EXERCCIOS

DE
QUMICA FARMACUTICA 1









Verso 2.1 - 2010


Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Faculdade de Farmcia
Disciplina de Qumica Farmacutica 1







EXERCCIOS TERICOS
DE
QUMICA FARMACUTICA 1















Edio, Formatao e Respostas:
Clvis Woicickoski Jnior

Compilao e Reviso:
Prof. Dr. Hugo Verli
ALGUNS ASSUNTOS TRATADOS NESTA LISTA DE EXERCCIOS E AS
QUESTES ONDE PODEM SER ENCONTRADOS:

Hibridizao de orbitais 1, 2, 4, 29, 31, 36.

Basicidade de orbitais 1, 31.

Localizao do par de eltrons no ligado do tomo de nitrognio 1, 31.

Agentes COX-2 Seletivos 3, 7, 10, 11, 12, 23, 24, 25.

Geometria do tomo de nitrognio 2, 3.

Grupos ionizados em meio fisiolgico 3, 4, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37.

Relao estrutura-
atividade 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 26, 27, 28, 29, 33, 34, 3
5, 36, 37.
pedimento estrico 7 Im , 12, 14, 15.
rmacofrico 8

Interaes ligante-receptor e Mapa
fa , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32,
3 3 , 37.
ioisosterismo 11


B , 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28.









Hibridizao de orbitais

Questo 1) A Qumica Farmacutica uma cincia dedicada descoberta,
desenvolvimento, identificao e caracterizao, em nvel molecular, do modo de ao de
compostos biologicamente ativos. Para atingir tais objetivos permeia uma srie de diferentes
reas, tais como a qumica orgnica, a fsico-qumica, a bioqumica, a farmacologia, a
biologia molecular e a farmacocintica, dentre outras.
Considerando que a grande maioria dos frmacos atualmente utilizados na teraputica
so obtidos por meio da qumica orgnica sinttica (rea tambm denominada qumica
sinttica medicinal), o conhecimento desta disciplina torna-se fundamental na compreenso e
aplicao da qumica farmacutica como disciplina e ferramenta.
A partir do exposto, e considerando a amnia, a piridina e o pirrol, responda as
perguntas abaixo.

a) Apresente a estrutura 2D destes compostos.

b) Identifique a hibridizao dos tomos de nitrognio em cada uma destas molculas
(sp
3
, sp
2
ou sp).

c) Ordene os orbitais sp
3
, sp
2
e sp quanto suas basicidades, considerando a
contribuio diferenciada dos orbitais s e p para o orbital hbrido.

d) Identifique em qual orbital (sp
3
, sp
2
, sp ou p) o par de eltrons no ligado do tomo de
nitrognio de cada molcula est localizado.

e) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade,
utilizando os conceitos apresentados nas questes acima para justificar sua resposta.

[RESOLUO]




Questo 2) Os antagonistas do receptor de NMDA constituem-se em promissores agentes
para o tratamento de dor neuroptica. Alguns destes agentes esto apresentados abaixo.
Para cada um deles, identifique o tipo de hibridizao adotada pelo(s) tomo(s) de
nitrognio(s), sua geometria e em qual orbital est localizado o par de eltrons no ligado,
justificando sua resposta.




[RESOLUO]


Questo 3) Aps a identificao da COX-2, descobriu-se que alguns AINEs j em uso
teraputico apresentavam menos efeitos colaterais no trato gastro-intestinal justamente por
serem seletivos para esta isoforma da ciclooxigenase. Dentre estes compostos podemos
citar o meloxicam e o etodolac, apresentados abaixo. A partir da estrutura destes frmacos,
qual a geometria dos tomos de nitrognio presentes nos compostos? Voc diria que algum
ou alguns destes tomos estariam ionizados no meio plasmtico? Justifique sua resposta, se
utilizando dos conceitos de hibridizao de orbitais e de ressonncia em TODOS os tomos
de nitrognio dos compostos.






[RESOLUO]

Questo 4) Uma proposta recente para o tratamento de doenas inflamatrias como a artrite
reumatide envolve a modulao da sinalizao mediada pelo fator-1 de estmulo
colonizao de macrfagos (FMS, na sigla em ingls). Abaixo temos o complexo entre um
composto e o FMS, tornando esta estrutura um prottipo ao desenvolvimento de novos
agentes antiinflamatrios segundo este mecanismo. O complexo est apresentado em 3D,
enquanto o composto est representado abaixo em 2D para facilitao do entendimento do
complexo. Desconsiderando as bolinhas vermelhas (molculas de gua) e o contorno em
linhas azuis, responda as perguntas abaixo:



a) O que so as linhas verdes pontilhadas apresentadas no complexo 3D? Identifique os
grupos envolvidos nessa coneco. Se tiver dvidas, consulte uma tabela em livros de
bioqumica para saber a estrutura da cadeia lateral de cada aminocido e a forma dos
tomos do esqueleto peptdico.

b) Qual a importncia destas linhas verdes para a formao do complexo ligante-
receptor? Considerando a hibridizao dos tomos de nitrognio, a presena de
conjugao (ressonncia) com grupos vizinhos e as provveis interaes com os
aminocidos do stio ativo, determine o mais provvel estado dos tomos de
nitrognio do composto representado acima, se ionizado ou no, justificando sua
resposta.

Relao estrutura-atividade

Questo 5) Os trs compostos abaixo so capazes de se ligarem ao receptor dopaminrgico
D
1
com diferentes afinidades. Considerando o composto 11 como ativo (Ki = 2,3 nM) e o
composto 12 como inativo (Ki = 326 nM), qual seria a atividade que voc esperaria para o
composto 13? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relao entre a estrutura
e a atividade desta srie de compostos.





[RESOLUO]

Questo 6) Os compostos 15 e 16, apresentados abaixo, so agonistas do receptor
dopaminrgico D
1
. Para o composto 15, duas possveis confomaes principais podem ser
desenhadas a partir da rotao do diedro formado pela ligao do anel cateclico ao anel
tetrahidrosoquinolnico, conforme ilustrado a seguir, que aqui chamaremos conformaes
15a e 15b. Considerando-se a similaridade estrutural entre 15 e 16, qual(is)
conformao(es) do composto 15 seria(m) ativa(s)? H alguma destas conformaes que
voc diria ser inativa? Justifique sua resposta baseando-se em preceitos da relao entre a
estrutura e a atividade desta srie de compostos.











Questo 7) Os compostos abaixo so inibidores duais, apresentam capacidade de inibirem
tanto as enzimas ciclooxigenases 1 e 2 quanto as enzimas lipoxigenases 5 e 15. Baseado
nos dados de atividade dos compostos 17 a 19, frente s enzimas COX-1 e COX-2 responda
as perguntas abaixo, justificando baseando-se em preceitos da relao entre a estrutura e a
atividade desta srie de compostos.




a) Voc diria que h algum tipo de impedimento estrico envolvido na interao dos
compostos 17-19 com a COX-1? E com a COX-2?

b) Baseado na resposta anterior, os stios de ligao das enzimas COX-1 e COX-2
apresentam o mesmo tamanho? Se forem diferentes, qual enzima teria o maior stio
ativo?

c) Substituies nas diferentes posies do anel A s quais esto ligados substituintes
(posies orto e meta, ligadas ao anel B e posio para, ligada a um grupo n-propila)
possuem o mesmo efeito? Este efeito igual ou diferente para as enzima COX-1 e
COX-2?












Questo 8) Os trs compostos apresentados abaixo so inibidores da enzima COX-2, em
diferentes graus de seletividade em relao COX-1. A partir de suas estruturas, proponha
uma relao estrutura-atividade para a srie, utilizando-se para tal de um mapa
farmacofrico contendo, no mnimo, 2 interaes com o stio receptor.





