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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006 RELATRIO TCNICO/TECHINICAL REPORT
Consenso em paracoccidioidomicose
Guideliness in paracoccidioidomycosis
Maria Aparecida Shikanai-Yasuda
1
, Flvio de Queiroz Telles Filho
2
,
Rinaldo Pncio Mendes
3
, Arnaldo Lopes Colombo
4
, Maria Luiza Moretti
5
e Grupo de Consultores do Consenso em Paracoccidioidomicose*
1.Departamento de Molstias Infecciosas e Parasitrias da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo, So Paulo, SP. 2. Departamento de Sade Comunitria
da Universidade Federal do Paran, Curitiba, PR. 3. Departamento de Doenas Tropicais e Diagnstico por Imagem da Faculdade de Medicina Botucatu da Universidade
Estadual de So Paulo, So Paulo, SP. 4. Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina, So Paulo, SP. 5. Departamento de Clnica Mdica da Faculdade Cincias
Mdicas da Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP.
*Consultores do Consenso em Paracoccidioidomicose: Adriana Kono, Antonia Terezinha Tresoldi, Bodo Wanke, Carlos Roberto Carvalho, Gil Benard, Luiz Carlos Severo, Marcelo
Simo Ferreira, Mario Leon Silva Vergara, Roberto Martinez, Rogrio Jesus Pedro, Silvio Alencar Marques, Zarifa Khoury.
Patrocnio sem conflito de interesse com entidades privadas: Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Sociedade Brasileira de Infectologia e Sociedade Paulista de Infectologia.
Endereo para correspondncia: Dra. Maria Aparecida Shikanai-Yasuda. Laboratrio de Imunologia. Av. Enias de Carvalho Aguiar 500, Trreo, Sala 4,
05403-000 So Paulo, Brasil.
Tel: 11 3066-7048, Fax:11 3069-7507
e-mail: lim48imuno@yahoo.com.br
Recebido para publicao em 20/5/2006
Aceito em 2/6/2006
1. INTRODUO
Micose sistmica endmica de grande interesse para os
pases da Amrica Latina, a paracoccidioidomicose (PCM)
causada pelo fungo termo-dimrfico Paracoccidioides
brasiliensis. Apresenta distribuio heterognea, havendo
reas de baixa e alta endemicidade. No adulto, a forma clnica
predominante a crnica, mas quando acomete crianas ou
adolescentes apresenta-se na forma aguda ou subaguda.
Quando no diagnosticada e tratada oportunamente, pode
levar a formas disseminadas graves e letais, com rpido e
progressivo envolvimento dos pulmes, tegumento, gnglios,
bao, fgado e rgos linfides do tubo digestivo.
De acordo com dados de inquritos epidemiolgicos
realizados com paracoccidioidina no Brasil, Venezuela,
Colmbia e Argentina, acredita-se que em torno de 50% dos
habitantes de zonas endmicas tenham sido expostos ao
agente desta micose. Felizmente, apenas uma proporo
muito pequena de indivduos expostos a P. brasiliensis
desenvolve alguma manifestao clnica da micose. Esta
micose representa um importante problema de Sade Pblica
devido ao seu alto potencial incapacitante e quantidade
de mortes prematuras que provoca, principalmente para
segmentos sociais especficos, como os trabalhadores rurais,
que alm de tudo isso apresentam grandes deficincias de
acesso e suporte da rede dos servios de sade favorecendo
o diagnstico tardio. A faixa etria mais acometida situa-se
entre 30 e 50 anos de idade e mais de 90% dos casos so do
sexo masculino. Os indivduos acometidos pela micose,
usualmente encontram-se na fase mais produtiva da vida,
sendo que a doena leva a impacto social e econmico.
Este documento tem como objetivo estabelecer as
diretrizes para o consenso da abordagem clnica, diagnstica
e tratamento da PCM, visando subsidiar os profissionais da
sade no atendimento primrio e secundrio da doena.
2. ECOEPIDEMIOLOGIA
Na natureza, P. brasiliensis apresenta-se como estruturas
filamentosas contendo propgulos infectantes chamados
condios. Uma vez inalados, os propgulos do origem a formas
leveduriformes do fungo que constituiro sua forma parasitria
nos tecidos do hospedeiro. At recentemente, os humanos eram
tidos como os nicos hospedeiros naturalmente infectados por
este fungo. Atualmente, alguns animais foram encontrados
portadores da infeco, como o tatu.
Ao longo das ltimas dcadas, tm sido observadas notveis
alteraes na freqncia, nas caractersticas demogrficas da
populao atingida e na distribuio geogrfica da PCM. Dependendo
da regio, a incidncia se alterou, sem que se possam justificar
totalmente as suas causas. possvel que o aumento da urbanizao
e melhoria do diagnstico expliquem, em parte, estas alteraes.
Alm disto, fatores ambientais decorrentes da abertura de novas
fronteiras agrcolas, com a derrubada de florestas, sobretudo nas
regies Centro-Oeste e Norte, atingindo marcadamente a Amaznia,
tambm contriburam para o atual panorama da micose.
Como adquirida a infeco por P. brasiliensis?
O grande fator de risco para aquisio da infeco so as
profisses ou atividades relacionadas ao manejo do solo
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Shikanai-Yassuda MA cols
contaminado com o fungo, como por exemplo, atividades
agrcolas, terraplenagem, preparo de solo, prticas de
jardinagens, transporte de produtos vegetais, entre outros. Em
todas as casusticas, observa-se que a grande maioria dos
pacientes exerceu atividade agrcola nas duas primeiras dcadas
de vida, tendo nessa poca provavelmente adquirido a infeco,
embora as manifestaes clnicas tenham surgido muitos anos
depois. A maioria destes pacientes, quando procuram ateno
mdica, j saram da rea endmica, residindo em centros
urbanos onde exercem outras atividades, no ligadas ao trato
do solo. Tabagismo e alcoolismo esto freqentemente
associados micose. Ao contrrio de outras micoses, como a
criptococose, a histoplasmose disseminada e a candidase, a PCM
no usualmente relacionada a doenas imunodepressoras.
Entretanto, h casos desta micose associados infeco pelo
HIV, neoplasias e, mais raramente, a transplantes de rgos.
