Universidade da Beira Interior

Faculdade de Ciências da Saúde

Elementos de Escolha do Estudante I
Mestrado Integrado em Medicina

CORRELAÇÃO ENTRE OBESIDADE & INFERTILIDADE

2019/2020

REALIZADO POR
JOANA FILIPA RUIVO DA COSTA, 41284
 ELEMENTOS DE ESCOLHA DO ESTUDANTE I
2º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

A investigação é o grande pilar do avanço científico. A Faculdade de Ciências da Saúde (FCS) da Universidade da
Beira Interior tem várias áreas de investigação que incluem os núcleos de Saúde Ambiental, e-Health, ACT-ING e Vida
Saudável, do qual fazem parte as subáreas de Educação Médica e Epidemiologia Cardiovascular.
O CICS é um centro de pesquisa multidisciplinar alojado na FCS com a missão de conduzir pesquisas biomédicas de
alta qualidade, oferecer oportunidades de treino avançado e carreiras científicas, promover a educação da comunidade
e transmitir conhecimentos à indústria biomédica e sociedade em geral. As quatro grandes áreas de investigação são
Biomedicinal Chemistry and Drug Research, Biopharmaceuticals and Biomaterials, Hormones and Metabolism e
Neurologic and Neurovascular Disorders. Destas temáticas fazem parte os mais variados subtemas.
O trabalho aqui apresentado pretende averiguar a correlação entre a obesidade e infertilidade e insere-se na área de
Hormonas e Metabolismo, da qual fazem parte as subáreas Diabetes & Obesidade, Distúrbios Metabólicos,
Endocrinologia Cardiovascular, Endocrinologia Reprodutiva, Neuroendocrinologia, Cancros Dependentes de
Hormonas e do Sistema Endócrino, Metabolismo do Cancro e Disruptores Endócrinos.
INTRODUÇÃO
A obesidade tem-se tornado um grande problema de saúde a nível global e estamos, hoje, perante uma epidemia que
está associada a várias condições médicas, psicológicas e sociais. A obesidade aumenta a morbilidade e mortalidade
associadas a doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, hipertensão, hipercolesterolemia, asma e artrite.1
A taxa de obesidade entre homens e mulheres jovens está constantemente a aumentar. Este facto é ilustrado pelo
exemplo da Austrália, que em 1995 apresentava uma percentagem de população obesa de 5% e, menos de duas
décadas depois, os valores tinham ultrapassado os 60%. Conseguimos, assim, compreender a extensão da ameaça
para a saúde pública, visto que o quadro australiano se assemelha muito ao dos Estados Unidos e à maioria dos países
desenvolvidos. A obesidade já ultrapassou o tabagismo como principal causa de morte prematura em muitos desses
países e está a ameaçar a esperança média de vida das gerações futuras. 2
A conceção é um processo complexo que nem sempre corre bem, abrindo caminho para um diagnóstico de infertilidade,
após o período de um ano de relações sexuais contínuas e desprotegidas para mulheres com idade inferior a 35 anos.
A prevalência da infertilidade é difícil de determinar, mas ronda o valor de 1 em cada 7 casais. Cerca de 20-30% das