[RESOLUO]

Questo 9) Considerando os quatro compostos antiinflamatrios apresentados abaixo, todos
moduladores da COX-1, proponha um (01) mapa farmacofrico que contemple no mnimo 3
interaes entre estas molculas e o stio receptor (alguns compostos podem apresentar
menos de 3 interaes), caracterizando as interaes como ligao de hidrognio (doador ou
aceptor), ponte salina, interao hidrofbica e etc.




[RESOLUO]








Questo 10) Os trs compostos apresentados abaixo so inibidores da enzima COX-2, em
diferentes graus de seletividade em relao COX-1. A partir de suas estruturas, proponha
uma relao estrutura-atividade para a srie, utilizando-se para tal de um mapa
farmacofrico contendo, no mnimo, 3 interaes com o stio receptor.




Questo 11) Os compostos 20, 29-32, apresentados abaixo, so todos inibidores da COX-2,
em diferentes nveis de potncia. Em decorrncia dos efeitos colaterais associados a esta
classe de agentes, foram desenvolvidos recentemente alguns derivados, exemplificados no
composto 32, capazes de liberarem NO (xido ntrico). Ao ser liberado nos vasos, o NO
acarreta em vasodilatao o que, segundo os desenvolvedores destes compostos, reduziria
o risco de infarto associado aos agentes COX-2 seletivos. Baseado nestas premissas,
responda as questes colocadas abaixo.



a) Baseando-se no que voc sabe sobre o mecanismo responsvel pelos efeitos pr-
trombticos dos agentes COX-2 seletivos e dos mediadores fisiolgicos envolvidos
nesse processo, voc diria que compostos anlogos ao 32, liberadores de NO podem
realmente reduzir a incidncia de infarto associada ao uso de inibidores da COX-2?
Por que?

b) Qual grupamento do composto 31 deve ocupar a mesma regio do stio ativo da COX-
2 que o oxignio carbonlico do composto 20? E do outro tomo de oxignio do grupo
ster? As interaes realizadas por cada um destes tomos de oxignio reproduzida
pelos grupos em 4 que voc mencionou?

c) A partir destas consideraes, qual dos dois tomos de oxignio do anel central de 20
voc consideraria como mais importante para a interao com o stio receptor?
Justifique sua resposta.

d) Voc estabeleceria alguma relao bioisostrica envolvendo o anel central dos
compostos 20, 29 e 30? Justifique sua resposta, interpretando as provveis interaes
dos referidos compostos com o stio receptor.
[RESOLUO]




























Questo 12) Os compostos apresentados abaixo so inibidores das enzimas COX-1 e COX-
2 em diferentes graus de seletividade. A partir de suas estruturas e respectivas atividades, e
considerando a cavidade ilustrada para o composto 33, estabelea uma relao estrutura-
atividade para os compostos mostrados abaixo, tanto para a COX-1 quanto para a COX-2
(em outras palavras, quais as caractersticas da cavidade ilustrada no stio de cada isoforma
da COX). Dica: leve em conta a polaridade e o volume dos substituintes.




Questo 13) Os compostos apresentados abaixo foram desenvolvidos como ligantes do
receptor H
4
(receptor de histamina). Enquanto o receptor H
2
bem conhecido por suas
propriedades na mucosa gstrica, o receptor H
4
tido como um promissor alvo de vrias
doenas inflamatrias crnicas, tais como a asma e a artrite reumatide. Sabendo que os
compostos abaixo so ligantes de H
4
, voc traaria semelhanas em suas estruturas
capazes de justificarem suas atividades biolgicas semelhantes? Justifique sua resposta a
partir da anlise das provveis interaes que estes compostos faro com o receptor-alvo.

[RESOLUO]

Questo 14) O derivados 37-51, apresentados abaixo, so inibidores do receptor
canabinide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J. Med.
Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki (lembrete:
quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo), demonstram a
importncia do grupamento R para a referida atividade. Analisando cuidadosamente os
compostos e suas estruturas, responda as perguntas abaixo:






a) Comparando os pares de compostos 42 e 45 e 41 e 46, qual o efeito gerado nestes
compostos pela adio de um grupo metila na cadeial alquila lateral (aumentando de C
4
H
9

para C
5
H
11
)? E se acrescentssemos um grupo metila adicional nestes compostos, levando
sua cadeia lateral para C
6
H
13
, qual a atividade esperada para tais derivados?

b) Comparando os compostos 41, 42 e 43 a 50, 49 e 51 voc concluiria que qual dos
ismeros E (equivalente a trans) e Z (equivalente a cis) seria o mais ativo frente ao receptor
de interesse?

c) A partir da resposta anterior, e considerando os compostos 37-47 como estruturas
bastante flexveis, capazes de adotarem conformaes tanto semelhantes ao ismero E
quanto Z, qual destas conformaes voc consideraria como a mais provvel bioativa?

[RESOLUO]


Questo 15) O derivados 38-43 apresentados na questo anterior abaixo, so inibidores do
receptor canabinide CB1 e foram recentemente descritos na literatura (Papahatjis et al., J.
Med. Chem., 2007, 50, 4048-4060). Suas atividades, representadas em valores de Ki
(lembrete: quanto menor o valor, maior a afinidade do composto por seu receptor alvo),
demonstram a importncia do grupamento R para a referida atividade. Analisando
cuidadosamente os compostos 38-43 e suas estruturas, como voc justificaria a mudana de
atividade nas molculas como funo da modificao no grupamento R? Este processo
linear? Dica: anis de 5 membros so mais flexveis que anis de 4 membros.



[RESOLUO]



Questo 16) Os compostos 52 e 53, apresentados abaixo, so inibidores de uma
determinada cinase, apresentando atividades equivalentes. Levando em considerao que o
composto 53 pode apresentar duas conformaes principais ao redor do ngulo de diedro
representado com uma seta (53a e 53b), qual destas conformaes voc consideraria como
a provvel bioativa? Justifique, levando em considerao a similaridade estrutural entre 52 e
53.




[RESOLUO]


Questo 17) Os compostos apresentados abaixo so capazes de se ligarem cavidade
menor do DNA, conferindo-lhes uma importante atividade anti-proliferativa. Considerando
que o composto 4 pode apresentar duas possveis configuraes, E e Z, e tomando como
referncia seu anlogo rgido 55, qual ismero de 4 seria o mais ativo, 54a ou 54b? Justifique
sua resposta.


[RESOLUO]

Questo 18) Diversas estratgias so utilizadas para guiar o processe de planejamento
racional de novos candidatos a prottipos de agentes bioativos. Quando estas estratgias
resultam em um composto novo, original, que mesmo assim guarda uma grande semelhana
estrutural com alguma molcula prvia, a nova molcula denominada me too". O lodenafil,
primeiro frmaco desenvolvido no Brasil, utilizado no tratamento de disfunes erteis, pode
ser considerado um me too do sildenafil, um dos primeiros compostos aprovados no mundo
para o tratamento destas desordens. A partir de suas estruturas, apresentadas abaixo,
discuta o porqu do lodenafil poder ser considerado um me too", abordando suas
semelhanas com o sildenafil e qual (ou quais) a principal operao de modificao
molecular foi empregada para sua obteno.

















Questo 19) As enzimas do tipo aurora so serino ou treonino quinases com importante
papel na regulao da mitose, o que as torna importantes alvos para o desenvolvimento de
novos agentes anti-cncer. Abaixo esto apresentados 10 compostos, todos inibidores da
enzima Aurora A, com suas respectivas atividades como IC
50
(M). A partir de suas
estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:


NBZ= nitrobezeno
NAc= N-acetil

a) Qual a razo para a diferena nas atividades entre os compostos 5, 6 e 7? Justifique
sua resposta, considerando as potenciais interaes que os compostos podero
realizar com o stio receptor.

b) Aplique o mesmo raciocnio para os compostos 8 e 9.

c) A partir destas observaes, prepare um mapa farmacofrico que descreva as
principais interaes realizadas pelos compostos 5 a 9 contendo, no mnimo, 3 stios
de interao, adequadamente justificados.