Incidncia, prevalncia e mortalidade
Uma vez que a PCM no doena de notificao compulsria,
no temos dados precisos sobre sua incidncia no Brasil. Os
clculos de prevalncia, incidncia e morbidade da micose
baseiam-se em relatos de inquritos epidemiolgicos e de sries
de casos. Com base na experincia de servios de referncia no
atendimento de pacientes com PCM, acredita-se que sua incidncia
em zonas endmicas varie de 3 a 4 novos casos/milho at 1 a 3
novos casos por 100 mil habitantes ao ano. Informaes registradas
no Ministrio da Sade atestam que 3.181 casos de bito por
PCM foram registrados no Brasil entre 1980 a 1995, resultando
em taxa de mortalidade por PCM de 1,45 casos por milho de
habitantes. Neste estudo, os autores apontaram a PCM como oitava
causa de mortalidade por doena infecciosa predominantemente
crnica entre as doenas infecciosas e parasitrias, inclusive maior
que a mortalidade por leishmanioses, e a mais alta taxa entre as
micoses sistmicas (Figura 1).
Faixa etria e distribuio entre gneros
A infeco prioritariamente adquirida nas duas primeiras
dcadas de vida, com um pico de incidncia entre 10 e 20
anos de idade. A apresentao de manifestaes clnicas ou a
evoluo para doena incomum neste grupo, ocorrendo mais
freqentemente em adultos entre 30 e 50 anos, como reativao
de foco endgeno latente. Embora haja grandes variaes entre
as regies, na mdia estima-se que cerca de 10% dos casos da
doena ocorram at os 20 anos de idade e os demais ocorram
em idade mais avanada. A razo de acometimento da PCM em
adultos varia entre 10 a 15 homens para 1 mulher, o que no
ocorre na infncia, onde a infeco e a doena se distribuem
uniformemente entre ambos os sexos, com ligeiro predomnio
do masculino em adultos jovens.
3. IMUNOPATOGENIA
O controle da infeco depende de resposta imune celular
efetiva, geralmente associada ao padro tipo 1 da resposta
imunolgica, caracterizado pela sntese de citocinas que ativam
macrfagos e linfcitos T CD4+ e CD8+, resultando na formao
de granulomas compactos. A organizao desta resposta imune
celular permite o controle da replicao do fungo, mas formas
quiescentes podem persistir no interior do granuloma. Pacientes
infectados que evoluem para doena apresentam depresso
da resposta tipo 1, alterao esta que se correlaciona com a
gravidade da doena. Neste contexto, formas mais graves evoluem
com predomnio de resposta imunolgica tipo 2, onde h maior
ativao de linfcitos B, hipergamaglobulinemia e altos ttulos
de anticorpos especficos, cuja magnitude, em geral,
correlaciona-se positivamente com a gravidade e disseminao
da doena. Esta observao corroborada pelo encontro de
queda importante do nmero de linfcitos CD4 nos pacientes
portadores de formas mais graves desta micose.
O conhecimento das alteraes na resposta imunolgica
do hospedeiro induzido pela infeco de relevncia clnica
para compreender-se a necessi dade de t rat ament o
prolongado, at o estabelecimento de uma eficiente resposta
imune celular. Da mesma forma, uma vez que pode ocorrer
a persistncia de clulas leveduriformes quiescentes no
interior de granulomas, por razes ainda no completamente
estabelecidas, pode haver recidivas da doena. No se
demonstrou o papel protetor em relao aos altos nveis
sricos de anticorpos especficos das classes IgA, IgE, e IgG
em pacientes com formas mais disseminadas.
4. CLASSIFICAO DAS FORMAS CLNICAS E AVALIAO
DE GRAVIDADE
Diversas classificaes das formas clnicas da PCM foram
publ i cadas desde a descri o da doena. Todas el as
baseavam-se em diferentes critrios tais como topografia
das leses, gravidade da doena, resultados de reaes Figura 1 - Distribuio geogrfica da paracoccidioidomicose.
BAIXA
MODERADA
ALTA
35
O
0
O
20
O
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sorolgicas e histria natural, entre outros. Com o objetivo
de propor uma classificao de formas clnicas e gravidade
da doena, factvel de utilizao pelo clnico, neste consenso
adotou-se uma adaptao da classificao apresentada no
Int ernat i onal Col l oqui um on Paracocci di oi domycosi s
realizado em fevereiro de 1986 em Medelln, Colmbia, que
correlaciona dados clnicos histria natural da molstia.
Classificao das formas clnicas da PCM
Paracoccidioidomicose infeco
Paracoccidioidomicose doena
Forma aguda/subaguda
Forma crnica
Unifocal
Multifocal
Forma residual ou sequelar
Forma aguda/subaguda (tipo juvenil)
Esta forma de apresentao clnica responsvel por 3 a
5% dos casos da doena, predominando em crianas e
adolescentes, mas podendo eventualmente, acometer indivduos
at os 35 anos de idade. A distribuio da forma aguda / subaguda
semelhante em crianas dos gneros masculino e feminino.
Esta forma clnica caracteriza-se por evoluo mais rpida, onde
o paciente geralmente procura o servio mdico entre 4 a 12
semanas de instalao da doena. Em ordem de freqncia,
podemos destacar a presena de linfadenomegalia, manifestaes
digestivas, hepatoesplenomegalia, envolvimento steo-articular
e leses cutneas como as principais formas de apresentao
desta forma da micose. Figuras 2 e 3.
Forma crnica (tipo adulto)
Esta forma clnica responde por mais de 90% dos pacientes,
e apresenta-se principalmente em adultos entre os 30 e 60
anos, predominantemente, do sexo masculino. A doena
progride lentamente, de forma silenciosa, podendo levar anos
at que seja diagnosticada. As manifestaes pulmonares esto
presentes em 90% dos pacientes. chamada de apresentao
unifocal quando a micose est restrita a somente um rgo.
Os pulmes podem ser o nico rgo afetado em at 25% dos
casos. Geralmente, a doena envolve mais de um rgo
simultaneamente (apresentao multifocal), sendo pulmes,
mucosas e pele os stios mais acometidos pela infeco.
A avaliao imunolgica, se possvel, dever ser realizada
em todas as variedades clnicas e poder trazer valiosas
informaes acerca do prognstico e da atividade da doena,
essenciais para o acompanhamento clnico e controle de cura
da micose. Os critrios de gravidade (leve, moderado e grave)
podem auxiliar no planejamento da teraputica do paciente. Os
critrios de gravidade so subjetivos, podendo variar conforme a
anlise individual do clnico beira do leito, segundo a sua tica.
