d y i d e n t i f i e d a n t e r i o r - lo b e
pr i n c i ple s .
In
a n y c a s e ,
we s h a ll h a v e t o a t t e mpt
i t s i d e n t i f i c a t i o n i n o r d e r t o u n d e r -
s t a n d h o w t h e h ypo ph ys i s
c a n r e a c t t o s t r e s s
b y d i s c h a r gi n g
mi n e r a lo - a n d glu c o - c o r t i c o i d s
i n v a r i a b le
pr o po r t i o n s .
Th e r e c e n t d e mo n s t r a t i o n t h a t n o r a d r e n a li n e i s
pr o d u c e d
b y t h e a d r e n a l me d u lla r a i s e s t h e
po s s i b i li t y
o f i t s
pa r t i c i -
pa t i o n
i n
e me r ge n c y
r e a c t i o n s .
Up
t o n o w
o n ly
a d r e n a li n e
h a s b e e n c o n s i d e r e d i n t h i s c o n n e xi o n . Ar e t h e r e f a c t o r s
wh i c h c a n c o n d i t i o n t h e a d r e n a l me d u lla t o
pr o d u c e
e i t h e r
a d r e n a li n e o r n o r a d r e n a li n e
pr e d o mi n a n t ly
?
Se le c t i v e
Hypo c o r t i c o i d i s m. - Th e pr o b le m
o f s e le c t i v e
h ypo c o r t i c o i d i s m
i s
c lo s e ly
r e la t e d t o t h a t
pr e v i o u s ly
d i s -
c u s s e d . Th e
s yn d r o me pr o d u c e d b y
e xc e s s mi n e r a lo -
c o r t i c o i d s h a s o f t e n b e e n
c o mpa r e d
t o t h a t o f a d r e n a l
i n s u f f i c i e n c y.
In b o t h i n s t a n c e s t h e r e i s a
t e n d e n c y
t o
d e v e lo p h ypo glyc a e mi a ,
a
pr e d i s po s i t i o n
t o
a r t h r i t i s ,
a
d e c r e a s e d r e s i s t a n c e t o v a r i o u s
t ype s
o f
s t r e s s o r s , a n d ,
i n
c e r t a i n
c i r c u ms t a n c e s , t h ymi c o - lymph a t i c h ype r pla s i a .
In
t h e s e
r e s pe c t s ,
ma n i f e s t a t i o n s o f
h ypo c o r t i c o i d i s m
r e s e mb le
t h o s e o f a mi n e r a lo - c o r t i c o i d e xc e s s . On t h e o t h e r
h a n d ,
h ype r t e n s i o n
a n d
h ya li n o s i s
a r e c h a r a c t e r i s t i c
o n ly
o f t h e
la t t e r . Th e
r e la t i o n s h i p
b e t we e n
c o mple t e h ypo c o r t i c o i d i s m
( a s
c a u s e d
b y a d r e n a le c t o my)
a n d s e le c t i v e
h ypo - glu c o -
c o r t i c o i d i s m
( a s
i n d u c e d
b y
mi n e r a lo - c o r t i c o i d o v e r d o s a ge )
r e q u i r e s
f u r t h e r
s t u d y.
W h y
i s R. P. S.
Ma xi ma lly
Pr o d u c e d W h e n i t i s
Mi n i ma lly
De t o xi f i e d
?- It h a s b e e n n o t e d t h a t c o n d i t i o n s wh i c h c a u s e
t h e
k i d n e y
t o
pr o d u c e
a n e xc e s s o f R. P. S. a ls o i n t e r f e r e
wi t h i t s
a b i li t y
t o
d e t o xi f y
s u c h
pr e s s o r
s u b s t a n c e s . In d e e d
t h e r e
a ppe a r s
t o b e a r a t h e r c lo s e i n v e r s e
pa r a lle li s m
b e t we e n R. P. S.
pr o d u c t i o n
a n d R. P. S. d e t o xi f i c a t i o n . Pe r -
h a ps
s u c h
c o mpo u n d s
a s D. C. A. a n d s u c h i n t e r v e n t i o n s a s
t h e
"
e n d o c r i n e
k i d n e y" o pe r a t i o n c h a n ge
t h e d i r e c t i o n o f
a r e v e r s i b le c h e mi c a l r e a c t i o n b e t we e n R. P. S. a n d s o me
i n a c t i v e
pr e c u r s o r .