causas devem-se a fatores masculinos, 30-40% a fatores femininos, 30% a fatores de ambos os elementos do casal e
10% de causas idiopáticas.3,4 Nas últimas décadas, as taxas de infertilidade têm aumentado em larga escala,
principalmente nos países desenvolvidos. A infertilidade é um problema global com impacto no bem-estar físico e social
dos homens e mulheres, para além de que a impossibilidade de gerar descendência contribuir para o envelhecimento
da população, sendo de extrema importância tentar contornar o aumento da sua incidência.5
A obesidade é uma grande contribuidora para várias etiologias relacionadas com a infertilidade.2 Posto isto, numa altura
em que é impossível ignorar os impactos a nível de saúde pública mundial destas doenças, é extremamente importante
que os médicos envolvidos na saúde reprodutiva estejam familiarizados com a forma como a obesidade afeta o sistema
reprodutor do homem e da mulher. Torna-se imperativo revisitar alguma literatura já elaborados sobre o tema e trazer
à luz uma breve reflexão que foque o que já foi estudado, as conclusões retiradas, o que falta compreender e quais as
perspetivas futuras.
OBESIDADE & INFERTILIDADE MASCULINA
A fertilidade masculina tem vindo a diminuir a nível mundial, atingindo uma descida de 2% nos países desenvolvidos,
nos quais as taxas de obesidade têm aumentado nas últimas décadas nos vários grupos, incluindo homens em idade
reprodutiva.3
A relação entre a obesidade e a infertilidade masculina tem sido largamente ignorada até recentemente e ainda não
está concluída, no entanto, diversos estudos confirmam que o aumento das taxas de obesidade afeta a função
reprodutiva do homem.1
A espermatogénese é controlada pelas gonadotropinas LH e FSH, libertadas pela adenohipófise, que, por sua vez, são
controladas pela GnRH libertada pelo hipotálamo no sistema portal hipotálamo-hipófise. A FSH atua nas células de
Sertoli que produzem várias proteínas e fatores essenciais à formação de espermatozoides, enquanto a LH atua nas
células de Leydig estimulando a produção de testosterona.3
A leptina é uma das hormonas derivadas do tecido adiposo mais relevantes e a sua produção é proporcional à massa
corporal, encontrando-se em níveis mais elevados em homens obesos. Estudos salientaram que esta hormona,
secretada pelos adipócitos, tem muitas funções como regular o apetite, a homeostasia energética e as funções
neuroendócrinas. É também é um fator importante na regulação da reprodução masculina por modular o eixo HHT
(Hipotálamo-Hipófise-Testículos) tanto indiretamente como diretamente. Atua indiretamente através do sistema
neuroendócrino central pela diminuição da secreção de GnRH, FSH e LH e tem um efeito direto local na função das
células de Leydig e de Sertoli por interagir com os seus recetores. Nesses mesmos estudos, tanto o Índice de Massa