Fi gura 2 - Cri anas apresent ando a f orma aguda da
paracoccidioidomicose. A- Notar abscessos em regies frontal e
clavicular, resultantes do acometimento osteo-articular. B - Criana
do sexo feminino apresentando importante acometimento linftico
abscedado. C - Linfoadenomegalia inguinal. D- Acometimento linftico-
abdominal com ascite e hepato-esplenomegalia.
Figura 3 - Jovens com a forma aguda/subaguda (tipo juvenil) da
paracoccidioidomicose. A - Massas ganglionares em regio supraclavicular,
cervical e submandibular. B - A linfoadenomegalia da paracoccidioidomicose
deve ser diferenciada de doenas hematolgicas, como linfoma. C - Leses
ulceradas em face e pavilho auricular, de aspecto verruciforme resultante
de disseminao hematognica. D - Leses de aspecto ppulo-nodular e
ulceradas, todas resultantes de disseminao hematognica.
A
B
D C
A
B
C D
300
Entretanto, alguns parmetros devem ser utilizados para enquadrar
de maneira correta cada doente dentro da classificao
(comprometimento do estado geral, perda de peso, tipo de
linfadenopatia supurada ou no e gravidade do envolvimento
pulmonar). As seqelas caracterizam-se pelas manifestaes
cicatriciais que se seguem ao tratamento da micose. Figuras 4 a 6.
5. ATENDIMENTO INICIAL, ABORDAGEM DIAGNSTICA E
ROTINA DE SEGUIMENTO AMBULATORIAL DE PACIENTES
COM PCM
Sendo a PCM uma micose sistmica, qualquer stio
orgnico pode ser acometido. A ateno do observador deve
ser inicialmente dirigida ao estado geral do paciente e ento,
aos rgos e si st emas que so mai s f reqent ement e
comprometidos segundo as formas de apresentao da
doena: PCM aguda/subaguda e PCM crnica. Conforme
rotina habitual de atendimento mdico, todos os pacientes
Figura 4 - Acometimento oral na forma crnica da paracoccidioidomicose.
A - Gengivoestomatite B - Estomatite moriforme
Figura 5 - Aspectos clnicos da forma crnica da paracoccidioidomicose.
A - Leses cutneas em face resultantes de disseminao hematognica.
Leses papulosas e lcero-crostosas. B - Acometimento peri-oral e
mentoniano. C - Linfonodos cervicais e submandibulares fistulizados.
D - Leso vegetante com bordos irregulares em regio peri-anal.
Figura 6 - Imagens em paracoccidioidomicose. A - Radiologia
convencional mostrando imagem em asa de borboleta. B - opacidades
nodulares e micronodulares difusas . C - Tomografia de pulmo
apresentando mltiplas cavitaes. D - Aumento bilateral de adrenais.
E e F - O envolvimento de SNC evidencia imagens de aspecto hipodenso
e com realce de contraste em forma de anel.
Shikanai-Yassuda MA cols
A
F
B
A
B
D
C
E
C
A
B
D
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devem ter exame fsico geral detalhado, lembrando-se
de relatar avaliao de peso e altura, para permitir a
caracterizao do estado nutricional.
5.1. Avaliao geral de paciente com forma aguda
Na forma aguda, a anamnese e o exame fsico devem ser
dirigidos para pesquisar o envolvimento de mltiplas cadeias
de linfonodos e suas possveis complicaes: ictercia
obstrutiva por compresso de coldoco, sub-ocluso ou
ocluso intestinal (eventualmente tambm secundria a leses
de mucosa), sndrome de compresso de veia cava, diarria
com sndrome de m absoro e ascite. Alm da avaliao
de mltiplas cadeias de linfonodos, incluir a pesquisa de
hepatomegalia, esplenomegalia, leses de pele, leses steo-
articulares, sinais e sintomas relacionados ao envolvimento
adrenal (astenia, emagrecimento, hipotenso arterial,
hiperpigmentao de pele, dores abdominais) e sistema
nervoso central (cefalia, dficit motor, sndrome convulsivo,
alterao de comportamento e/ou nvel de conscincia).
Exames laboratoriais e de imagem
Raio X simples de trax (PA e Perfil)
Ultrassonografia abdominal
Hemograma completo
Velocidade de hemossedimentao
Provas bioqumicas hepticas: ALT, AST, gGT, fosfatase alcalina
Eletroforese de protenas
Avaliao renal e metablica: creatinina, Na e K
A realizao de exames mais complexos est condicionada
suspeita clnica ou alteraes dos exames laboratoriais que
i ndi quem envol vi ment o de si st ema nervoso cent ral ,
acometimento gastrointestinal, disfuno adrenal, insuficincia
respiratria ou leses steo-articulares. Nestes pacientes, a
investigao com exames de imagem e provas funcionais dever
ser conduzida com o apoio de especialistas, no ambiente
hospitalar. A realizao de exames mais complexos est
condicionada suspeita clnica ou alteraes dos exames
laboratoriais que indiquem o envolvimento do sistema nervoso
central, acometimento do sistema gastrintestinal, disfuno
adrenal, leses steo-articulares, entre outros.
5.2. Avaliao geral de paciente com forma crnica
Na forma crnica, a anamnese e o exame fsico devem
obrigatoriamente incluir a pesquisa de sinais e sintomas
relacionados ao envolvimento pulmonar, tegumentar e
laringeo (tosse, dispneia, expectorao muco/purulenta,
leses ulceradas de pele e de mucosa da naso-orofarnge,
odinofagia, disfagia; disfonia, etc), linftico (adenomegalia),
adrenal (astenia, emagrecimento, hipotenso, escurecimento
de pele, dores abdominais) e, sistema nervoso central
(cefalia, dficit motor, sndrome convulsivo, alterao de
comportamento e/ou nvel de conscincia).
Exames laboratoriais e de imagem para avaliao da doena
Raio X simples de trax (PA e Perfil)
Hemograma completo
Velocidade de hemossedimentao (VHS)
Provas bioqumicas hepticas: ALT, AST, gGT, fosfatase alcalina
Avaliao renal e metablica: creatinina, Na e K
A real i zao de exames mai s compl exos est
condicionada suspeita clnica ou alteraes dos exames
laboratoriais que indiquem envolvimento de sistema nervoso
central, acometimento gastrointestinal, formas abdominais,
disfuno adrenal, insuficincia respiratria crnica ou
leses steo-articulares. Nestes pacientes, a investigao
com exames de imagem e provas funcionais dever ser
conduzida com o apoio de especialistas, se necessrio, no
ambiente hospitalar.