Bioisosterismo

Questo 20) A sulfadiazina e a sulfatiazola, apresentados abaixo como compostos 64 e 65,
respectivamente, so compostos apresentando atividade antibacteriana. So membros da
classe das sulfas, sendo portanto compostos caracterizados pela presena de um grupo
sulfonamida, como pode ser observado nas estruturas abaixo. Sabendo que estes
compostos se ligam no mesmo stio ativo e que ambas so ativas, identifique se h ou no
alguma relao bioisostrica entre os dois compostos, justificando sua resposta baseando-se
nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos grupamentos envolvidos.


Questo 21) Os compostos apresentados abaixo, a acetazolamida e a carzenida,
denominados compostos 66 e 67, respectivamente, apresentam atividade de diurticos,
embora mantenham alguns dos grupos funcionais vistos nos compostos da questo anterior.
Sabendo que estes compostos se ligam no mesmo stio ativo e que ambas so ativas,
identifique se h ou no alguma(s) relao(es) bioisostrica(s) entre os dois compostos,
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou estruturais dos
grupamentos envolvidos.



Questo 22) Os trs compostos representados abaixo, IPDT, carbutamida e tolbutamina,
so agentes com atividade hipoglicemiante, mesmo mantendo diversas semelhanas estrutu
rais com os compostos das questes anteriores. A partir destas informaes responda:



a) identifique se h ou no alguma relao bioisostrica entre os compostos 68 e 69,
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou
estruturais dos grupamentos envolvidos.

b) identifique se h ou no alguma relao bioisostrica entre os compostos 69 e 70,
justificando sua resposta baseando-se nas propriedades fsico-qumicas e/ou
estruturais dos grupamentos envolvidos.


Questo 23) O SC-558 foi um prottipo no desenvolvimento do Celecoxibe, e o nico
composto da famlia dos coxibes cuja estrutura 3D foi determinada em complexo com a
COX-2. A partir da estrutura destes compostos, apresentadas abaixo, voc enunciaria
alguma relao bioisostrica entre estas molculas? Justifique sua resposta.


[RESOLUO]


Questo 24) Considerando a estrutura dos dois compostos COX-2 seletivos apresentados
abaixo, voc proporia algum(ns) tipo(s) de relao(es) bioisostrica(s) entre estas
molculas? Justifique sua resposta considerando a semelhana ou a diferena nas
propriedade fsico-qumicas dos grupamentos comparados, assim como das possveis
interaes destes grupamentos com a enzima-alvo.




Questo 25) Para cada uma das sries de compostos apresentados abaixo identifique se h
ou no bioisosterismo envolvido. Caso haja, identifique quais os grupamentos envolvidos,
classificando ainda a relao bioisostrica em clssica e no-clssica. Justifique sua
sposta tanto em caso afirmativo quanto negativo. Quando houverem, identifique
mbm os grupamentos ionizveis nos compostos considerando o pH plasmtico.
a) Srie 1, inibidores das enzimas ciclooxigenase-1 e 2:

re
ta





b) Srie 2, inibidores da enzima metionina aminopeptidase-2:



c) Srie 3, ligantes do receptor D
3
:











d) Srie 4, inibidores da recaptao de serotonina:




Questo 26) Ainda com relao aos agonistas 5-HT
2C
, os derivados (80-84), descritos
abaixo e anlogos aos compostos 90 e 91, so ativos frente ao receptor em questo em
iferentes nveis de potncia. Baseado em suas estruturas, responda as questes abaixo? (o
omposto 90 encontra-se na questo 30)


d
c



a) ncontramos compostos com grupamentos bioisostricos segundo a regra de
b) ncontramos compostos com grupamentos bioisostricos segundo a regra de Grimm
e os compostos so modificados predominantemente eletrosttica
igao de hidrognio, ponte salina ou dipolo-dipolo) ou hidrofbica? Justifique sua
resposta.

[RESOLUO]

E
Lagmuir? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos.

E
(hidreto)? Se houverem, indique os compostos e os grupamentos envolvidos.

c) Considerando que a atividade dos compostos (90, 80-84) de 630nM, 1030nM, 31nM,
980nM, 133nM e 40nM, respectivamente, voc diria que a interao realizada na
regio ond
(l




Questo 27) Um exemplo de AINES apresentando tanto atividades analgsicas quanto
antiinflamatrias e antipirticas pode ser encontrada nos chamados oxicams ou cidos
enlicos. Apresentam atividades equivalentes s da aspirina e indometacina, embora com
menor incidncia de efeitos colaterais. A principal vantagem teraputica destes compostos
constitui-se em sua elevada meia-vida, permitindo a administrao de uma nica dose diria
ao paciente. A partir destas informaes e das estruturas de dois oxicams, exemplificadas
baixo, responda as questes colocadas abaixo:

a



a) A partir da estrutura dos oxicams apresentados acima, voc enunciaria alguma relao
bioisostrica entre ambas as molculas? Justifique sua resposta considerando as possveis
teraes que tais grupamentos fariam com o stio receptor (mapa farmacofrico).
te se transforma a uma carbonila. Este processo
est representado acima para o piroxicam.
julgaria a influncia da tautomeria na interao com a enzima alvo?
ustifique sua resposta.
in

b) Como enis (compostos apresentando uma hidroxila ligada a um tomo de carbono
realizando uma ligao dupla), estes compostos podem sofrer um processo denominado
tautomeria, onde a hidroxila expontaneamen

A partir das interaes enunciadas entre os oxicams e seu stio receptor, evidenciadas no
item anterior, como voc
J







Questo 28) O composto abaixo, (87), um inibidor COX-2 seletivo, apresentado em
diferentes orientaes. Qual destas orientaes, 87a, 87b ou 87c voc diria ser a mais
provvel de inibir a enzima-alvo (em relao orientao apresentada para os compostos
das questes anteriores)? Para responder a esta pergunta (e justific-la) considere tanto a
estrutura apresentadas na questo 11 (e ativos frente COX-2), quanto a provvel relao
bioisostrica entre o anel carbonilado do composto 20 (rofecoxibe) e o grupo carboxilato do
cido araquidnico.




Questes mistas

Questo 29) O hormnio luteinizante (LH), o hormnio folculo estimulante (FSH) e o
estimulador da tireide (TSH) so glicoprotenas heterodimricas que regulam a reproduo
e a homeostase da tireide. O LH responsvel pela induo da ovulao em mulheres e
pelo controle da produo de testosterona em homens. O FSH causa a maturao do folculo
ovariano em mulheres e est envolvido na espermatognse em homens. O TSH est
envolvido no crescimento e funo das clulas foliculares da tireide. As respostas celulares
a es
cada um destes compostos sobre os receptores de TSH e LH esto tambm
apresentadas como percentagem em relao resposta promovida pelos respectivos
hormnios.

tes hormnios so mediadas atravs de receptores transmembranares distintos:
LHCGR, FSHR e TSHR.
Neste contexto, o uso de compostos sintticos capazes de modularem estes receptores
constitui-se numa promissora estratgia teraputica potencialmente capaz de modular a
infertilidade e cncer da tireide. Como exemplos de compostos desenvolvidos com este
intento podemos citar as estruturas numeradas como 3 e 20, apresentadas abaixo. A
atividade de


A partir do exposto, responda as perguntas abaixo, justificando suas respostas.

a) capacidade do grupamento circulado de vermelho em realizar interaes por ligao
e hidrognio importante para a atividade dos compostos 3 e 20?
b) Qual deve ser a hibridizao do tomo de nitrognio circulado de vermelho no
omposto 3? E no 20?
c) Proponha uma relao estrutura-atividade para esta classe de compos
[RESOLUO]
o, so agonistas 5-HT
2C
. Esta
lasse de agentes considerada como uma potencial terapia no tratamento da obesidade.
Analisando suas estruturas, responda s perguntas abaixo:

A
d


c


tos.