If i n t h e
b o d y
t h e t o t a l a mo u n t o f
R. P. S.
plu s
i t s
pr e c u r s o r
wa s
f a i r ly c o n s t a n t ,
f a c t o r s wh i c h
wo u ld t e n d t o d i r e c t t h e
pr o c e s s
t o wa r d s R. P. S.
pr o d u c t i o n
wo u ld t h e n
a u t o ma t i c a lly
d i mi n i s h i t s i n a c t i v a t i o n . Th i s
i s b u t o n e o f
ma n y po s s i b le e xpla n a t i o n s
o f t h e o b s e r v e d
f a c t s ,
b u t i n v i e w o f t h e
gr e a t pr a c t i c a l i mpo r t a n c e
o f r e n a l
h ype r t e n s i o n
t h e f i e ld
c e r t a i n ly
d e s e r v e s a
s ys t e ma t i c
a n a lys i s .
W h y
i s A. C. T. H.
( o r Co r t i s o n e ) Ca pa b le o f Pr o d u c i n g
Re mi s s i o n s b o t h i n
Gr a n u lo c yt i c
An a e mi a s a n d i n
Agr a n u lo c yt o s i s ?- Pe r h a ps
h e r e
gr a n u lo c yt o s i s
a n d
a gr a n u lo c yt o s i s
a r e
me r e ly s e c o n d a r y
ma n i f e s t a t i o n s o f a
r e s po n s e
t o s o me e v o c a t i v e
a ge n t
wh o s e s t r e s s o r e f f e c t i s
mi t i ga t e d b y glu c o - c o r t i c o i d s .
Th e c o n d i t i o n i s
a ppa r e n t ly
c o mpa r a b le
wi t h t h e r i s e i n
b o d y t e mpe r a t u r e
o c c a s i o n e d
b y
c o r t i s o n e i n Ad d i s o n i a n
h ypo t h e r mi a , t h o u gh
t h e s a me
c o mpo u n d d e pr e s s e s
f e v e r c a u s e d
b y
a
v a r i e t y
o f
pa t h o ge n s .
Th e me c h a n i s m o f s u c h d u a l
r e s po n s e s
r e ma i n s t o b e
e lu c i d a t e d .
Is t h e
Si mi la r i t y
i n t h e Ph a r ma c o lo gi c a l Ef f e c t s o f
Ad r e n e r gi c
a n d Co r t i c o i d
Co mpo u n d s me r e ly
Co i n c i d e n t a l ?
- Ad r e n e r gi c c o mpo u n d s
a n d c o r t i c o i d s s h a r e a n u mb e r
o f
a c t i o n s ,
s u c h a s t h e
a b i li t y
t o
pr o d u c e h ype r glyc a e mi a
a n d
h ype r t e n s i o n ,
t o i n c r e a s e mu s c u la r
e f f i c i e n c y,
a n d t o
a n t a go n i z e
c e r t a i n
t ype s
o f
a lle r gi c
r e a c t i o n s . It
ma y
b e
s i gn i f i c a n t
t h a t s u c h v a r i e d e f f e c t s a r e s h a r e d
b y
h o r mo n e s
o f t h e a d r e n a l c o r t e x a n d me d u lla ,
b u t t h e c a u s e a n d
pu r -
po s e
o f t h e s e s i mi la r i t i e s - a s t h o s e o f t h e
mo r ph o lo gi c a l
pr o xi mi t y
b e t we e n a d r e n a l c o r t e x a n d me d u lla - r e ma i n
o b s c u r e .
Ot h e r Mi s c e lla n e o u s
Pr o b le ms
Th e i n h i b i t i o n o f wo u n d
h e a li n g
a n d
r e ge n e r a t i o n b y
glu c o - c o r t i c o i d s
r a i s e s t h e
po s s i b i li t y
t h a t mi n e r a lo -
c o r t i c o i d s
ma y
a c t
i n v e r s e ly,
b u t t h i s r e ma i n s t o b e s h o wn .
Th e
f r e q u e n t
o c c u r r e n c e o f
pu r u le n t
i n f e c t i o n s
( e . g. ,
pu lmo n a r y,
r e n a l,
o r
h e pa t i c a b s c e s s e s )
i n a n i ma ls a n d t h e
o c c a s i o n a l
d e v e lo pme n t
o f
pe r i t o n i t i s
i n ma n t r e a t e d wi t h
1 3 9 2 JUNE 1 7 , 1 9 5 0 STRESS ANDTHEGENERALADAPTATIONSYNDROME BRIn A
MEDICALJOURNAL
la r ge d o s e s o f glu c o - c o r t i c o i d s s u gge s t t h a t t h e s e h o r mo n e s
ma y b e u s e f u l t o o ls i n t h e a n a lys i s o f i n f la mma t i o n s i n
ge n e r a l.
