Marcela Bastos, 71C

Ciclo Menstrual
❖ Ciclo menstrual: conjunto de eventos endócrinos interdependentes do sistema hipotálamo-hipófise-
ovariano + modificações fisiológicas no organismo da mulher, para preparação para o coito e a para
a gravidez.
❖ Eixo principal: hipotálamo, hipófise e ovário. Porém, temos interferências do corpo inteiro, como
tireoide, suprarrenal, fígado e metabolismo periférico. Também recebe influencias ambientais, como
estresse, atividade física, grau de nutrição da mulher etc.
❖ O hipotálamo produz GnRH, que estimula a liberação de gonadotrofinas pela hipófise. As
gonadotrofinas (LH e FSH) estimulam a produção de estrogênio, progesterona e testosterona pelo
ovário. A inibina produzida pelo ovário possui ação negativa sobre o eixo principal.

❖ O hipotálamo funciona sob estímulo do córtex cerebral feminino. Neurotransmissores estimulam a

liberação do GnRh (glutamato, norepinefrina e neuropeptídeo Y). Outros neurotransmissores inibem
a liberação do GnRH (dopaminas e endorfinas).
❖ O GnRH chega à adenohipófise, estimula a liberação de FSH e de LH, que estimulam o ovário a
produzir hormônios sexuais.

Hipotálamo:
❖ Pequena estrutura neural, situado na base do cérebro, acima do quiasmo óptico e abaixo do terceiro
ventrículo.
❖ Possui conexão com a hipófise pelo sistema porta-hipofisário.
❖ A hipófise recebe fluxo sanguíneo das veias vindas do hipotálamo, pelo sistema porta-hipofisário.
GnRH:
❖ Secretado pelo núcleo arqueado do hipotálamo.
❖ A secreção do GnRH ocorre de forma pulsátil, variando em
frequência e em amplitude.
❖ Fase folicular: secreção com frequência alta e amplitude baixa.
❖ Fase lútea: secreção com frequência menor e amplitude maior.
❖ A meia-vida do GnRH é muito curta, logo a maneira como ele é
secretado faz diferença.
❖ Essa variação na forma de liberação do GnRH permite que o
mesmo hormônio module de forma diferente a secreção de LH
e de FSH.
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Hipófise:
❖ O GnRH chega à hipófise pelo sistema porta-hipofisário.
❖ A adenohipófise produz FSH e LH, estimulada pelo GnRH, e outros
hormônios.
❖ Todos esses outros hormônios são capazes de interferir no adequado
funcionamento do ciclo menstrual, se houver alguma desregulação na
produção.

Ovário:
❖ FSH e LH estimulam a produção de gametas e a
secreção hormonal ovariana de estrogênio, progesterona
e androgênios.
❖ O ovário é dividido em córtex, medula e hilo. O hilo possui
os vasos sanguíneos e a medula é composta por um
tecido conjuntivo frouxo extremamente vascularizado,
que permite nutrição e vascularização do córtex, onde se
encontram os oócitos.
❖ A parte funcional dos ovários é composta por folículo
(estrogênio), corpo lúteo (progesterona) e estroma
(androgênios).