5.3. Exames laboratoriais para diagnstico especfico
O padro ouro para o diagnstico de PCM o encontro
de elementos fngicos sugestivos de P. brasiliensis em exame
a fresco de escarro ou outro espcime clnico (raspado de
leso, aspirado de linfonodos) e/ou fragmento de biopsia de
rgos supostamente acometidos.Aspectos do diagnstico
laboratorial da doena podem ser observados na Figura 7.
Para fins de possvel notificao padronizada de casos,
sugerem-se as seguintes definies:
1. Caso suspeito: paciente com uma ou mais das
seguintes manifestaes, durante pelo menos quatro semanas,
excluda a tuberculose e outras doenas que cursam com
quadro semelhante:
1.1. Tosse com ou sem expectorao e dispnia
1.2. Sialorria, odinofagia, rouquido
1.3. Leso (ulcerada) na mucosa nasal ou oral
1.4. Leses cutneas (lceras, vegetaes, ndulos, placas etc)
1.5. Adenomegalia cervical ou generalizada, com ou sem
supurao e fistulizao.
1.6. Criana ou adulto jovem com hepatoesplenomegalia
e/ou tumorao abdominal.
2 - Caso provvel: paciente com manifestaes clnicas
compatveis com PCM e ttulos de anticorpos sricos anti-P.
brasiliensis realizado preferencialmente por imunodifuso
quantitativa. A tcnica de contra-imunoeletroforese uma
alternativa vlida porm disponvel em centros de referncia.
A tcnica de ELISA no deve ser empregada pela sua
inespecificidade na PCM.
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006
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3 - Caso confirmado: Paciente com manifestaes clnicas
compatveis com PCM em cuja secreo, fluido corporal ou
material de leso foi observado a presena de P. brasiliensis,
por exame mi col gi co di ret o, cul t ura ou exame
histopatolgico. Figura 7.
5.4. Avaliao crtica de exames sorolgicos:
Diagnstico e seguimento sorolgico
As provas sorolgicas especficas tm importncia no apenas
no auxlio diagnstico como, particularmente, para permitir
avaliao da resposta do hospedeiro ao tratamento especfico.
Atualmente, so disponveis em diferentes servios de referncia
os mtodos de imunodifuso dupla (ID), contraimunoeletroforese
(CIE), imunofluorescncia indireta (IFI), ensaio imunoenzimtico
(ELISA) e imunoblot (IB). Utilizando-se tcnicas padronizadas e
antgenos adequados, estes testes apresentam sensibilidade entre
85% e 100%. O ttulo de anticorpos especficos anti-P. brasiliensis
tem correlao com a gravidade das formas clnicas, sendo mais
elevados na forma aguda-subaguda da doena. Casos de PCM com
resultados falso-negativos, observados com quaisquer dos testes,
na maioria das vezes se associam com leses muito localizadas e
com hospedeiros com aids ou imunodeprimidos. A especificidade
dos testes sorolgicos varia de 85% a valores prximos de 100%,
na dependncia da tcnica utilizada. Reaes falso-positivas
podem ocorrer com soros de pacientes com histoplasmose e
aspergilose.
Figura 7 - Diagnstico laboratorial da paracoccidioidomicose. Cultivo
de P. brasiliensis. A - fase micelial. B - fase leveduriforme. C - Exame
a fresco em KOH . D - corado pelo lactofenol mostrando clulas
leveduriformes com mltiplos brotamentos. E - Corte histolgico
corado pelo mtodo de Grocott. F- Corte histolgico corado pelo PAS.
Tendo em vista a maior simplicidade do teste, a no
necessidade de equipamentos de maior custo, a sensibilidade
> 80% e a especificidade > 90%, bem como pela experincia
acumulada nas ltimas dcadas, a reao de imunodifuso dupla
em gel agar situa-se atualmente como principal mtodo de
diagnstico sorolgico da PCM. Recomenda-se para ID ou
qualquer outro teste utilizado no diagnstico de PCM que os
soros sejam titulados, para melhor interpretao da resposta
teraputica, uma vez que os ttulos de anticorpos diminuem
progressivamente com o controle clnico da doena. desejvel
que ocorra negativao ou estabilizao em diluio de 1:2 ou
menos para considerar-se preenchido o critrio de cura
sorolgica. Alguns pacientes podem apresentar j no diagnstico
ttulos abaixo de 1:4. Nestes casos, o critrio sorolgico pela ID
tem valor limitado no seguimento do tratamento.
Recursos adicionais para o sorodiagnstico so encontrados
apenas em centros de referncia e/ou de pesquisa. O ELISA
representa um mtodo alternativo para o sorodiagnstico
da PCM, mais rpido e mais apropriado para exame de grande
nmero de soros. tcnica mais sensvel, porm sua
especificidade menor do que a da ID, exigindo cuidadosa
padronizao e interpretao dos resultados positivos. A reao
de imunoblot permite especificar os tipos de anticorpos sricos
contra os diversos determinantes antignicos do fungo. Outra
abordagem diagnstica consiste na demonstrao de anticorpos
ou antgenos em outros fludos, incluindo lquido
cefalorraquiano, lavado bronco-alveolar e urina.
5.5. Freqncia de retornos ambulatoriais e
realizao de exames
Recomenda-se a realizao de consultas mdicas mensais
nos 3 primeiros meses, para otimizar a adeso do paciente ao
regime teraputico institudo, avaliar a tolerabilidade ao
medicamento e certificar-se de que houve boa resposta clnica.
Havendo resposta clnica satisfatria, as consultas sero
trimestrais at o final do tratamento. Aps 90 de seguimento,
em caso de resposta clnica satisfatria, os pacientes realizaro:
hemograma e provas bioqumicas a cada 3 meses. Exames
radiolgicos e a sorologia devero ser solicitados a cada 6
meses, ou em perodo menor se no houver resposta clnica
satisfatria ou aparecerem alteraes laboratoriais indicativas
de atividade. A reduo dos ttulos de anticorpos especficos
dever ocorrer em torno de 6 a 10 meses aps o tratamento,
devendo negativar ou estabilizar em ttulos baixos, aps 10
meses. Aps a interrupo do tratamento, uma vez observados
os critrios de cura, os pacientes devem ser acompanhados
ambulatorialmente, em consulta semestrais, ao longo do
primeiro ano. Apos este perodo, permanecendo o paciente
com critrios de cura, o mesmo dever ter alta e orientado
para retornar se necessrio.