Th e r o le o f t h e c o r t i c o i d s i n t h e pa t h o ge n e s i s a n d t r e a t -
me n t o f h ype r t e n s i o n , e c la mps i a , pe pt i c u lc e r , ps yc h o -
s o ma t i c d e r a n ge me n t s , v a r i o u s t ype s o f t u mo u r s , e t c . , h a s
me r e ly b e e n s u gge s t e d b y t h e e xpe r i me n t s c o mple t e d u p
t o d a t e . F u r t h e r wo r k a lo n g t h e s e li n e s wo u ld b e h i gh ly
d e s i r a b le .
A. C. T. H. a n d c o r t i s o n e s u b s t i t u t e s a r e u r ge n t ly n e e d e d
f o r t h e r a pe u t i c pu r po s e s . Th e po s s i b i li t y o f s yn t h e s i z i n g
A. C. T. H. f r o m i t s c o n s t i t u e n t a mi n o - a c i d s i s n o w u n d e r
i n v e s t i ga t i o n , a n d i t i s q u i t e po s s i b le t h a t c e r t a i n s t e r o i d s
o f c o r t i s o n e - li k e s t r u c t u r e ma y h e lp t o d e c r e a s e t h e h i gh
c o s t a n d i n c r e a s e t h e a v a i la b i li t y o f t h e s e u s e f u l c o m-
po u n d s .
It wi ll a ls o b e n e c e s s a r y t o e xplo r e s ys t e ma t i c a lly t h o s e
d r u gs wh i c h c o u ld a c t a s glu c o - c o r t i c o i d s yn e r gi s t s i n c e r -
t a i n s pe c i f i c i n s t a n c e s . So me s u c h pr o b le ms h a v e a lr e a d y
b e e n d i s c u s s e d u n d e r t h e h e a d i n g o f " c o n d i t i o n i n g," b u t
ma n y c o gn a t e a ppli c a t i o n s c o me t o mi n d . F o r i n s t a n c e ,
i t mi gh t b e u s e f u l t o d e pr e s s gr a n u lo ma f o r ma t i o n i n t u b e r -
c u lo s i s a n d o t h e r i n f e c t i o u s d i s e a s e s i n o r d e r t o e xpo s e
mi c r o - o r ga n i s ms t o t h e d e s t r u c t i v e e f f e c t o f a n t i b i o t i c s . It
s h o u ld b e e xplo r e d wh e t h e r , i n t h e a b s e n c e o f e n c a ps u la -
t i o n a n d gr a n u lo ma f o r ma t i o n , mi c r o - o r ga n i s ms wo u ld b e
mo r e r e a d i ly a t t a c k e d b y a n t i mi c r o b i a l a ge n t s .
Th e Ne c e s s i t y f o r Spe c i a li s t s i n Ad a pt a t i o n a n d Pr o b le ms
o f St r e s s . - F i n a lly we s h o u ld li k e t o e mph a s i z e t h a t t h e
s c i e n c e o f a d a pt a t i o n i s b e gi n n i n g t o d e v e lo p i n t o a
s e pa r a t e b r a n c h o f me d i c i n e . Apa r t f r o m s pe c i a li s t s i n
c e r t a i n t e c h n i q u e s ( s u r ge r y, x- r a y, la b o r a t o r y d i a gn o s i s )
a n d t a r ge t o r ga n s ( h e a r t , ga s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t , s k i n , e ye ) ,
we wi ll n e e d t h e s pe c i a li s t i n s t r e s s a n d a d a pt a t i o n .
Ju s t li k e h i s c o lle a gu e s i n o t h e r d i s c i pli n e s , h e wi ll h a v e
t o b o r r o w f r o m c o gn a t e f i e ld s . Th e o ph t h a lmo lo gi s t h a s
t o a c q u a i n t h i ms e lf wi t h c e r t a i n a s pe c t s o f s u r ge r y, i n t e r n a l
me d i c i n e , a lle r gy, e t c . ; t h e c a r d i o lo gi s t mu s t k n o w a go o d
d e a l a b o u t x- r a y f i n d i n gs , t h e ph ys i c s i n v o lv e d i n e le c t r o -
c a r d i o gr a ph y, e t c . Si mi la r ly t h e s t r e s s s pe c i a li s t wi ll h a v e
t o d e v o t e a go o d d e a l o f h i s t i me t o t h e s t u d y o f i n t e r n a l
me d i c i n e , e xpe r i me n t a l ph ys i o lo gy a n d pa t h o lo gy, a lle r gy,
n e u r o lo gy, e n d o c r i n o lo gy, a n d s o f o r t h . Ne v e r t h e le s s , t h e
i mme n s i t y o f t h e s u b j e c t - ma t t e r r e la t e d t o s t r e s s pr o b le ms
wi ll u n d o u b t e d ly r e q u i r e t h e t r a i n i n g o f s pe c i a li s t s wh o
ma y b e c o n s u lt e d i n c o n n e xi o n wi t h d i s e a s e s i n wh i c h t h e
s t r e s s f a c t o r pla ys a pr e d o mi n a n t pa r t .