Questo 30) Os compostos 90 e 91, apresentados abaix
c




a) Voc indicaria algum grupamento ionizvel quando o composto 90 atingir o plasma?
o 90 quanto 91 se ligam no mesmo stio receptor, voc
enunciaria alguma semelhana estrutural entre os compostos? Caso hajam, quais
seriam (no mnimo 2)?
Se houver(em), qual(is) (so) este(s) grupamento(s)?

b) Indique ao menos 3 provveis stios de interao de 90 com o stio receptor.

c) Considerando que tant









Questo 31) A quinina (92), isolada em 1820 por Pelletier e Caventou, permaneceu por
quase 300 anos como o nico princpio ativo eficaz contra a malria. Aps a 2 Guerra
Mundial, seus derivados sintticos cloroquina (93) e primaquina (94) foram desenvolvidas e
assaram a ser utilizados como agentes antimalricos. A partir de suas estruturas,
apresentadas abaixo, responda as seguintes perguntas:

p


a) Estas molculas apresentam uma srie de tomos de nitrognio com diferentes graus
de basicidade. Para cada molcula, indique a geometria, hibridizao e o orbital onde
de pKa
xperimental para estes grupos nitrogenados de forma a confirmar suas hipteses.
realizarem interaes
quivalentes ou distintas com o stio receptor? Defina e indique esta(s) a(s)
ossvel(eis) interao(es) usando a cloroquina como modelo.
com este. Baseando-se
nestas premissas, monte um mapa farmacofrico contendo no mnimo 3 provveis
interaes compartilhadas pelos trs agentes antimalricos.

[RESOLUO]
o par de eltrons no ligado de cada tomo de nitrognio est localizado.

b) A partir destas informaes, indique se algum ou alguns destes tomos de nitrognio
estaro protonados em pH plasmtico. Justifique baseando-se na resposta da questo
anterior. Adicionalmente, recomendado que voc busque um valor
e
(opcional: confronte sua resposta com a equao de Henderson-Hasselbach)

c) Os diferentes tipos de tomos de nitrognio so capazes de
e
p


d) Considerando que os compostos 92-94 interagem com o mesmo receptor alvo,
espera-se que eles apresentem interaes semelhantes











Questo 32) Os compostos apresentados abaixo so moduladores do receptor 5-HT
6
. A
partir de suas estruturas e atividades, responda as perguntas abaixo:

a) a sua opinio, h algum grupamento ionizvel no composto 95? Em caso afirmativo,
stos 95 e 96, voc diria que as interaes realizadas pelo anel
ais ao sul da molcula com seu receptor-alvo seriam de carter hidrofbico ou
sto 96? Justifique sua resposta, desconsiderando o possvel efeito da
troca de um grupamento dimetil-amina por um grupo amina na parte norte das
molculas.


N
qual seria? Justifique sua resposta.

b) Comparando os compo
m
hidroflico? Justifique.

c) Considerando as caractersticas traadas no item anterior, voc consideraria a
atividade do composto 97 mais prxima daquela apresentada pelo composto 95 ou
pelo compo

















Questo 33) Os derivados abaixo foram descritos recentemente como derivados de produtos
naturais ativos contra a malria em modelos farmacolgicos (as estruturas dos compostos 1,
2 e cloroquina no esto apresentadas e no sero abordadas na questo):


A partir das estruturas dos compostos apresentados e suas respectivas atividades, responda
s perguntas apresentadas abaixo (use no mximo 10 linhas para responder cada
questo):


a) O composto 101 possui algum tomo ionizvel em meio plasmtico? Justifique sua
resposta (para consolidar sua explicao, opcionalmente podero ser utilizados
valores de pKa para grupos anlogos aos de 101).


as; enquanto 103 substitudo por anis aromticos, 111 substitudo por
nis no-aromticos. Mesmo assim, ambos podem ser considerados como pouco
o
01?
e) xplique as diferenas de atividade entre os compostos 103, 105, 106 e 107. Dica:
g) Considerando os compostos discutidos anteriormente (103, 105, 106,
15), voc estabeleceria alguma relao geral capaz de explicar, de forma qualitativa,
atividade apresentada por estes compostos (SAR ou REA)?
[RESOLUO]
b) Faa um esquema das possveis interaes de um receptor hipottico (mapa
farmacofrico) interagindo com o composto 101 contendo, no mnimo, 4 stios de
interao.
c) Faa um mesmo esquema para o composto 103. H alguma diferena de interao
que justifique a diferena de atividade deste composto para o composto 101?
Explique.

d) Os compostos 103 e 111 possuem substituintes com diferentes caractersticas
qumic
a
ativos frente aos ensaios farmacolgicos realizados. Por qu? Quais as provveis
razes moleculares para as atividades observadas para 103 e 111 em compara
1

E
observe atentamente as diferenas entre as molculas, e no suas semelhanas.

f) Repita o mesmo processo para os compostos 113, 114 e 115.

107, 113, 114 e
1
a




















Questo 34) A cascata do cido araquidnico inicia-se pela ciclooxigenase (COX-1 ou COX-
2), levando formao de PGH
2
. Esta prostaglandina ser substrato a uma srie de outras
enzimas da cascata, dentre elas a prostaglandina D
2
sintase (PGDS), que cataliza a
isomerizao de PGH
2
em PGD
2
. As aes desta ltima prostaglandina variam de promoo
de sono inibio da agregao plaquetria, quimiotaxia de clulas inflamatrias e
broncoconstrio, tornando os inibidores da PGDS potenciais agentes teis no tratamento de
desordens infamatrias. Neste contexto, uma srie de compostos foi planejada, sintetizada e
testada frente PGDS, dentre os quais alguns esto apresentados abaixo. Baseado nas
suas estuturas e respectivas atividades responda:

a) Os compostos esto desenhados de forma simplificada, sendo omitidos alguns
tomos de hidrognio e a carga de alguns grupamentos ionizados. Corrija estas
a explicao para a diferena de atividade entre o tranilast e o composto
, levando em considerao a interao com a arginina representada na figura.
az de
explicar as diferenas de atividade observadas. Este mapa dever conter no mnimo 3
interaes.

d) Baseado nas respostas anteriores, os tomos de oxignio das molculas possuem
importncia equivalente? A localizao um fator relevante para tal? Explique.

representaes.

b) Proponha um
1

c) A partir das molculas apresentadas, prepare um mapa farmacofrico cap





Questo 35) Os compostos apresentados abaixo foram planejados como prottipos de
agentes anti-histamnicos H
1
no tratamento de insnia. Considerando suas estruturas
organize-os, justificando, em ordens crescentes de:



a) Lipofilia ;
b) Propenso a absoro aps administrao oral ;
c) Propenso a penetrao pela barreira hematoenceflica;
d) No contexto da ao central destes compostos, voc identificaria algum grupamento
Explique.


Questo 36) Considerando os compostos abaixo, e observando a orientao dos anis
aromticos nos 4 compostos, responda, justificando:
ionizvel neles? A presena ou ausncia destes grupamentos est de acordo ou em
oposio ao local de ao esperado para eles?


e qual o mais flexvel?
b) Se o composto 131 for o mais ativo, qual ismero do composto 130 seria mais ativo, o
E ou o Z?
c) Ainda no caso do composto 131 ser o mais ativo da srie, qual seria, na sua opinio, a
atividade do composto 129?
a) Considerando os compostos 129 e 130 (em ambas as formas apresentadas), qual
voc diria que o mais rgido,






Questo 37) Os compostos apresentados abaixo so inibidores de Ciclofilina A, protena
envolvida em diversos processos biolgicos como auxiliar de enovelamento de protenas,
facilitador da replicao e infeco por HIV, indutor de efeitos neuroprotetores alm de ser
um potencial agente regulador da formao de tumores e de sua apoptose. Tal importncia
da Ciclofilina A em numerosos processos biolgicos e patolgicos vem fomentando a busca
por novos compostos capazes de inibirem a sinalizao mediada por esta protena. Abaixo
esto apresentados alguns compostos capazes de inibirem a Ciclofilina A.