De acordo com a forma de apresentao clnica da PCM
devero ser sol i ci t ados exames de acompanhament o
especficos, tais como ultra-som (ex. para avaliar a evoluo
de massas ganglionares ou imagens nodulares em rgos
Shikanai-Yassuda MA cols
A B
C D
E F
303
abdominais); tomografia computadorizada ou ressonncia
magntica para avaliar as leses enceflicas, etc. (Tabela 1).
comprometimento do estado nutricional, envolvimento
gastrointestinal, ictercia, ascite, alteraes hemodinmicas.
2 - Pacientes apresentando co-morbidades tais como aids,
tuberculose e/ou neoplasia, se houver necessidade de melhor
investigao diagnstica ou mediante deteriorao clnica.
3 - Pacientes com seqelas e instabilidade clnica tais
como DPOC descompensada, cor pulmonale, doena de
Addison, estenose de laringe ou traquia, etc.
7. PESQUISA DE CO-MORBIDADES
Pacientes com PCM, frequentemente apresentam co-
morbidades de natureza infecciosa e/ou no infecciosa. Dos
processos infecciosos, destacam-se tuberculose, cuja associao
registrada em 5 a 10% dos casos, enteroparasitoses,
exacerbao infecciosa de doena pulmonar obstrutiva crnica
e aids. Menos freqentemente, tm sido relatados casos de
aids, leishmaniose, micoses (dermatofitoses, candidase,
cromoblastomicose, esporotricose, histoplasmose clssica e
criptococose), hansenase, lues e doena de Chagas, entre outros.
Casos de doenas no infecciosas foram relatados como co-
morbidades, tais como a doena de Hodgkin e carcinomas
associados. Neste contexto, indivduos que, apesar do uso regular
da medicao antifngica, apresentam resposta clnica
insatisfatria devem ser investigados para a presena de co-
morbidade ou seqela.
7.1. Paracoccidioidomicose e aids
Pouco mais de uma centena de casos de PCM associada
aids foram relatados, na maioria deles com caractersticas da
forma aguda e disseminada de PCM concomitantemente s
caractersticas da forma crnica da doena. Este aspecto sugere
que as formas clnicas usualmente empregadas em pacientes
imunocompetentes no sejam aplicveis isoladamente co-
infeco PCM/aids. As manifestaes clnicas incluem febre
prolongada, emagrecimento importante, envolvimento
pulmonar, linfoadenopatia generalizada, esplenomegalia,
hepatomegalia, e leses cutneas e, inclusive, acometimento
neurolgico. A maior parte dos pacientes com co-infeco PCM
e HIV apresenta-se com nveis de linfcitos CD4 inferiores a
200 clulas/ml e os anticorpos anti-P. brasiliensis esto
presentes em apenas 60% dos casos.
Tendo em vista a limitao dos dados disponveis, no
poss vel f azer qual quer recomendao com base em
evidncias cientficas sobre a durao da teraputica
antifngica nestes pacientes. Contudo, a exemplo de outras
infeces fngicas invasivas de ocorrncia em AIDS, sugere-
se que, em pacientes com estado avanado de aids e
manuteno da contagem de clulas CD4 abaixo de 200/ml,
a droga antifngica seja mantida indefinidamente. Em
pacientes que apresentem controle da infeco pelo HIV, com
negativao da carga viral e recuperao de linfcitos CD4
> 200/ml, pode-se considerar a opo de suspenso da
Tabela 1 - Orientao para o seguimento clnico-laboratorial de pacientes
com paracoccidioidomicose sob teraputica.
Acompanhamento do
paciente
1. Consulta Avaliao geral Hemograma; VHS; ALT;
do paciente AST; gGT, fosfatase
alcalina, Na; K; sorologia
e RX de trax
30 dias Consulta de Hemograma; VHS; ALT;
retorno AST; gGT, fosfatase
alcalina, Na; K.
60 dias Consulta de Hemograma; VHS; ALT;
retorno AST; gGT, fosfatase
alcalina, Na; K
(RX de trax e sorologia
se necessrio ou m
resposta ao tratamento)
90 dias Consulta de Sorologia e RX de trax.
retorno Outros exames se
necessrios.
Retornos a cada Consulta de Hemograma; VHS; ALT;
3 meses durante retorno AST; gGT, fosfatase
todo o tratamento alcalina, Na; K
Cada 6 meses realizar
sorologia e RX de trax
Aps interrupo do Consulta de Exames laboratoriais se
tratamento, retornos retorno a cada 6 necessrio
semestrais, durante um meses (Total de 2
ano. Aps este perodo, consultas)
alta se paciente estvel e
mantendo os critrios de
cura da doena
5.6. Suporte clnico ambulatorial de especialidades
Todos os pacientes com envolvimento de laringe (disfonia)
e traquia devero ser submetidos a nasofibroscopia e
seguimento clnico pelo otorrinolaringologista, para o
reconhecimento precoce de quadros de estenose de laringe e
estabelecimento de medidas teraputicas necessrias. Pacientes
que evoluam com dispnia aos mdios ou mnimos esforos,
apesar da adeso regular a pelo menos 6 meses do tratamento
institudo, devero ser avaliados por pneumologista para
tratamento de doena pulmonar obstrutiva crnica com
orientao adequada da teraputica e seguimento clnico de
seqela pulmonar.
6. INDICAES DE INTERNAO
Devero ser internados os seguintes pacientes:
1 - Pacientes com formas disseminadas apresentando ao
menos uma das segui nt es compl i caes: al t eraes
neurol gi cas, i nsuf i ci nci a respi rat ri a, i mport ant e
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006
304
profilaxia secundria, uma vez atingidos os critrios de cura
da PCM. No entanto, so necessrios estudos prospectivos
para validar esta orientao.
7.2. Paracoccidioidomicose e cncer
H registro na literatura de poucos casos de associao
entre PCM e carcinomas, particularmente em localizaes
como pulmes, orofaringe e laringe. Mais raramente,
neoplasias da srie hematolgica, como leucemia e linfoma,
tambm podem ocorrer. A suspeita diagnstica fundamental
para o est abel eci ment o precoce do di agnst i co e da
teraputica. semelhana do que ocorre na tuberculose, a
presena de carcinoma de pulmo em pacientes com PCM
pulmonar pode ser mascarada por manifestaes decorrentes
da fibrose pulmonar consequente micose. O mesmo pode
ocorrer em leses cicatriciais de acometimento de laringe e
faringe, particularmente nos pacientes alcoolistas e tabagistas.