Desenvolvimento Folicular:
❖ Para o desenvolvimento folicular acontecer,
precisamos ter um número de oócitos preparados
para esse estímulo.
❖ A mulher já nasce com a reserva ovariana completa.
Durante o desenvolvimento embrionário, temos uma
multiplicação das ovogônias. Na 20ª semana de
gestação, temos o número máximo de oócitos (6 a 7
milhões). Antes mesmo do nascimento, esse
número se reduz para 1 a 2 milhões, por um
processo de atresia.
❖ Ocorre quiescência de vários oócitos e alguns deles
continuam sendo perdidos.
❖ No momento da puberdade, que o ovário começa a responder ao estimulo do FSH e do LH, temos
300 a 500 mil oócitos parados no estágio diplóteno da meiose. O processo de meiose está
interrompido até o momento da ovulação.
❖ 300 a 400 oócitos serão de fato ovulados durante a vida reprodutiva, o restante será perdido.
❖ A cada ciclo menstrual, temos o recrutamento de 1000 oócitos.
❖ O desenvolvimento inicial do folículo não ocorre apenas no ciclo menstrual. Para ele conseguir
responder ao estimulo do FSH e LH, ela precisa ter passado por um desenvolvimento inicial, com
duração de aproximadamente 175 dias.
❖ O folículo a ser ovulado necessita de 3 a 4 meses de desenvolvimento a partir de seu recrutamento.
❖ Todos os folículos iniciam seu desenvolvimento, porém ao longo do processo da foliculogênese, a
maioria dos oócitos é perdida.
❖ Na vida intrauterina, no processo de formação do feto, temos a multiplicação das oogônias. O único
momento que temos multiplicação de oogônias é na vida intrauterina.
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❖ Essas oogônias crescem até oócito I. Isso que
determina a reserva ovariana da mulher:
quantidade de oócitos I antes do
nascimento.
❖ Durante a infância, ocorre um período de
quiescência, em que o oócito I está bloqueado
na prófase I.
❖ Quando ocorre a puberdade, acontece a
retomada da meiose. Ocorre a primeira divisão
meiótica. Apenas em caso de fecundação
ocorrerá a segunda divisão meiótica.
❖ 1 oogônia não dá origem a quatro células
germinativas. Na verdade, quando temos o
processo de divisão das oogônias, elas priorizam o citoplasma para apenas 1 núcleo. Logo, a cada
divisão, elas eliminam um glóbulo polar, que está eliminando conteúdo genético sem citoplasma,
praticamente apenas o núcleo da célula. Se houver fecundação, 1 oogônia dá origem a 1 óvulo só e
elimina glóbulos polares com o restante do conteúdo genético.
❖ Apesar da quiescência que ocorre na infância, o processo de atresia dos folículos primordiais continua
a acontecer.
❖ Grande parte da população de células germinativas não chega à puberdade.
❖ A população máxima de oogônias ocorre por meio de 6 meses de vida intrauterina. No início da
puberdade, temos a perda da maioria de células germinativas. Quando se inicia a vida reprodutiva, já
temos uma quantidade bem reduzida oócitos disponíveis.
Função dos Ovários:
❖ População de células preparadas para responder ao estímulo do FSH e do LH.
❖ Esteroidogênese: produção de esteroides sexuais.
❖ Foliculogênese: recrutamento e desenvolvimento dos folículos ovarianos.

Divisão do Ciclo Menstrual:

❖ O 1º dia da menstruação é considerado o dia 1 do ciclo

menstrual. Início da fase folicular, com recrutamento,
crescimento e desenvolvimento do folículo.
❖ A média de dias do ciclo é de 28 dias.
❖ Fase ovulatória: transição entre a fase folicular e a fase lútea.
Nem sempre é considerada uma fase separada pelos livros
referências.
❖ Após a ovulação, temos a fase lútea. Caso não ocorra a
gravidez, o folículo que ovulou e se transformou em corpo lúteo
sofre atresia e para de produzir hormônios.
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❖ Outra forma de dividir, sem a fase ovulatória. A transição entre as fases ocorre no dia da ovulação.
❖ A fase lútea é mais fixa, dura normalmente 14 dias. Quando o ciclo não dura 28 dias, quem varia para
mais ou para menos é a fase folicular.
❖ Quando nos referimos ao útero, a primeira fase é chamada de fase proliferativa e a segunda fase é
chamada de fase secretora.
❖ Quando os folículos são recrutados sob estímulo hormonal, eles não são recrutados apenas em 1
ciclo. Eles demoram muito para se desenvolver (175 dias).
❖ Dentro do ciclo menstrual, a evolução ocorre da seguinte forma:
• Temos 1 folículo primário, que é um oócito com 1 camada de células da granulosa.
• O folículo primário evolui para folículo secundário, com a multiplicação das células da granulosa
e formação de uma fina camada de células da teca.
• O folículo secundário evolui para folículo antral, com formação da cavidade antral.
• O folículo antral evolui para folículo pré-ovulatório, culminando na ovulação.