a) Os compostos apres ntados apr e esentam algum tipo de ponto para ionizao em meio
enceflica? Explique.
na interao com o receptor-alvo? E qual ou quais
as caractersticas destas interaes? Justifique.
e) A partir deste mapa proponha a estrutura de um novo composto, mais ativo dos que
os empregados na construo do mapa, explicando a base da sua proposta. Seu
composto deve ser original, ou seja, no ter sido descrito no artigo original (Ni et al., J.
Med. Chem., 2009, 52, 5295-5298).
biolgico? Explique.
b) Baseado nessa propriedade, voc diria que estas molculas possuem uma chance
grande ou pequena de penetrar a barreira hemato
c) A partir da estrutura dos compostos apresentados, voc mencionaria algum potencial
problema de ADME? Explique.
d) Considerando as posies orto do anel A, R1 e R2, voc diria que ambas as posies
apresentam a mesma importncia










Questes tericas

Questo 38) Tomando as seguintes premissas como ponto de partida: 1)
rofissional da sade, voc estar capacitado a envolver-se em projetos de desenvolvimento
A partir da tabela apresentada abaixo, discuta algumas das possvies razes
para o grande volume de vendas de, ao menos, 4 destes compostos, em detrimento de
outras classes teraputicas com menor participao de mercado, como os agentes
antiparasitrios. Considere tambm, em sua resposta, as principais classes teraputicas
comercializadas (ver tabela no material de aula).


como um futuro
p
de novos compostos bioativos e/ou frmacos; e 2) frmacos so desenvolvidos para um
mercado/pblico consumidor, voc diria que as necessidades medicamentosas de diferentes
pases so iguais ou equivalentes? Justifique sua resposta, tomando como exemplos de
pases o Brasil e a Alemanha.
[RESOLUO]

Questo 39) O que so life style drugs? Em sua opinio, o crescente interesse por esta
classe de medicamentos pode interferir no desenvolvimento de outras classes teraputicas,
omo as antimicrobianas? Justifique sua resposta. c
[RESOLUO]

Questo 40) Dentre as diversas classes teraputicas comercializadas atualmente no mundo,
voc julgaria que todas tm a mesma importncia social e econmica? Discuta,
considerando tambm o conceito dos life-style drugs.

Questo 41)






Questo 42) Comente sobre a importncia do ensaio duplo-cego e do uso do placebo como
relao entre um
mdico e seu paciente? Justifique sua resposta.
usualmente representado atravs do denominado Modelo
Chave-Fechadura. Embora se constitua em uma importante ferramenta didt
presenta de forma precisa a ao de frmacos? Justifique sua resposta.
de
ecnica molecular? Justifique.
lvendo 8076 pacientes
rto menor no grupo tomando naproxeno
(0,1% do total) do que no grupo tomando rofecoxibe (0,4% do total). Adicionalmente, o
studo foi realizado em 301 centros de pesquisa, distribudos por 22 pases, englobando
e quantidade de informaes obtidas de ambos os ensaios seria
[RESOLUO]

ferramentas para a avaliao dos efeitos clnicos de candidatos a frmacos.

Questo 43) Baseando-se nos conceitos de ensaio duplo-cego e placebo, voc acha
confivel a considerao da atividade de uma dada molcula baseada na
[RESOLUO]

Questo 44) O processo de reconhecimento molecular entre ligante (prottipo ou frmaco) e
seu respectivo receptor biolgico
ica, este modelo
re

[RESOLUO]

Questo 45) possvel realizar o estudo de reaes qumicas utilizando mtodos
m
[RESOLUO]

Questo 46) Em um determinado ano, estudos clnicos comparativos foram realizados na
Gergia, EUA, utilizando crianas selecionadas de um orfanato. Considerando a importncia
dos ensaios duplo-cego e do placebo, alm de implicaes ticas, voc diria que estes
estudos foram realizados recentemente ou no passado? Como voc julgaria tal prtica?

[RESOLUO]

Questo 47) No ano 2000 foram publicados resultados de um estudo clnico comparativo
entre o rofecoxibe e o naproxeno, um AINES clssico e no seletivo para a COX-2
introduzido no mercado norte-americano em 1976. Este estudo, envo
com mais de 50 anos, concluiu que o rofecoxibe apresenta uma significativa reduo na
incidncia de efeitos colaterais no trato gastrointestinal em relao ao naproxeno. Note que o
estudo no utiliza placebo, mas um composto de referncia, o naproxeno. J neste estudo,
em 2000, foi observado que a incidncia de infa
e
portanto uma significativa variedade de gentipos para os pacientes.
Em funo do exposto, como voc avaliaria a importncia do nmero de pacientes
para o sucesso de um ensaio clnico? Tomando como exemplo um ensaio clnico com 20
pacientes, a qualidade
equivalente? Justifique suas respostas.
Questo 48) Considerando a) o mecanismo molecular pelo qual a aspirina utilizada no
tratamento de tromboses e b) o mecanismo pelo qual os agentes COX-2 seletivos podem
acarretar no desenvolvimento de quadros pr-trombticos, discuta o provvel efeito dos
seguintes compostos:
a) anlogos de receptor tromboxana, um agonista e um antagonista;
b) anlogos de receptor de prostaciclina, um agonista e um antagonista.

Questo 49) A partir do equilbrio entre fatores pr-trombticos e anti-trombticos originado
o conhecidamente indutores
e problemas no trato gastrintestinal, principalmente associados a aumentos na secreo
usar aumento no risco de infarto? Considere em sua
sposta tanto os receptores-alvo dos compostos quanto os mediadores fisiolgicos
nvolvidos nos processos fisiolgicos modulados pelos agentes.
uesto 51) Explique, brevemente, o papel da quiralidade no desenvolvimento de frmacos
a atualidade considerando aspectos relacionados a produo e efeito biolgico. Considere,
m sua resposta, os motivos pelos quais a quiralidade contribui ou dificulta cada uma das
tapas abordadas, justificando-os.











pelos produtos da ao das enzimas COX-1 (principalmente TXA
2
plaquetria) e COX-2
(principalmente prostaciclina endotelial), consideremos o desenvolvimento de 4 compostos
sintticos e hipotticos: a) um agonista do receptor de TXA
2
; b) um antagonista do receptor
de TXA
2
; c) um agonista do receptor de prostaciclina e d) um antagonista do receptor de
prostaciclina. A partir das aes dos moduladores fisiolgicos TXA
2
e prostaciclina, quais
atividade voc esperaria para os derivados sintticos descritos a-d?

Questo 50) Alguns agentes antiinflamatrios no-esteroidais s
d
gstrica cida. Em contrapartida, os mesmos agentes so utilizados na preveno de
processos tromboemblicos. H alguma relao, em nvel molecular (receptores envolvidos),
entre ambos os efeitos? E porque agentes mais modernos, que no causam efeitos
gastrotxicos, so capazes de ca
re
e

Q
n
e
e













RESPOSTAS
s respostas aqui presentes so apenas exemplos de possveis solues para os
exerc lidas e igualmente corretas.
Hibridizao de orbitais


Questo 1


A
cios. Pode haver outras solues v





a) Estrutura 2D destes compostos.



b) Identifique a hibridizao dos tomos de nitrognio em cada uma destas molculas
(sp
3
, sp
2
ou sp).