7.3. Condutas prticas em pacientes com PCM e
suspeita de co-morbidades
1. Solicitar pesquisa de BAAR em 3 amostras de escarro
em pacientes com quadro de PCM pulmonar, particularmente
naqueles com febre e sudorese noturna;
2. Investigar a possvel infeco por HIV em pacientes
com epidemiologia sugestiva, bem como em casos de PCM
com formas disseminadas graves;
3. Fazer acompanhamento otorrinolaringolgico de
pacientes com leso larngea e que persistam com disfonia,
para di agnst i co di f erenci al com t ubercul ose ou
malignizao;
4. Em pacientes com envolvimento pulmonar e piora da
funo respiratria, apesar do tratamento adequado, deve-
se considerar a possibilidade de infeco bacteriana e/ou
tabagismo, TB ou neoplasia associados ou evoluo para
forma sequelar.
8. SEQELAS
A PCM uma doena sistmica, cuja resposta do
hospedeiro ao agente infectante consiste de processo
inflamatrio granulomatoso crnico, que leva fibrose. Nos
estgios mais avanados da resposta inflamatria, h um
aumento substancial na produo de citocinas capazes de
induzir o acmulo de colgeno, entre elas TNF- e TGF- . O
acmulo de colgeno e a formao de fibrose podem levar a
alteraes anatmicas e funcionais dos rgos acometidos
durante a infeco, particularmente os pulmes. Fibrose
pulmonar foi descrita por imagem em cerca de 50% dos
pacientes com infeco crnica deste rgo, evoluindo em
menor percentagem com doena pulmonar obstrutiva crnica
e suas complicaes.
O envolvimento adrenal tem sido documentado em cerca
de 40 a 50% dos indivduos submetidos a necropsia. Estudos
de avaliao funcional da reserva adrenal mostram que 15 a
50% dos pacientes podem evoluir com reduo da funo
desta glndula. Cerca de 3% dos pacientes apresentam doena
de Addison necessitando reposio hormonal.
O sistema nervoso central comprometido em cerca de
6 a 25% dos casos de PCM, sendo sua apresentao mais
comum representada por leses expansivas, nicas ou
mltiplas, em hemisfrios do crebro, cerebelo ou de ambos.
Os pacientes freqentemente evoluem com dficit motor,
sndrome convulsiva (epilepsia) e/ou hidrocefalia. O
envolvimento cerebelar ocorre em cerca de 20 a 30% dos
casos de neuro-PCM, sendo comum a evoluo rpida para
hi pert enso i nt racrani ana, l evando a necessi dade de
derivao ventricular. O potencial de seqelas das formas
neurolgicas desta micose bastante substancial.
Alm das seqelas relacionadas s leses pulmonares, adrenais
e de sistema nervoso central, o processo de fibrose decorrente do
envolvimento de mucosas e pele pode causar alteraes crnicas
de voz (disfonia por leso de corda vocal), obstruo larngea
com necessidade de traqueostomia, reduo da rima bucal e
sinquia de ndegas. Nas formas agudas, as seqelas mais comuns
so obstruo de linfticos abdominais com sndrome de m
absoro e perda de protenas (linfangectasia intestinal) e quadros
de ictercia obstrutiva (Figura 8).
O custo social e econmico destas complicaes no tem
sido adequadamente avaliado pela comunidade cientfica e
pelas autoridades de sade.
8.1. Proposta de algoritmo de avaliao de seqela
pulmonar
Paci ent es com PCM, f reqent ement e t abagi st as,
apresentam padres de insuficincia respiratria de tipo
obstrutivo, restritivo ou misto, inferindo-se uma ao
sinrgica entre tabagismo e a PMC na gnese da obstruo.
Figura 8 - Seqelas em paracoccidioidomicose, decorrentes de seu
tratamento. A e B Microstomia resultante de leses peri-orais . C -
Traqueostomia decorrente de estenose de traquia. D - Fibrose pulmonar.
Shikanai-Yassuda MA cols
A B
C D
305
As alteraes radiolgicas consideradas moderadas e graves
esto presentes principalmente em pacientes com quadro
funcional obstrutivo. Na gasometria, alguns pacientes podem
apresentar PaCO
2
> 45mmHg e hipoxemia (PaO
2
< 80mmHg).
O gradiente alvolo-arterial de O
2
pode estar aumentado. A
avaliao hemodinmica pode mostrar hipertenso pulmonar
em decorrncia de hipxia.
Aps 6 a 9 meses de tratamento da micose (doena
controlada), havendo alterao radiolgica persistente
tais como, a presena de infiltrado intersticial e/ou sinais de
hi peri nsuf l ao pul monar, o paci ent e dever ser
encaminhado ao pneumologista para estudo funcional dos
pulmes (espirometria) e caracterizao da gravidade do
quadro e orientao da teraputica.
9. TRATAMENTO
O manejo teraputico da PCM deve obrigatoriamente
i ncl ui r medi das de suport e s compl i caes cl ni cas
associadas ao envolvimento de diferentes rgos pela micose
alm da teraputica antifngica especfica. Os pacientes
devero ser acompanhados periodicamente at apresentarem
os critrios de cura. Diferente de outros fungos patognicos,
P. brasiliensis fungo sensvel maioria das drogas
antifngicas, inclusive aos sulfamdicos. Conseqentemente,
vrios antifngicos podem ser utilizados para o tratamento
desses pacientes, tais como anfotericina B, sulfamdicos
(sulfadiazina, associao sulfametoxazol/trimetoprim),
azlicos (cetoconazol, fluconazol, itraconazol).