❖ Esse processo dura em média de 10 a 14 dias e realiza a seleção do folículo dominante.

Eventualmente, podemos ter a seleção e ovulação de 2 oócitos, nos casos de gêmeos bivitelinos.
❖ Inicialmente, temos um oócito primário, com 1 camada de células da granulosa. Com o
desenvolvimento, mais células da granulosa se formam, até que células da teca começam a se
especializar. Ocorre a secreção de um fluido pelas células da granulosa, que forma uma cavidade
líquida (cavidade antral), a qual facilita o transporte de nutrientes e o crescimento desse folículo.
Nesse momento, temos um folículo pre-ovulatório, com uma cavidade antral grande, células da
granulosa especializadas próximas ao oócito (cumulus oophorus) e células especializadas em
produção hormonal na periferia do antro, circundadas por células da teca. Quanto maior a cavidade
antral, mais próximo de ovular o folículo está.
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❖ A primeira fase do desenvolvimento folicular é a que pode variar em duração.

Folículo Primordial:
❖ Oócito primário envolvido por uma única camada de células foliculares planas da granulosa.
❖ Seu crescimento é independente do estímulo de gonadotrofinas. Ele depende de um ambiente
favorável dentro do ovário.

Folículo Primário:

❖ Oócito circundado por células colunares da granulosa, que sofrem multiplicação. Quando a camada
aumenta em números de células (pelo menos duas camadas), o folículo deixa de ser primário e passa
a ser secundário.

Folículo Secundário:
❖ Pelo menos duas camadas de células da granulosa.
❖ Diferenciação das células da teca em teca interna e teca externa.
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❖ Especialização das células da granulosa e da teca, o que promove o

surgimento de receptores de FSH.
❖ A partir desse estágio, o folículo passa a ser mais sensível à ação do FSH.

Folículo Terciário (Pré-Antral):

❖ Desenvolvimento do folículo, com surgimento de mais receptores para FSH.
❖ Esse crescimento é guiado pelo FSH.
❖ Ocorre multiplicação e especialização de células da granulosa e da teca.
❖ Formação do folículo pré-antral: células da granulosa se especializando em volta do oócito, células
da granulosa da periferia já especializadas e, por fora, as células da teca. As células da granulosa e
da teca são responsáveis pela produção dos hormônios sexuais.

❖ Com a evolução e a especialização das células da granulosa, elas produzem fluido folicular, que forma
uma cavidade antral entre as células. Essa cavidade permite o transporte de hormônios, fatores de
crescimento, nutrientes, citocinas etc.
❖ O oócito é ligado ao folículo por essas células da granulosa especializadas, em torno do oócito, que
passam para o oócito todos os nutrientes que ele precisa, chamadas de cumulus oophorus.

❖ As células da granulosa não possuem fácil acesso a produtos externos, pois as células da teca
circundam o folículo externamente.
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Teoria das 2 células, 2 gonadotrofinas:

❖ As células da teca (mais externamente) possuem acesso a substratos provenientes da corrente
sanguínea, logo, a partir de moléculas de colesterol, elas produzem, sob estímulo do LH, androgênios:
androstenediona e testosterona.
❖ As células da granulosa estão mais internamente. Logo, elas recebem substratos (androgênios), por
transporte transmembrana (difusão ativa ou facilitada). Sob o estímulo do FSH, as células da
granulosa aromatizam esses androgênios, produzindo estrona e estradiol.
❖ A célula da granulosa possui dificuldade de ter acesso ao colesterol, mas as gonadotrofinas possuem
entrada facilitada nessas células e em todas as células do ovário. Por isso, elas conseguem ser
estimuladas pelo FSH.