Lembre-se que os orbitais atmicos s e p (vamos omitir os orbitais d e f pela sua menor
participao em biomolculas), durante o processo de formao de uma ligao qumica
podem se mesclar, dando origem ao que chamamos de orbital hbrido, que pode ser, para os
orbitais mencionados, dos tipos sp, sp
2
e sp
3
. Considere, por exemplo, a distribuio
eletrnica do tomo de carbono, 1s 2s 2p (ou 1s 2s 2p
x
2p
y
). Esta distribuio inclui dois
orbitais s ocupados e um orbital p contendo dois eltrons, um no orbital p
x
, um no orbital p
y
e
o orbital p
z
vazio, uma distribuio que no explica as quatro valncias iguais, por exemplo,
em uma molcula de CH
4
, onde precisaramos de quatro orbitais com um eltron cada. O
que ocorre que o orbital s se combina aos orbitais p dando origem a orbitais hbridos, neste
caso, do tipo sp
3
: 1s
2
2s
2
2p
x
1
2p
y
1
2p
z
0
1s
2
2s
1
2p
x
1
2p
y
1
2p
z
1
1s
2
(sp
3
)
4
. Desta forma,
surgem quatro orbitais equivalentes, o que est de acordo com as propriedades conhecidas
para o CH
4
.
No caso apresentado, consideremos a distribuio eletrnica do tomo de nitrognio,
1s
2
2s
2
2p
3
(ou 1s
2
2s
2
2p
x
1
2p
y
1
2p
z
1
). So, portanto, cinco eltrons na ltima camada deste
elemento. Caso os orbitais p realizassem ligaes qumicas diretamente, deixando o orbital s
intocado, se g
2 2 2 2 2 1 1
eraria um tomo de nitrognio muito pouco bsico, uma vez que um orbital
mais interno (s) no poderia doar seus eltrons atravs de um orbital mais externo (p).
Vamos, portanto, considerar os trs substituintes da amnia e seu par de eltrons livre como
um quarto substituinte. De forma semelhante ao CH
4
, os quatro substituintes iriam requerer
quatro orbitais hbridos quimicamente equivalentes ou quatro orbitais sp
3
, sendo um orbital
duplamente preenchido e trs orbitais com somente um eltron. O orbital sp
3
duplamente
preenchido o responsvel pela basicidade da amnia. A hibridizao da amnia dita,
porta
3
nto, sp .
or fim, a piridina tambm est envolvida em ressonncia, o que sugere sua
hibrid
rela precisa de somente
um eltron em seu orbital p, sobrando quatro eltrons para serem substitutos em seus trs
orbita
rem de forma mais intensa com o ncleo atmico quando
comparados a eltrons localizados nos orbitais p. Desta forma, quanto maior a contribuio
do
qua orbital hbrido menor ser a basicidade da
molcula. Em outras palavras: (menos bsico) sp < sp
2
< sp
3
(mais bsico). No caso do
pirrol, contudo, como seu orbital p participa da ressonncia do anel, sua basicidade a
menor dos trs compostos, onde os eltrons livres no entram em ressonncia com nenhum
grupa
pKa
pi
d) Identifique em qual orbital (sp
3
, sp
2
, sp ou p) o par de eltrons no ligado do tomo de
nitrognio de cada molcula est localizado.
cima.
d) A partir do exposto, ordene os compostos apresentados quanto a sua basicidade,
utilizando os conceitos apresentados nas questes acima para justificar sua resposta.

Respondida acima.


O pirrol, da mesma forma que a amnia, tambm est ligado a trs outros elementos.
Contudo, no pirrol o tomo de nitrognio est vizinho a duas ligaes duplas (a regra de
Hckel determina que anis constituiro sistemas aromticos somente se o nmero de
eltrons situados em orbitais p no anel for igual a 4n+2, sendo n zero ou qualquer nmero
inteiro positivo), o que acarreta em seu envolvimento na ressonncia. Neste caso, o orbital s
se combina a dois orbitais p para formar trs orbitais sp
2
, contendo um eltron cada e
deixando livre um orbital p contendo dois eltrons. A hibridizao do pirrol dita, portanto,
sp
2
.
P
izao como sp
2
. Contudo, esta molcula apresenta uma diferena importante em
o ao pirrol: para completar um sistema aromtico 4n+2 a piridina
is sp
2
. Como o tomo de nitrognio faz somente duas ligaes simples, os dois eltrons
restantes ficam localizados em um orbial sp
2
, diferentemente da amnia que tinha seu par de
eltrons no-ligado em um orbital sp
3
e do pirrol que tinha seu par de eltrons no-ligado em
um orbital p.

c) Ordene os orbitais sp
3
, sp
2
e sp quanto suas basicidades, considerando a
contribuio diferenciada dos orbitais s e p para o orbital hbrido.

No caso do pirrol e da piridina, dois efeitos principais devem ser considerados. A
participao dos eltrons na ressonncia dos anis aromticos reduz a basicidade do tomo
de nitrognio, o que explica a maior basicidade da amnia em relao aos outros dois
compostos. Outro ponto importante diz respeito a influncia do orbital hbrido sobre a
basicidade do tomo de nitrognio. Como o orbital s est mais prximo do ncleo que o
orbital p, os eltrons localizados no orbital s so menos bsicos, ou seja, so doados com
maior dificuldade por interagi
orbital p para o orbital hbrido, maior ser a basicidade da molcula. Por outro lado,
nto maior for a contribuio do orbital s para o
mento prximo. Experimentalmente a basicidade destes compostos pKa
amnia
= 9,2,
rrol
= -4 e pKa
piridina
= 5,2.


Respondida a

Questo 2)


Os tomos de nitrognio 1, 3, 4 e 8 esto em geometria tetradrica natural da
hibridizao sp
3
na qual se encontram estes tomos, uma vez que no tomam parte no
sistema ressonante de suas respectivas molculas. Seus pares de eltrons esto em um dos
quatr
is orbitais p para hibridizarem com o orbital s, formando os trs
orbitais hbridos sp que compem as trs ligaes covalente destes tomos em suas
respe
al se encontra este tomo, uma vez que um de seus orbitais p est sendo utilizado para
formar uma ligao dupla. O par de eltrons no-ligado est em um dos trs orbitais hbridos
sp
2
.

Questo 3)
o orbitais hbridos sp
3
do tomo de nitrognio.

Os tomos de nitrognio 2, 5 e 6 esto em geometria trigonal plana natural da
hibridizao sp
2
adotada por estes tomos, uma vez que seus pares de eltrons no ligados
esto em um orbital p puro tomando parte no sistema ressonante de suas respectivas
molculas, restando do
2
ctivas molculas.

O tomo de nitrognio 7 est em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp
2

na qu



Todos os tomos de nitrognio da molcula de meloxicam esto em geometria trigonal
plana, uma vez que todos esto em hibridizao sp
2
, pois o nitrognio 3 possui um dos seus
orbitais p utilizado na formao de uma ligao dupla e os outros dois hidrognios possuem
seus pares de eltrons no ligados tomando parte no sistema ressonante da molcula. Desta
forma apenas o nitrognio 3 tem seu par de eltrons no ligado livre para ser protonado,
desta forma pouco provvel que este tomo esteja protonado.
O nitrognio do Etodolac est em geometria trigonal plana natural da hibridizao sp
2

apresentada por este tomo. Seu par de eltrons no ligado est tomando parte na
resso r
protonado.
u seja, pouco provvel que tais molculas estejam protonadas em meio fisiolgico.
elao estrutura-atividade
edindo a ligao de hidrognio
pelo tomo de nitrognio vizinho, interao essa aparentemente essencial para a atividade,
de se esperar que tal molcula seja da mesma forma inativa.
uesto 8)


nncia do anel onde est inserido. Desta forma no h par de eltrons livre para se
O


R


Questo 5)

A diferena entre os compostos 11 e 12 reside unicamente no grupamento ligado ao
tomo de nitrognio. Sendo o grupamento ligado molcula 13 semelhante quele ligado
molcula inativa 12, ou seja uma cadeia carbnica apolar, imp

Q

H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio
: interao lipoflica
a
Questo 9)

L
S: ponte salin



uesto 11)
sto ocorre, pode levar ao bito. Se estas
molculas forem realmente capazes de produzir vasodilatao , em preincpio, possvel
reduz
te realizvel por este tomo
no mimetizada pelo tomo de cloro. O outro tomo de oxignio (oxignio 2) substitudo
por um nitrognio igualmente aceptor de ligao de hidrognio.
interaes com o receptor no representa perda de atividade da
molcula, possvel atribuir ao oxignio 2 maior importncia para a interao desta
mol
a os demais anis da molcula, podem
realizar interao por ligao de hidrognio uma vez que todos possuem um aceptor para
este tipo de ligao (O, CF
3
e N, respectivamente).