Apesar da limitao das informaes disponveis em
estudos comparativos com diferentes esquemas teraputicos,
sugere-se o itraconazol como a opo teraputica que
permitiria o controle das formas leves e moderadas da doena
em menor perodo de tempo. Entretanto, considerando que o
medicamento no est disponvel na rede pblica da maioria
dos Estados, a combinao sulfametoxazol-trimetroprim a
alternativa mais utilizada na teraputica ambulatorial dos
pacientes com PCM. Pacientes com formas graves, necessitando
internao hospitalar, devem receber anfotericina B ou
associao sulfametoxazol/ trimetoprim por via intravenosa. A
durao do tratamento relaciona-se gravidade da doena e
ao tipo de droga utilizada. Usualmente, o tratamento de longa
durao, para permitir o controle das manifestaes clnicas
da micose e evitar as recadas. O paciente deve permanecer em
tratamento e acompanhamento at a obteno dos critrios de
cura, com base nos parmetros clnicos, radiolgicos e
sorolgicos. Alm do tratamento antifngico especfico, o
paciente dever receber assistncia para as condies gerais
como desnutrio, tratamento odontolgico, doena de Addison
e co-morbidades (tuberculose, aids, enteroparasitoses, infeces
bacterianas pulmonares).
Os pacientes com formas graves de PCM, com perda de peso
> 10%, associada dificuldade de deglutio e comprometimento
do estado geral, insuficincia respiratria, sinais ou sintomas
neurolgicos ou evidncias de comprometimento de adrenais,
devem preferencialmente realizar o tratamento em regime
hospitalar. As drogas que podem ser empregadas nestes casos
graves so a anfotericina B, na dose de 1mg/kg/dia ou soluo
intravenosa de sulfametoxazol/trimetoprim, na dose de duas
ampolas cada 8h at melhora clnica do paciente que permita
a introduo da medicao antifngica oral. O voriconazol,
um novo antifngico triazlico de segunda gerao, disponvel
em apresentaes oral e intravenosa, apresenta uso potencial
em PCM. Sua boa penetrao no sistema nervoso central aponta
para seu uso na teraputica da neuroPCM (Tabela 2).
Observaes:
O itraconazol no pode ser utilizado conjuntamente com:
astemizol, anticidos e bloqueadores de receptor H2,
barbituricos, cisapride, ciclosporina, didanosina, digoxina,
fentanil, fenitona, rifampicina, cisaprida e terfenadina.
9.1. Principais interaes medicamentosas dos
antifngicos utilizados no tratamento da PCM
(Quadros 1 e 2).
9.2. Teraputica em populaes especiais
Paracoccidioidomicose e gravidez
As alteraes imunolgicas prprias da gestao podem
agravar a historia natural de micoses sistmicas e doenas
causadas por patgenos intracelulares. A literatura registra
o aumento de ocorrncia de abortos e natimortos em
gestantes com paracoccidioidomicose. Alm disso, foram
observadas placentite e intervilosite com trombose nos vasos
da placenta de gestantes com PCM, podendo resultar em
Tabela 2 - Esquema de tratamento ambulatorial para formas leves e moderadas
de paracoccidioidomicose*
Medicamentos Dose Durao do
tratamento
Itraconazol** Adultos: 200mg por dia, logo 6 a 9 meses nas
aps uma das refeies principais formas leves e
(almoo ou jantar), em uma nica 12 a 18 meses nas
tomada. formas moderadas
Crianas com < 30kg e > 5 anos,
5 a 10mg/kg/dia, ajustar a dose no
abrindo a cpsula***
Sulfametoxazol Adultos:trimetoprim:160 a 240mg 12 meses nas formas
/trimetoprim** sulfametoxazol 800mg a 1.200mg. leves e de 18 a 24
VO12/12hs meses, nas formas
Crianas trimetoprim, 8 a 10mg/kg moderadas.
sulfametoxazol, 40 a 50 mg/kg,
VO 12/12h
*Ver item critrios de gravidade. Casos graves devem ser encaminhados a centros de
maior resolutividade.
** Primeira escolha para adultos, com base na facilidade de administrao, melhor
aderncia e tolerabilidade. Crianas que no deglutem cpsulas de itraconazol podem
ser tratadas com a soluo oral de sulfametoxazol/trimetoprim.
*** Maior experincia em crianas com sulfametoxazol/trimetoprim.
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006
306
Quadro 1- Interaes medicamentosas de sulfamdicos e anfotericina B
Droga antifngica Outras drogas (B) Efeito interativo entre os Nvel de
(A) medicamentos Significncia
Sulfamdicos Ciclosporina nvel de B +
Metotrexate atividade antifolato +
Anticoagulante oral tempo de protrombina; +
ocorrncia de sangramento
Fenitoina nvel de B; nistagmo; ataxia +
Rifampicina nvel de A; nvel de B +
Sulfonil urira efeito hipoglicemiante ++
Sulfametoxazol/ Azatioprina Relatos de leucopenia +
Trimetoprim
Ciclosporina creatinina srica; +
nvel B
Loperamida nvel de B +
Anticonceptivos efeito de B +
orais
Pimozida efeito de B +
Fenitoina efeito de B +
Rifampicina efeito de B +
Warfarin atividade de B +
Metotrexate a supresso da medula ++
Anfotericina B ou Antineoplsicos risco nefrotoxicidade +
formulaes
lipdicas
Digitlicos toxicidade do digital se K +
*Drogas toxicidade Anfotericina B ++
nefrotxicas
Nvel de significncia: + importncia provvel; ++ importncia definida.
*Drogas nefrotxicas: aminoglicosdeos (amicacina, gentamicina, tobramicina,
netilmicina, estreptomicina); ciclosporina; forscarnet; pentamidina; ciclofovir
imaturidade e bito fetal. O alto risco de bito materno e
fetal sugere um manejo mais agressivo nesses casos. As
opes teraputicas so a Anfotericina B, com a qual no h
relatos de efeito teratogenico e a associao sulfametoxazol-
trimetoprim, seguro aps as 4 primeiras semanas da gestao,
devendo ser suspensa pelo menos uma semana antes do parto
para evitar a ocorrncia de kernicterus. Os azlicos no
devem ser utilizados pela conhecida ao teratognica.
Paracoccidioidomicose e insuficincia renal
O itraconazol pode ser usado, no havendo necessidade
de reduo de dose em pacientes com insuficiencia renal.
Os derivados sulfamdicos devem ser evitados, assim como
anfotericina B pela nefrotoxicidade.
Paracoccidioidomicose e alteraes funcionais
hepticas
Em pacientes com alteraes funcionais hepticas,
caracterizadas por enzimas hepatocelulares > 4 vezes o limite
mximo normal, os azlicos devem ser evitados. As sulfas
devem ser utilizadas com cautela pois, raramente, podem
causar hepatotoxicidade. O mesmo deve ser feito quando
Quadro 2 - Interaes medicamentosas de azlicos.