Di a gr a mma t i c Syn o ps i s o f t h e Ge n e r a l Ad a pt a t i o n
Syn d r o me Co n c e pt
An d n o w i n t h e s e la s t f e w pa r a gr a ph s I s h o u ld li k e t o
s u mma r i z e c o n c i s e ly wh a t a ppe a r s t o me t h e mo s t
i mpo r t a n t o u t c o me .
All a ge n t s c a n a c t a s s t r e s s o r s , pr o d u c i n g b o t h s t r e s s
a n d s pe c i f i c a c t i o n s . No a ge n t c a n pr o d u c e o n e wi t h o u t
t h e o t h e r . Th e s pe c i f i c a c t i o n s a f f e c t t h e t a r ge t o r ga n s
i n
a v a r i e t y o f wa ys . St r e s s a c t s o n ly t h r o u gh t h e ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me . It c a u s e s d e f e n c e a n d d a ma ge .
Th e d e f e n c e mo b i li z e s a go n i s t s a n d a n t a go n i s t s , wh i c h ,
t h r o u gh t h e i r i n t e r a c t i o n o n t h e t a r ge t o r ga n , s t a b i li z e t h e
la t t e r a n d a d j u s t i t s r e s po n s e t o i n j u r y. Bu t s t r e s s a ls o
i n v a r i a b ly c a u s e s s o me d e gr e e o f d a ma ge t h r o u gh
t h e
ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me . Th i s li k e wi s e a f f e c t s t h e
t a r ge t o r ga n , t h o u gh n o t t h r o u gh t h e h u mo r a l a n d n e r v o u s
me d i a t o r s o f n o n - s pe c i f i c d e f e n c e .
F a c t o r s e xt r a n e o u s t o t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
( e . g. , h e r e d i t y, d i e t , pr e v i o u s e xpo s u r e t o s t r e s s ) c a n c o n -
d i t i o n t h e s e r e s po n s e s . Th u s i n t h e f i n a l a n a lys i s t h e
r e a c t i o n o f t h e t a r ge t o r ga n wi ll d e pe n d u po n t h e s pe c i f i c
a c t i o n s o f t h e
s t r e s o r ,
t h e e f f e c t s o f t h e r e s u lt i n g ge n e r a l
a d a pt a t i o n s yn d r o me ( a go n i s t s , a n t a go n i s t s , n o n - s pe c i f i c
d a ma ge ) , a n d e xt r a n e o u s c o n d i t i o n i n g f a c t o r s . Th i s
e xpla i n s h o w t h e e s s e n t i a lly s t e r e o t ypi c ge n e r a l a d a pt a t i o n
s yn d r o me r e s po n s e c a n le a d t o a v a r i e t y o f po lymo r ph s yn -
d r o me s a n d wh y s o ma n y a ppa r e n t ly u n r e la t e d d i s e a s e s
a r e a me n a b le t o t h e r a py b y " s t r e s s h o r mo n e s . "
STRESSOR
Cl) AGONISTS TPF TEXTRANEOUS
4
i * @ _
,' TARGET' CONDITIONING
~ ~ ~ ORGAN He r i d d y. d i e lI,pr e v i o u s
o ANTAGONISTS \*e xpo s u r e s t c s t r e s s )
Di s e a s e c o n s i s t s o f t wo c o mpo n e n t s - d a ma ge
a n d
d e f e n c e . Up t o n o w me d i c i n e a t t e mpt e d t o a t t a c k a lmo s t
o n ly t h e d a ma gi n g pa t h o ge n ( t o k i ll t h e ge r ms , t o e xc i s e
t u mo u r s , t o n e u t r a li z e po i s o n s ) .
As r e ga r d s d e f e n c e , h i t h e r t o me d i c i n e li mi t e d i t s e lf t o
s u c h v a gu e a d v i c e a s t h e u s e f u ln e s s o f r e s t , wh o le s o me
f o o d , e t c . As t u d y o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
s u gge s t s t h a t h e n c e f o r t h we wi ll b e a b le t o r e ly u po n mu c h
mo r e e f f e c t i v e me a n s o f a i d i n g a d a pt a t i o n l t o n o n - s pe c i f i c
lo c a l o r s ys t e mi c i n j u r y b y s u pple me n t i n g t h e n a t u r a l
d e f e n s i v e me a s u r e s o f t h e ge n e r a l a d a pt a t i o n s yn d r o me
wh e n e v e r t h e s e a r e s u b o pt i ma l.