Seleção do Folículo Dominante:

❖ Vários folículos são recrutados, sofrem desenvolvimento, mas quase todos sofrem atresia e se
perdem no meio do caminho. Normalmente, apenas um consegue se destacar e ser selecionado.
❖ O sucesso do folículo depende de sua capacidade em converter um microambiente androgênico em
microambiente estrogênico. Logo, ele precisa de muitas células da granulosa.
❖ O estrogênio promove uma interação local com FSH dentro do folículo e uma ação diferente a
nível do hipotálamo.
❖ Junto com o FSH, o estrogênio possui um estímulo positivo dentro do folículo, de forma local.
Sistemicamente, esse estrogênio causa um feedback negativo para a secreção do FSH no
hipotálamo.
❖ Para o folículo dominante ter sucesso, ele precisa ter um elevado número de células da granulosa
para converter androgênio em estrogênio, pois ele precisa de uma grande quantidade de estrogênio.
Esse estrogênio aumenta a sensibilidade e a quantidade de receptores de FSH e de LH na célula da
granulosa. Logo, localmente dentro do ovário, o estrogênio possui ação positiva. Precisamos de muito
estrogênio para o folículo continuar se desenvolvendo.
❖ Localmente, o FSH e o estrogênio aumentam o número de receptores de FSH nas células da
granulosa.
❖ O LH aumenta o número de receptores de LH nas células da granulosa.
❖ Sistemicamente, o estrogênio realiza um feedback negativo no hipotálamo. Quando a hipófise e o
hipotálamo percebem que tem muito estrogênio na corrente sanguínea, eles reduzem a produção de
FSH, pois não precisa mais estimular o ovário.
❖ O estrogênio inicial (em baixos níveis) faz um feedback negativo do LH a nível hipofisário. Porém, o
estrogênio em grande quantidade, o pico de estrogênio sustentado, produz um feedback positivo do
LH a nível hipofisário. Isso que gera a ovulação.
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❖ Resumo: o aumento do estrogênio causa aumento de receptores de FSH no folículo (produção ainda
maior de estrogênio), mas o estrogênio na corrente sanguínea gera redução da produção de FSH
(feedback negativo no hipotálamo e na hipófise). A redução do FSH faz com que os outros folículos
sofram atresia (os folículos não dominantes possuem baixos receptores de FSH, logo o nível
diminuído de FSH não sustenta o desenvolvimento deles). O folículo dominante continua se
desenvolvendo, pois ele possui muitos receptores de FSH, logo essa baixa quantidade de FSH já é
suficiente.
❖ A seleção do folículo dominante é estabelecida durante os dias 5 e 7 do ciclo menstrual.
❖ Folículo dominante: possui maior número de células da granulosa, maior número de receptores de
FSH (porque produziu mais estrogênio), maior número de receptores de LH, maior vascularização
das células da teca, maior nível de atividade da aromatase. Para as células da granulosa produzirem
muito estrogênio, as células da teca também precisam enviar muitos androgênios, logo também
precisamos de muitas células da teca muito vascularizadas para produzir os androgênios que serão
aromatizados em estrogênio
❖ Dentro do folículo, o estrogênio possui apenas feedback positivo. Logo, precisamos de muito
estrogênio para ele ser um folículo dominante. Sistemicamente, ele faz feedback negativo justamente
para que outros folículos parem de desenvolver e apenas ele ovule. Ele continua crescendo com nível
baixo de FSH, pois possui muito receptor de FSH.