2
 ELEMENTOS DE ESCOLHA DO ESTUDANTE I
2º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

Corporal (IMC) como os níveis séricos de leptina têm correlação positiva com a morfologia anormal dos
espermatozoides e correlação negativa com a sua concentração e motilidade. 3,5
A resistência à insulina induzida pela obesidade também reduz a secreção de gonadotropinas e, consequentemente,
a produção de testosterona. Além disso, a glicose é essencial para a produção de testosterona. Caso o seu
metabolismo esteja desregulado pela resistência à insulina que diminui o aporte celular de glicose, a síntese de
testosterona é inibida e, consequentemente, a espermatogénese também.3
Para além disso, a hiperinsulinemia e resistência à insulina características da obesidade resultam numa diminuição da
SHBG (globulina ligante de hormonas sexuais) e albumina.1
Na obesidade, a quantidade de endorfinas também está aumentada, o que, por sua vez, atua a nível do Sistema
Nervoso Central e diminui a secreção pulsátil de GnRH pelos núcleos do hipotálamo.1
Assim, homens obesos, a nível hormonal, têm hipoandrogenemia hiperestrogénica hipogonadotrópica, caracterizada
pela diminuição da testosterona total e livre, aumento dos níveis plasmáticos de estrogénios e diminuição dos níveis
de gonadotropinas. A hipoandrogenemia é diretamente proporcional ao grau de obesidade, com a estrona e estradiol
aumentados pela conversão periféricas de androgénios em estrogénios pela enzima aromatase dos adipócitos que,
nos pacientes obesos, existem em maior quantidade. O estrogénio tem um efeito negativo direto na espermatogénese
e atua no hipotálamo alterando a secreção pulsátil de GnRH e, consequentemente, de LH e FSH pela adenohipófise.
Este hipogonadotropismo reduz a função testicular e a produção de testosterona. Uma diminuição no rácio
testosterona/estrogénios está associada a infertilidade.1
Vários autores postularam e comprovaram que o consumo de gorduras saturadas também está relacionado com uma
má qualidade do sémen. As dietas ricas em gordura aumentam o conteúdo testicular de colesterol e ácidos gordos,
alterando a composição da membrana plasmática dos espermatozoides e, consequentemente, os eventos relacionados
com a membrana. O colesterol é um componente das membranas, no entanto, em níveis elevados pode comprometer
a sua estrutura e fluidez. Nos espermatozoides, este fenómeno torna-os menos funcionais por alteração da reação
acrossómica e estado de capacitação. Além disso, os elevados níveis de colesterol também estão associados a uma
menor produção de espermatozoides porque a hipercolesterolemia compromete as funções secretoras das células de
Leydig e Sertoli.3
O metabolismo testicular apresenta características específicas para as quais o metabolismo glicolítico e lipídico são
essenciais para a produção de fontes energéticas e remodelação das membranas, respetivamente. 3
As células germinativas apresentam elevadas quantidade de ácidos gordos polinsaturados cruciais para a fluidez e
flexibilidade da membrana e, assim, para a fertilização. No entanto, estas células são incapazes de sintetizar estes
ácidos gordos, pelo que estão dependentes da sua ingestão. O consumo de gorduras saturadas pode interferir com os
mecanismos de incorporação dos ácidos gordos polinsaturados na membrana dos espermatozoides. Estas alterações
contribuem para a diminuição de alguns parâmetros espermáticos, sendo consistente com os níveis mais elevados de
ácidos gordos saturados verificados no esperma de indivíduos com oligospermia e astenozoospermia. 3
O metabolismo testicular também é extremamente depende de glicose. Num estudo realizado pelo CICS verificou-se
que a exposição a bisfenol A, um químico presente na comida processada, compromete significativamente a
sinalização de insulina testicular por down-regulation e interage diretamente com os transportadores inibindo a região
intracelular dos GLUTs. Os animais alimentados com dietas muito calóricas apresentaram um fluxo glicolítico testicular
elevado, favorecendo a produção de lactato e expressão de proteínas associadas. Em contraste, os níveis de alanina
testicular estavam diminuídos, aumentando o rácio lactato/alanina. Este rácio está em equilíbrio direto com o rácio
NAD+/NADH. O piruvato é o produto final da glicólise e pode ser convertido em lactato ou alanina. Em animais
alimentados com dietas calóricas, o elevado fluxo glicolítico causa uma elevada produção de lactato e concomitante
aumento de NAD+, alterando o estado redox do ambiente testicular. 3
Posto isto, evidencia-se que um dos efeitos secundários do excesso de ingestão calórica é o stress oxidativo no
ambiente testicular devido à produção descontrolada e excessiva de espécies reativas de oxigénio. A literatura mostra
evidências de que homens inférteis apresentam elevados níveis de danos oxidativos no DNA dos espermatozoides.
Como a espermatogénese é um processo contínuo de proliferação e diferenciação com taxas elevadas de consumo
de oxigénio pelas mitocôndrias do epitélio germinativo, a produção de espécies reativas de oxigénio é ainda mais
acentuada. A acumulação de lípidos nos testículos devido às dietas muito calóricas pode exacerbar ainda mais os
resultados por permitir maior transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias para serem oxidados. Apesar da taxa
de oxidação aumentar em respostas à ingestão, as mitocôndrias testiculares podem não ser capazes de oxidar todos
os ácidos gordos e esta sobrecarga de energia causa stress mitocondrial, comprometendo o funcionamento normal da
cadeia transportadora de eletrões e produção energética. Em condições de stress, as mitocôndrias ativam uma cascata
de danos oxidativos no ambiente testicular, uma vez que são os principais organelos responsáveis pela produção de