Ambos os compostos apresentam ao menos trs provveis interaes similares que
podem justificar atividades semelhantes.
Q


a) A inibio seletiva da COX-2 eleva o risco de um acidente tromboemblico devido
queda na produo de prostaciclina, um potente vasodilatador e inibidor da agregao
plaquetria. Estes agregados, ao encontrarem os vasos comprimidos, tm uma chance maior
de obstruir o fluxo sanguineo em um vaso, provocando deficincia de oxignio na regio
irrigada por este vaso. Dependendo da rea onde i
ir a incidncia de acidentes cardiovasculares.

b) O cloro do composto 31 ocupa a mesma posio que o oxignio carbonlico do
composto 20 (oxignio 1). A ligao de hidrognio potencialmen


c) A partir da constatao de que a substituio do oxignio 1 por um tomo que no
mimetiza suas potenciais
cula com o receptor.

d) Os anis so bioisosteros no-clssicos, uma vez que exercem a mesma funo in
vivo, ou seja, alm de servirem de separador par

Questo 13)


H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio
: interao lipoflica L





da no Ki, provvel que o aumento da
cadeia carbnica com a adio de mais um grupo metila, leve a um aumento maior nos
valor
nta os desvios-padres. Em face disso possvel afirmar que os
compostos em conformao Z tm menores valores de Ki e conseqente maiores afinidade
pelo
es mais semelhantes aos confrmeros Z de cada molcula das
sries 1 e 9 apresentem maior afinidade pelo receptor canabinide e provavelmente sejam
as conformaes bioativas.
de 4 membros e o volume
do anel de 6 membros impossibilitam tal acomodao. Portanto a relao entre o aumento da
ramificao e afinidade pelo receptor no um processo linear.
Questo 14)

a) A adio de grupamentos metila nos compostos apresentados leva a um aumento
nos valores de Ki, demonstrando reduo na afinidade destes compostos pelo receptor
canabinide. Levando em considerao esta que
es de Ki e maior queda da atividade inibitria.

b) Comparando os compostos 12b e 9b e os compostos 12d e 9d nota-se que os
compostos Z tem valores de Ki mais baixos. Ao comparar os compostos 12c e 1e observa-se
o contrario, o composto E tem maior afinidade pelo receptor, apesar da diferena ser
pequena levando-se em co
receptor canabinide.

c) Levando-se em conta as atividades apresentadas pelos anlogos rgidos (12 a - e),
provavelmente as conforma

Questo 15)

O aumento do tamanho da ramificao da cadeia carbnica em R inicialmente melhora
a afinidade da molcula pelo receptor provavelmente pela melhoria da interao hidrofbica
com o receptor canabinide (5 a 8). Porm quando esta ramificao torna-se muito volumosa
inicia-se um processo de impedimento estrico. A flexibilidade do anel de 5 membros
possibilita-o contornar tal impedimento, porm a rigidez do anel




















Questo 16)



A conformao bioativa provavelmente a representada pelo confrmero 7a (53a),
visto que esta conformao permite que a carbonila esteja voltada para a mesma regio para
onde se encontra a carbonila do composto ativo 6 (52) permitindo receber uma provvel
ligao de hidrognio.
Questo 17)






Provavelmente a configurao bioativa representada pelo composto 54b (Z) devido a
sua semelhana estrutural com o composto ativo rgido. Esta semelhana possibilita que
grupamentos passveis de realizar interaes semelhantes estejam localizados na mesma
regio do espao, o que no ocorre com o composto 54a.

ioisosterismo
uesto 23)
ioisostero clssico do grupamento CH
3
segundo o enunciado por Grimm (regra do hidreto).
Questo 26)
diferem pela substituio de um oxignio por um
enxofre, tambm bioissteros clssicos.
posto 80 bioisostero clssico do grupamento OH de
82 segundo o enunciado por Grimm.
mais aptos a realizarem interaes eletrostticas (80
e 82) apresentam menores atividades.
uestes mistas
uesto 29)
rons no ligado est em um
orbital p ressonando com o anel ao qual este tomo est ligado).
ual o nitrognio est ligado. Desta forma o tomo de nitrognio est em
hibridizao sp
2
.
posio marcada pelo circulo vermelho eleva a atividade sobre os
receptores de TSH e LH.


B

Q

O tomo de Br pode ser considerado um b



a) Sim, os compostos 80 e 81 possuem a substituio entre um flor e um cloro, tomos
da mesma famlia da tabela peridica, bioisosteros conforme enunciado por Lagmuir. Da
mesma forma, os compostos 83 e 84

b) Sim, o tomo de flor do com

c) A partir da anlise dos valores de atividade em comparao com as mudanas
estruturais dos compostos, conclui-se que a interao nesta regio predominantemente
hidrofbica, uma vez que os compostos

Q

Q

a) Sim, a capacidade de o nitrognio circulado ser um doador de ligao de hidrognio
importante para a atividade destas molculas, pois o composto 20, que no apresenta tal
possibilidade, tem atividade inferior. (lembre-se que este nitrognio tambm no pode
receber uma ligao de hidrognio uma vez que o seu par de elt

b) Em ambos os compostos o par de eltrons no ligado ocupa um orbital p ressonante
com o anel ao q

c) A partir dos dados fornecidos possvel enunciar que a presena de um doador de
ligao de hidrognio na

Questo 31)
constituindo uma ligao dupla). O
par d
m geometria tetradrico e hibridizao
sp
3
. O
lcula est hibridizado em sp
3
com geometria tetradrica e par de
eltro
nitrognio tetradrico hibridizado em sp
3
com par de
eltrons num dos orbitais hbridos sp
3
.
Os demais nitrognios provavelmente no estaro
protonados em proporo significativa.
fisiolgico, no possui par de eltrons disponvel para
receber uma ligao de hidrognio.
d)

a) O nitrognio do anel quinolnico de todas as molculas est em geometria trigonal
plana natural da hibridizao sp
2
(um dos orbitais p est
e eltrons est em um dos trs orbitais hibridos sp
2
.
A molcula 92 apresenta ainda um nitrognio e
par de eltrons est em um orbital hbrido sp
3
.
A molcula 93 apresenta adicionalmente dois nitrognios. O nitrognio mais prximo ao
anel tem seu par de eltrons no-ligado em um orbital p ressonante com o anel. De forma
que o tomo de nitrognio est hibridizado em sp
2
adotando a geometria trigonal plana. O
outro nitrognio desta mo
ns num orbital sp
3
.
A molcula 94 apresenta ainda um

b) Considerando o pKa dos grupos nitrogenados provvel que os nitrognios em sp
3

estejam protonados em pH plasmtico.

c) O nitrognio do anel quinolnico um bom aceptor de ligao de hidrognio devido
ao seu par de eltrons livres. O nitrognio prximo ao anel tem seu par de eltrons
comprometido, mas pode interagir doando uma ligao de hidrognio. J o nitrognio mais
distante do anel no possui hidrognios que o permita doar uma ligao e, por estar
primordialmente protonado em meio



A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio
H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio
: interao lipoflica L







Questo 33)
esto hibridizados em sp
3
, os quais provavelmente estaro
protonados em meio fisiolgico.
b)

a) O composto 3 apresenta 4 nitrognios. Um nitrognio compondo um grupo amida,
hibridizado em sp
2
com seu par de eltrons no ligado envolvido em um sistema ressonante
com a carbonila ao qual est ligado. Este tomo estar primordialmente no ionizado. Os
outros trs tomos de nitrognio


A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio
H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio
: interao lipoflica
ao
de hidrognio ao anel benznico promove aumento da atividade (compostos 9, 10, 11).