Papel do LH na Fase Folicular:

❖ A maturação do folículo dominante precisa de produção de muito androgênio para poder ter produção
de estrogênio, e a produção de androgênio é dependente de LH.
❖ O pico do LH deflagra a ovulação.
❖ O estrogênio em baixa concentração inibe a liberação central de LH. O estrogênio em alta
concentração (>200pg/ml sustentado por tempo prolongado – 50 horas –) estimula o pico de LH.
❖ O estrogênio sustentado por mais de 50h sinaliza para o hipotálamo e para a hipófise que o folículo
dominante já está maduro o suficiente e pronto para ovular.
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Ovulação:
❖ O pico do LH gera a ovulação. 10 a 12h após o pico de LH.
❖ A ovulação ocorre 24 a 36h após o pico de estrogênio.
❖ O nível de estrogênio sobe. Quando ele alcança 200pc/ml (por pelo menos
48h), ocorre estímulo do pico de LH.

❖ O FSH vai aumentando e, depois, começa a diminuir, no momento em que o estrogênio começa a
aumentar, para impedir que outros folículos sejam recrutados junto com o folículo dominante.
❖ O LH estava se mantendo basal. Quando o estrogênio produz o pico, ocorre feedback a nível central,
que gera o pico de LH. Ele é acompanhado por um pico de FSH, que não possui importância no
momento da ovulação.

❖ Os folículos estão produzindo estradiol. Começa a aumentar quando temos um estímulo de FSH.
Quando o estradiol aumenta, o FSH diminui, logo apenas o folículo dominante passa a produzir
estradiol. Rapidamente, aumenta o nível de estradiol para o pico.
❖ O FSH diminui para ficar apenas o folículo dominante, que possui muito receptor de FSH.
❖ O pico de estrogênio gera picos de FSH e de LH. O pico de LH deflagra a ovulação. O pico de FSH
não possui importância na ovulação. Ele ocorre porque o pico de estrogênio causa um feedback
positivo para o aumento da liberação de gonadotrofinas, assim libera-se LH e FSH juntos.
❖ Após a ovulação, temos o aumento da progesterona, pois quem produz a progesterona é o corpo
lúteo.

Fase Ovulatória:
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❖ Começa um pouco antes da ovulação de fato. Ocorre na transição da fase folicular para a fase lútea.
Marcada por 3 fenômenos:
❖ Recomeço da meiose. O oócito está parado na prófase 1. A conclusão da meiose ocorre apenas se
o ovócito for fecundado.
❖ Luteinização das células da granulosa: possuem receptores para LH. Quando temos grande estímulo
para LH, temos a luitenização das células da granulosa, que passam a produzir mais progesterona.
❖ Ovulação: liberação do oócito.

❖ O pico de LH e o aumento da progesterona fazem com que

prostaglandinas E e F e enzimas proteolíticas sejam liberadas,
causando quebra da parede do folículo. Ocorre quebra da parede
do folículo pelas enzimas proteolíticas e com a contração da parede
do folículo, que empurra todo o líquido para fora. Essa contração
ocorre com aumento do fluxo sanguíneo intrafolicular. A ruptura da
parede do folículo gera a liberação do oócito.
❖ Em branco temos o ovário, o vermelho é o folículo e o amarelo é o
oócito. Ele será captado pelas fímbrias da tuba uterina.

Fase Lútea (Secretora):

❖ Após a ovulação, as células da granulosa no folículo pós-ovulatório sofrem luteinização. O folículo
arrebentado fica tipo uma cicatriz no ovário, chamada de corpo lúteo.
❖ As células da granulosa aumentam de volume e ficam com coloração mais amarelada, com função
de produção de progesterona.
❖ A progesterona realiza:
• Sustentação do endométrio;
• Inibição do recrutamento de novos folículos;
• Caso ocorra a fecundação, ela é responsável pela manutenção da gestação no início (7 a 9
semanas).
❖ O corpo lúteo produz progesterona em grande quantidade, mas também produz estradiol e inibina A,
que realizam um feedback negativo na hipófise, a qual reduz a liberação de FSH e LH.
❖ As células da granulosa luteinizadas ganharam muito receptores de LH e estão respondendo ao LH
produzindo estradiol e progesterona.
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Transição da fase lútea para a fase folicular:

❖ Com a atresia do corpo lúteo, ocorre diminuição da produção de progesterona, estrogênio e inibina A,
o que permite o aumento de FSH para o início de um novo ciclo. No dia 1 do novo ciclo (1º dia da
menstruação), o FSH já está elevado.