3
 ELEMENTOS DE ESCOLHA DO ESTUDANTE I
2º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

espécies reativas de oxigénio. Estes eventos são ainda mais relevantes uma vez que as mitocôndrias são essenciais
para um espermatozoide totalmente funcional.3
Para além das alterações hormonais e metabólicas relacionadas com a obesidade, os homens obesos têm, ainda,
maior probabilidade de apresentar disfunção erétil e frequência de relações sexuais diminuída. A relação entre
obesidade e disfunção erétil pode ser explicada pelos níveis diminuídos de testosterona e elevados de citocinas pró-
inflamatórias que induzem disfunção endotelial pela via do óxido nítrico.1
Por fim, o aumento da temperatura testicular provocado pela deposição de gordura na zona abdominal, nas coxas e
no escroto, relacionados com a obesidade, também afeta a espermatogénese, que necessita de uma temperatura
cerca de 2ºC inferior à temperatura corporal para ocorrer normalmente.5
OBESIDADE & INTERTILIDADE FEMININA
Como a espermatogénese, a oócitogénese também é controlada pelas gonadotropinas LH e FSH, libertadas pela
adeno-hipófise, que, por sua vez, são controladas pela GnRH libertada pelo hipotálamo no sistema portal hipotálamo-
hipófise. A FSH e a LH atuam nas células granulosas e da teca para estimular a produção das hormonas sexuais
femininas, que incluem os estrogénios e a progesterona, e o desenvolvimento dos folículos e oócitos. Depois, as
hormonas sexuais atuam no útero preparando-o para a implantação caso ocorra fertilização. Estes eventos ocorrem
de forma cíclica, mensalmente, de forma a que um oócito por ciclo sofra ovulação.
Defeitos ovulatórios e causas inexplicadas correspondem a mais de 50% das etiologias de infertilidade que afetam 1
em cada 7 casais. Postula-se que uma proporção significativa destes casos são direta ou indiretamente relacionados
com a obesidade.2
A obesidade está associada a anovulação, subfertilidade, infertilidade, aumento do risco de aborto independentemente
do tipo de conceção e aumento do número de complicações obstétricas e neonatais.2
Os efeitos da obesidade na infertilidade feminina devem-se a um conjunto de fatores que afetam o eixo HHO
(Hipotálamo-Hipófise-Ovários), a qualidade dos oócitos e a recetividade do endométrio, sendo que vários estudos
demonstraram uma correlação direta entre IMC elevado e piores prognósticos de fertilidade. 2
Tal como ocorre na infertilidade masculina, a obesidade tem efeitos profundos na secreção de hormonas sexuais
femininas e no metabolismo.
Por um lado, o tecido adiposo representa um local de intenso metabolismo de hormonas sexuais resultante de enzimas
esteroidogénicas como a aromatase. O aumento dos níveis de estrogénios resultantes desta conversão periférica
exerce um efeito negativo no hipotálamo e na adenohipófise diminuindo a secreção de GnRH, LH e FSH, que,
consequentemente, irá resultar em anovulação e desregulação dos ciclos ovárico e uterino.1
Por outro lado, a hiperinsulinemia e resistência à insulina associadas à obesidade causam uma condição de
hiperandrogenemia por duas vias independentes: up-regulation das enzimas CYP17A1 que aumentam a produção de
androgénios no ovários e glândula suprarrenal; e ligação de baixa afinidade da insulina ao recetor de LH nas células
da teca, estimulando a produção de androgénios por saturação do recetor. A insulina também induz a secreção de LH
e FSH e aumenta a responsividade à LH. Todos estes fatores vão contribuir tanto para a hiperandrogenemia por
aumento do rácio androgénios/progesterona e androgénios/estrogénios, como para o excesso de secreção e
responsividade à LH, podendo inibir a ovulação normal por atresia folicular e luteinização prematuras. 1,2,6
Além disso, a insulina tem um efeito negativo na síntese de SHBG pelo fígado. O aumento dos níveis hormonais aliado
à diminuição da síntese hepática de SHBG causa um aumento da quantidade de estrogénios e androgénios livres na
circulação.1,2
A leptina, libertada pelos adipócitos em quantidades proporcionais à quantidade de tecido adiposo, é, de novo, um dos
protagonistas da correlação entre obesidade e infertilidade. Esta hormona regula os pulsos de GnRH através de
neurónios GABAérgicos no núcleo arqueado. A leptina pode também modular diretamente as células da granulosa,
teca e intersticiais, inibindo a esteroidogénese e a maturação do oócito. Apesar de serem necessários níveis
equilibrados de leptina para o normal funcionamento, excesso suprafisiológico de leptina vai inibir a produção de
androstenediona e progesterona pelo ovário, interrompendo a foliculogénese. 1,6
A grelina é outra hormona, libertada principalmente pelo estômago, cuja função está associada com a regulação do
apetite e ingestão de alimentos e o seu excesso desregulado pode ser uma das causas de obesidade. A grelina atua
no hipotálamo aumentando a transcrição dos genes do Neuropéptido Y e AgRP. Um dos seus alvos é o núcleo
arqueado, principal núcleo secretor de GnRH, no qual a ação da grelina consegue inibir a secreção pulsátil desta
hormona que é essencial para o início e manutenção dos ciclos sexuais femininos. Pensa-se que a grelina também
pode ter efeitos diretos na libertação de estrogénios, no entanto, alguns estudos apontam para que esse efeito seja
positivo e outros para que seja negativo, pelo que se pensa que o resultado dependa da dosagem de grelina.6