L

c) Sim, existe a perda da possibilidade de interao de hidrognio (vale lembrar que os
tomos de nitrognios sp
3
tambm podem realizem interao por ponte salina, uma vez que
esto primordialmente carregados positivamente em meio aquoso) por parte do nitrognio
terminal devido ao volume dos substituintes. A adio de grupamentos doadores de lig


A: o receptor possui um grupo aceptor de ligao de hidrognio
H: o receptor possui um grupo doador de ligao de hidrognio
: interao lipoflica
as no promovem
impedimento estrico apresentam melhor atividade (compostos 15 e 16).
8) tem maior atividade, enquanto
aquela mais hidrofbica e volumosa (6) a menos ativa.
L

d) Tanto o composto 4 quanto o composto 12 tem suas posies de substituio
ocupadas por grupamentos volumosos e hidrofbicos que no possibilitam a interao de
hidrognio existente em 3. Compostos que no permitem tal interao, m

e) A interao do receptor com esta parte da molcula de carter preferencialmente
eletrosttico, portanto molculas menos hidrofbicas (4 e

f) Da mesma forma como no item anterior, o aumento da hidrofobicidade piora a
ativid
) possvel enunciar que o aumento do volume ou da hidrofobicidade dos
grupamentos substituintes em R1 ou R2 leva a um decrscimo na atividade desta srie de
molculas.
ericas
reumatismo, osteoporose entre outras. Diferentes regies de um mesmo pas
tambm tm necessidades diferentes. O Rio Grande do Sul no necessita combater a
malria, j no Acre esta doena assola a populao, sendo necessrio grande esforo para
combater-la.
os frmacos e
formulaes e que tal pesquisa demanda tempo e recursos financeiros de se supor que ao
desviar parte da fora de trabalho da indstria para o desenvolvimento de novas Life syle
drugs , o desenvolvimento de outras classes teraputicas fique prejudicada.
ade. A molcula mais hidrofbica (14) a menos ativa, enquanto as menos hidrofbicas
(16 e 17) so as mais ativas.

g



Questes t

Questo 38)

As necessidades medicamentosas de diferentes naes so muito diferentes. E muitos
so os motivos que levam a estas diferenas. O Brasil, por exemplo, possui vastas florestas
tropicais que propiciam o aparecimento de doenas como a malria. Alm disso, h
proliferao de inmeros tipos de verminoses devido aos hbitos de higiene da populao. A
Alemanha por outro lado no tem necessidade de combater a malria ou se preocupar em
demasia com verminoses, no entanto possui uma populao em franco envelhecimento
necessitando de uma gama maior de produtos para combater doenas tpicas da terceira
idade, como

Questo 39)

Life syle drugs so medicamentos consumidos em decorrncia do estilo de vida de
uma parcela da populao. No tem ligao direta com o combate de enfermidades. Uma de
suas principais funes reduzir os sinais do envelhecimento natural. Entre os
representantes destacam-se os cremes antiidade, toxina botulnica (Botox

), entre outros.
Cresce tambm o uso indiscriminado de antidislipidmicos para tratar problemas de
obesidade e taxas elevadas de colesterol. Problemas estes que poderiam ser revertidos com
mudanas nos hbitos de vida e consumo dos pacientes. Levando-se em considerao que
a renovao do arsenal teraputico ocorre por meio da pesquisa de nov

Questo 43

O chamado efeito placebo, parcela do efeito teraputico que no pode ser atribudo
diretamente a ao molecular do frmaco, responsvel por uma parcela significativa da
eficcia do tratamento clnico. O tratamento dispensado pelo prescritor, um mdico, por
exemplo, em relao ao seu paciente tem influncia considervel no efeito produzido pelo
medicamento prescrito tendo em vista o estado emocional do paciente decorrente da forma
como tratado pelo prescritor. Por este motivo importante que em testes clnicos se faa
uso de ensaios duplo-cego, o qual um estudo clnico onde nem o mdico e to pouco o
paciente tem conhecimento de qual grupo de pertence cada paciente durante a realizao do
estudo clnico, ou seja nem um deles sabe se o paciente est utilizando um placebo, um
medicamento de referncia ou o frmaco em estudo. Reduz-se desta forma a influncia do
fator emocional no resultado do teste, podendo-se avaliar melhor os efeitos fisiolgicos do
frmaco em estudo.
ros girados, mudana na orientao de grupos qumicos, em
maio de em decorrncia desta interao. O
ligant
ara mais uma abordagem mais ampla, acesse
reiro, E. J.: Um paradigma da qumica medicinal: a flexibilidade dos
ligantes e receptores. Quim. Nova, 2005, 28, 95-102.
ssitam de elevado poder computacional, por este motivo
algumas tcnicas hbridas esto sendo desenvolvidas onde apenas algumas regies
especficas do sistema so calculadas com mtodos qunticos, enquanto o resto do sistema
descrito por mecnica molecular.
um orfanato. Tal prtica lamentvel. O uso de crianas
desamparadas de seus genitores e excludas da sociedade, renegadas a um orfanato,
certamente no objetivou garantir a estas crianas um tratamento de suas enfermidades,
mas utilizar-las como cobaias.


Questo 44)

O modelo chave-fechadura falha ao considerar o frmaco e o seu receptor como
entidades rgidas quando na verdade ocorrem mudanas conformacionais devido interao
entre ligante e receptor, os quais possuem ngulos de diedro (ngulo formado entre dois
planos de tomos) que podem girar livremente. Tanto um quanto outro podem ter suas
conformaes alteradas, died
r ou menor grau dependendo de sua flexibilida
e pode induzir uma mudana conformacional no receptor para permitir uma interao
mais favorvel entre os dois.
P
Verli, H.; Bar

Questo 45)

Tcnicas de mecnica molecular desconsideram os eltrons para reduzir o custo
computacional. Considerando o fato de reaes qumicas envolverem eltrons impossvel
que tcnicas baseadas em mecnica molecular descrevam reaes qumicas. Tcnicas
baseadas em mtodos qunticos como clculos ab initio, por exemplo, por outro lado so
passveis de descrever reaes qumicas uma vez que consideram os eltrons do sistema.
No entanto mtodos qunticos nece

Questo 46)

Tal teste no poderia ser realizado na atualidade. Alm do desenvolvimento de testes
mais rigorosos para liberao de medicamentos, com o uso ensaios duplo-cego, existe uma
escolha mais rigorosa dos envolvidos nos testes para que haja a composio mais
heterogenia possvel, garantindo a contemplao das diferentes parcelas da populao.
Alm disso, aps casos como o da talidomida, houve um aumento no poder do FDA (rgo
responsvel por medicamentos e alimentos nos EUA) e este tem srias restries ao uso de
crianas em estudos clnicos, visto que tratar uma criana doente com placebo
inconcebvel. H ainda na atualidade comisses de tica em pesquisa que no permitiriam o
uso de crianas oriundas de


Questo 47)

Em fase 1 do estudo clnico aceitvel, e pretendido, usar baixo nmero de humanos,
visto que nesta fase testa-se a toxicidade e nvel de segurana da formulao, iniciando-se
com uma dose inferior a teraputica e elevando-se esta at atingir aquela considerada
clinicamente eficiente. Porm, ensaios clnicos de fase 3 visam obter dados sobre eficcia da
formulao no combate de uma enfermidade ou melhora de algum sintoma clinicamente
relevante, sem deixar de considerar aspectos como efeitos indesejados, colaterais ou
secundrios, segurana, toxicidade, entre outros, em uma parcela mais significativa da
sociedade. Neste aspecto o nmero de envolvidos em um ensaio clnico primordial para
seu sucesso. A qualidade e confiabilidade das descobertas e concluses oriundas deste
ensaio esto intimamente ligadas quantidade e diversidade de indivduos envolvidos.
Quanto mais heterogenia for a populao, mais provvel ser observar eventos raros.
Quanto maior for o nmero de indivduos participantes, mais significativo estatisticamente
ser o resultado obtido. Em um ensaio de fase 3, por exemplo, 20 indivduos no
contemplam as diferenas individuais das vrias parcelas da humanidade e tem baixo valor
estatstico comparado com um teste onde haja nmero maior de indivduos envolvidos.