Alterações no Endométrio:

❖ Fase proliferativa: a primeira fase do ciclo, o principal esteroide produzido é o estrogênio. O

estrogênio atua estimulando a proliferação do endométrio.
❖ Fase secretora: após a ovulação, o hormônio predominante é a progesterona. A progesterona atua
no endométrio fazendo com que as glândulas endometriais se tornem especializadas e secretoras.
Ela mantem o endométrio espesso e especializa as glândulas em secretoras, para deixar o ambiente
perfeito para a nidação. Caso não haja fecundação, o corpo lúteo evolui para atresia, diminuindo a
quantidade de progesterona. Se a fecundação não acontece, o endométrio descama.
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❖ Dividimos o endométrio em uma camada funcional (2/3) e uma cada basal (1/3).
❖ A camada basal praticamente não sofre alterações durante o ciclo. Ela é responsável por permitir uma
nova proliferação no novo ciclo.
❖ A camada funcional é a camada que cresce e descama a cada ciclo. Sob estímulo do estrogênio, a
camada funcional cresce, com proliferação endometrial. Sob a ação da progesterona, a camada
funcional se especializa em glândulas secretoras e especiais para que ocorra a fecundação. Se não
houver fecundação, ocorre descamação da camada funcional do endométrio.

❖ Endométrio menstrual > endométrio proliferativo > endométrio pré-ovulatório (no período de transição
entre a fase folicular e a fase lútea, com especialização das glândulas endometriais - característica
tri-laminar, especializado) > endométrio luteinizado (um pouco mais espesso) > endométrio
decidualizado (menstruação).

❖ Na imagem esquerda inferior, temos

um endométrio fino, no final de um
ciclo e início de outro.
❖ Na imagem direita inferior, temos o
endométrio do período fértil, tri-
laminar. Vemos uma camada
hiperecogênica, uma hipoecogênica
e outra camada hiperecogênica.
Esse endométrio do período fértil é
visto junto com a imagem do folículo
dominante (imagem superior
direita).
❖ O endométrio fino é visto com a
imagem de alguns folículos, mas
nenhum é dominante ainda (imagem
superior esquerda).
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Menstruação:
❖ Sangue proveniente dos capilares e das arteríolas do endométrio.
❖ Descamação da camada funcional do endométrio.
❖ A camada que sangra não possui fibrinogênio, logo dentro do útero não se formam coágulos. Quando
esse sangue chega na vagina, podem ocorrer agregados de hemácias e junção com muco, gerando
sensação de formação de coágulos.
❖ Volume: 30 a 80ml.
❖ Duração: 3 a 7 dias.
❖ Intervalo entre os ciclos: 24 a 38 dias, com média de 28 dias.

Ciclo Endometrial:

❖ GnRH estimula liberação de FSH e LH, que estimulam recrutamento e desenvolvimento de folículos
no ovário (FSH). Os folículos começam a produzir estrogênio. Quando ele alcança um nível acima de
200 pr/ml por pelo menos 48h, ocorre o pico de LH, que deflagra o começo da liberação de
progesterona e prostaglandinas, que culminam na ovulação.
❖ O endométrio com estímulo da progesterona se especializa, se preparando para receber o zigoto. O
folículo ovulado se transforma em corpo lúteo, ocorre luteinização das células da granulosa,
aumentando a produção da progesterona. Caso não ocorra fecundação, ocorre a queda desses
hormônios e, em seguida, a menstruação.

❖ O desenvolvimento
folicular ovariano passa
de um período de
independência para um
período de dependência
de FSH.
❖ O FSH estimula o folículo,
produzindo estrogênio e
inibina B. O estrogênio
possui feedback positivo
localmente, estimulando o
crescimento folicular.
❖ O aumento do nível de
estrogênios causa o
aumento repentino do LH.