4
 ELEMENTOS DE ESCOLHA DO ESTUDANTE I
2º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

Endorfinas como a dopamina e opióides são também estão aumentados na obesidade e podem diminuir a secreção
pulsátil de GnRH e consequentemente a secreção de LH e FSH, contribuindo para a ocorrência de ciclos anovulatórios. 1
A adiposidade está relacionada com alterações na inflamação, coagulação e fibrinólise. Considera-se que a obesidade
é um estado de inflamação crónica resultante da infiltração de macrófagos em vários tecidos, originando níveis
aumentados de vários marcadores como proteína C reativa, IL-6, TNF-alfa, MCP-1, AGEs pró-inflamatórios e inibidor
do ativador do plasminogénio, que têm efeitos deteriorantes no ciclo reprodutivo. Os AGEs pró-inflamatórios atenuam
a sinalização das gonadotropinas LH e FSH e diminuem o transporte de glicose nas células da granulosa, impedindo
o crescimento folicular.2,6
É ainda importante salientar que, como ocorre no quadro masculino, o desenvolvimento folicular pode ser
comprometido por aumento das espécies reativas de oxigénio resultantes das alterações metabólicas induzidas pela
obesidade.1
Uma condição frequentemente associada com a obesidade e infertilidade é a síndrome de ovários poliquísticos
(PCOS), observado em 4 a 7% de todas as mulheres e 12 a 21% de mulheres em idade reprodutiva, sendo a
endocrinopatia mais comum em pacientes femininas. Pacientes com síndrome de ovários poliquísticos frequentemente
são obesas, apresentam irregularidades menstruais e sofrem problemas de infertilidade como resultado de ciclos
anovulatórios, aumento do risco de aborto e complicações durante a gravidez. Apesar da fisiopatologia da PCOS ter
um componente genético, o aumento das taxas na população geral pode estar associado com fatores ambientais como
mudanças nos hábitos alimentares e falta de exercício físico regular. Acredita-se que a obesidade possa aumentar o
risco de ocorrência de PCOS em mulheres já suscetíveis e também agravar os efeitos da doença. 1,2
CONCLUSÕES & PERSPETIVAS FUTURAS
A incidência da obesidade está a aumentar de forma alarmante e devem alterar-se os hábitos alimentares para
minimizar os efeitos na saúde pública. As estatísticas recentes alertam que os indivíduos desde uma idade muito jovem
apresentam comportamentos alimentares errados, pelo que os efeitos a longo prazo da ingestão de dietas muito
calóricas deveria ser discutido pela população em geral.
A infertilidade é um dos problemas silenciosos que pode ser causado em consequência deste tipo de dietas. A
obesidade pode causar infertilidade em homens e mulheres pelos seus efeitos indiretos, causados pelo aumento da
concentração de algumas hormonas como a leptina, grelina e insulina, que exercem efeitos a nível do eixo hipotálamo-
hipófise-gónadas e diminuem a secreção de GnRH, LH e FSH e/ou alteram o rácio e a conversão entre hormonas
sexuais femininas e masculinas; bem como efeitos diretos a nível do metabolismo e capacidade bioenergética
resultantes das características do tecido adiposo branco que se acumula em pacientes com obesidade.
Futuramente, é de esperar que se mantenha ou agrave o quadro de incidência e prevalência da obesidade e
infertilidade à escala mundial.
São necessárias mudanças urgentes nos comportamentos alimentares para reverter a sua correlação negativa com a