REF ERENCES
Alb r i gh t , F . ( 1 9 4 3 ) . In Ce c i l' s Te xt b o o k o f Me d i c i n e , 6 t h e d .
Sa u n d e r s , Ph i la d e lph i a .
La r o c h e ( 1 9 4 8 ) . In a u gu r a l Ad d r e s s a t H5 pi t a l Bi c h a t , Pa r i s .
Se lye , H. ( 1 9 4 6 ) . J. c li n . En d o c r i n o l. , 6 , 1 1 7 .
( 1 9 4 7 ) . Te xt b o o k o f En d o c r i n o lo gy, 1 s t e d . Mo n t r e a l.
Th e a n n u a l " He b e r d e n Ro u n d " wa s c o n d u c t e d b y Pr o f e s s o r
F . Co s t e , pr o f e s s o r o f r h e u ma t o lo gy i n t h e Un i v e r s i t y o f Pa r i s ,
a t t h e Ho pi t a l Co c h i n o n Ma y 2 0 . Me mb e r s o f Pr o f e s s o r
Co s t e ' s u n i t a n d h i s a s s o c i a t e s pr e s e n t e d c a s e s a n d s h o r t pa pe r s .
Th e pr e s i d e n t a n d ma n y me mb e r s o f t h e F r e n c h b r a n c h o f t h e
Li gu e In t e r n a t i o n a l c o n t r e le Rh u ma t i s me a t t e n d e d , a n d me m-
b e r s o f t h e Br i t i s h b r a n c h we r e a ls o i n v i t e d . Pr o f e s s o r Co s t e
ga v e a r e v i e w o f h i s a t t e mpt s t o s t i mu la t e t h e pi t u i t a r y a n d t h e
a d r e n a l gla n d s o r t o pr o d u c e c o r t i s o n e - li k e e f f e c t s ; e pi n e ph r i n e ,
ge n e r a l a n a e s t h e s i a , c a r o t i d s i n u s s t i mu la t i o n o r i n f i lt r a t i o n
wi t h pr o c a i n e , x r a ys , a n d s h o r t - wa v e d i a t h e r my d i r e c t e d t o t h e
gla n d s h a d a ll b e e n t r i e d . He h a d a ls o u s e d a n d r o ge n s , o e s t r o -
ge n s , d e s o xyc o r t i c o s t e r o n e a c e t a t e i n la r ge d o s e s , a lo n e a n d i n
c o n j u n c t i o n wi t h a s c o r b i c a c i d , a n d , a ls o wi t h o u t e f f e c t , A- 4 -
pr e gn e n o lo n e . Dr . De lb a r r e t h e n s h o we d a f i lm i llu s t r a t i n g t h e
e f f e c t s o f A. C. T. H. i n r h e u ma t o i d a r t h r i t i s , a n d r e a d a pa pe r ,
i n wh i c h h e r e v i e we d 4 0 c a s e s o f mye lo ma t o s i s s e e n d u r i n g t h e
pa s t t h r e e ye a r s . Ot h e r pa pe r s we r e b y Dr . J. P. Amo u d r u z
o n t h e u s e o f t o mo gr a ph y o f t h e s a c r o - i li a c j o i n t s i n e a r ly
a n k ylo s i n g s po n d yli t i s ; Pr o f e s s o r Me r le D' Au b i gn e o n t h e
t r e a t me n t o f s po n d ylo li s t h e s i s ; Dr . J. F o r e s t i e r o n a t ype o f
a n k ylo s i n g v e r t e b r a l h ype r o s t o s i s ; a n d Dr . Ma t h i e u Pi e r r e - W e i l
o n a n gi n a i n r h e u ma t o i d a r t h r i t i s . Dr . G. D. K e r s le y ga v e a n
a c c o u n t o f a n u n u s u a l c a s e o f go u t a n d Dr . E. G. L. Bywa t e r s
d e s c r i b e d c a s e s o f t h e po s t - r h e u ma t i c a r t h r o s i s o f Ja c c o u d .
Th e So c i e t y wa s e n t e r t a i n e d t o lu n c h b y Pr o f e s s o r Co s t e , a n d
pa i d a v i s i t t o En gh i e n , wh e r e t h e y we r e a ga i n e n t e r t a i n e d .
Ar e c e pt i o n wa s a ls o gi v e n b y t h e Br i t i s h Co u n c i l.