esperança de vida e função reprodutiva. Os profissionais de saúde têm de saber educar os pacientes a adotar essas
mudanças comportamentais e compreender as consequências da obesidade. Um dos objetivos futuros deve passar
por disseminar conhecimento sobre modificações no estilo de vida, principalmente nos países desenvolvidos.
É urgente que se renovem os esforços para aumentar o conhecimento dos efeitos dos comportamentos alimentares
nos processos relacionados com a fertilidade, visto que os mecanismos moleculares e vias de sinalização continuam,
na sua grande maioria, por descobrir. Apesar da intricada relação entre a obesidade e a infertilidade já ter sido algo de
muita investigação, a relação causal ainda não foi completamente esclarecida. Assim, para além de estimular o debate
acerca do problema, é necessário realizar mais pesquisa.
Um dos grandes problemas a ultrapassar é que inúmeros estudos diferentes indicam correlações diferentes e alguns
não conseguem estabelecer as mesmas correlações de forma significativa, pelo que é imperativo, no futuro, entender
quais são os verdadeiros mecanismo pelos quais a obesidade provoca infertilidade. Só depois será possível encontrar
novas alternativas para tratar o problema. Para isto, terá de se contornar outro dos grandes obstáculos que os estudos
mencionados enfrentam, que se prende com o facto de praticamente todos os processos causais fisiológicos serem
explicados com base em testes com animais, devido às limitações que os estudos com humanos implicam. No futuro,
caso o avanço tecnológico permita, é fundamental que esses mecanismos moleculares sejam comprovados em
humanos.
Numa escala ainda mais ampla, é importante repensar e averiguar até que ponto o IMC é a melhor forma de medir a
adiposidade e chegar a um consenso internacional pela criação de guidelines acerca dos valores de IMC a partir do
qual os homens e mulheres se encontram realmente em risco de desenvolver infertilidade causada por obesidade.
Neste momento, não há informações consensuais visto que os valores variam muito na literatura e a falta de
homogeneidade e estandardização resulta em muitas inconsistências nos resultados dos estudos realizados.

5
 ELEMENTOS DE ESCOLHA DO ESTUDANTE I
2º Ano do Mestrado Integrado em Medicina

BIBLIOGRAFIA
1. Mola JRL De. Obesity and Its Relationship to Infertility in Men and Women. 2009;36:333–46.
2. Talmor A, Obstetrics C. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology Female Obesity and
Infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol [Internet]. 2014;1–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2014.10.014
3. Rato L, Alves MG, Cavaco JE, Oliveira PF. High-energy diets : a threat for male fertility ?
2014;(December):996–1007.
4. Lascasas J. Infertilidade [Internet]. 12/10/2012. 2012 [cited 2020 Jun 1]. Available from:
http://metis.med.up.pt/index.php/Infertilidade
5. Amjad S, Baig M, Zahid N, Tariq S, Rehman R. Association between leptin, obesity, hormonal interplay and
male infertility. 2018;(August):1–7.
6. Goldsammler M, Merhi Z, Buyuk E. Role of hormonal and inflammatory alterations in obesity-related
reproductive dysfunction at the level of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. 2018;1–10.