Efeitos interativos
Azlicos (A) entre Nvel de
Flu Itra Ceto Vori Outras Drogas (B) os medicamentos Significncia
+ + Aminofilina/teofilina nvel de B +
+ + + + Bloqueadores de cana nvel de B ++
l de clcio
+ Carbamazepina nvel de A ++
(Voriconazol
contraindicado)
+ + + + Ciclosporina nvel de B; +
risco de
nefrotoxicidade
+ + Bloqueadores H2; absoro de A +
anti cidos; sucalfate
+ + + + Fenitoina nvel de B; ++
nvel de A
+ + Isoniazida nvel de A +
+ + Lovastatina/Sivastatina nvel de B; ++
descrio de
rabdomilise
+ + + + Midazolan/triazolan nvel de B ++
oral
+ + + + Anticoagulante oral efeito de B ++
+ + + hipoglicemiante oral nvel de B ++
+ + ? Inibidores de protease nvel de B ++
+ + + Inibidores de bomba de absoro de A; ++
prtons nvel de B
+ + + + Rifampicina/rifabutina nvel de B; ++
(Voriconazol contra nvel de A
indicado)
+ Sirolimus (voriconazo nvel de B ++
l contra indicado)
+ + Tacrolimus nvel de B ++
+ Zidovudine nvel de B +
FLU: fluconazol; ITRA: itraconazol; CETO: cetoconazol; VORI: voriconazol . Adaptado
de: The Sanford Guide to antimicrobial therapy 2005. 35th edition. D. N. Gilbert, RC
Moellering Jr, GM Eliopoulus, MA Sande.
um dos azlicos for indicado, sendo o fluconazol o de menor
hepatoxicidade. A anfotericina B desoxicolato pode ser
indicada com menos restries, mas as preparaes lipdicas
revelam certo grau de hepatoxicidade.
Impossibilidade de uso de medicao oral
Utilizar apresentao endovenosa: sulfametoxazol-
trimetoprim ou anfotericina B.
Paracoccidioidomicose em crianas
O medicamento mais usado em crianas a combinao de
sulfametoxazol/ trimetoprim pela eficcia conhecida, boa
tolerabilidade e pela facilidade de administrao. Este medicamento
tem apresentao na forma de xarope, facilitando a adequao de
doses, palatvel para as crianas e fornecido pela rede pblica
de sade. A dose recomendada de 8 a 10 mg/kg/dia da
Shikanai-Yassuda MA cols
307
trimetoprim, em duas tomadas dirias. A formulao endovenosa
deve ser usada na mesma dosagem, administrada em 2 a 4 vezes.
Entre os efeitos colaterais descritos, a leucopenia freqente,
mas pode ser controlada com uso concomitante de cido
folnico, sem outras complicaes associadas. Uma grande
vantagem a possibilidade de administrao endovenosa
quando a via oral no pode ser usada, como nos casos que se
apresentam com subocluso intestinal. O itraconazol pode ser
usado como segunda opo, na dosagem de 5 a 10 mg/kg/dia,
uma vez ao dia.
10. CRITRIOS DE CURA
Os critrios de cura em PCM so clnicos, radiolgicos e
imunolgicos.
Clnico: Desaparecimento dos sinais e sintomas da
doena, incluindo a cicatrizao das leses tegumentares,
involuo das linfoadenopatias e recuperao do peso
corporal. Freqentemente, persistem sintomas residuais,
decorrent es das sequel as da PCM, especi al ment e
respiratrias, linftico-abdominais, cutneas, adrenais e
neurolgicas. Estes sintomas no representam atividade da
doena.
Radiolgico: Estabilizao do padro das imagens
cicatriciais radiolgicas pulmonares em duas teleradiografias
registradas com intervalo de trs meses.
Imunolgico: Negativao dos ttulos de imunodifuso
dupla ou estabilizao do ttulo em valores baixos, menores
ou iguais a 1:2, observadas em duas amostras de soro
coletadas com intervalo de seis meses, aps o perodo de
tratamento recomendado para itraconazol ou sulfametoxazol/
trimetoprim.
11. ACOMPANHAMENTO PS-TERAPUTICO
A palavra cura talvez nunca possa ser aplicada aos
pacientes portadores de PCM pela impossibilidade de
erradicao de P. brasiliensis. Os pacientes apresentam o
risco potencial de uma reativao tardia, motivo pelo qual
se emprega o termo cura aparente ou cura clnica. As
diferentes modalidades teraputicas diminuem a quantidade
de fungos no organismo, permitindo a recuperao da
imunidade celular e restabelecendo o equilbrio entre
parasito e hospedeiro. Por este motivo, aps a interrupo
do tratamento uma vez observados os critrios de cura, os
pacientes devem ser acompanhados ambulatorialmente, uma
vez ao ano, com exame clnico e sorolgico, se necessrio. A
positivao ou aumento do valor do ttulo da reao de
imunodifuso dupla pode preceder a recada clnica.
Portanto, frente a esta situao est justificada a reintroduo
da teraputica antifngica e o acompanhamento do paciente,
como j descrito na doena ativa.
Agradecimentos
UNICAMP, por sediar este consenso. Disciplina de
Infectologia do Depto. de Sade Comunitria da Universidade
Federal do Paran, Disciplina de Infectologia do Depto. de
Medicina da Escola Paulista de Medicina e ao Depto. de
Dermatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu da
UNESP, pela gentileza em disponibilizar as fotos do presente
consenso.
Declarao de potencial conflito de interesse:
Consi derou-se na present e decl arao apenas os
medicamentos citados neste consenso e que no tiveram
quebra de patente nos ltimos cinco anos:
Laboratrios Pfizer Ltda
Arnaldo Lopes Colombo - educao continuada, projetos de
pesquisa, consultoria/palestra;
Flvio de Queiroz Telles Filho - educao continuada,
pesquisa clnica, consultoria/palestra;
Maria Aparecida Shikanai Yasuda - pesquisa clnica;
Maria Luiza Moretti - educao continuada, consultoria/
palestra.
12. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(3):297-310, mai-jun, 2006
310
13. PARTICIPANTES DO CONSENSO
Adriana Satie Kono
Antonia Teresinha Tresoldi
Arnaldo Colombo
Bodo Wanke
Carlos Roberto Carvalho
Flvio de Queiroz Telles Filho
Gil Benard
Luis Carlos Severo
Marcelo Simo Ferreira
Maria Aparecida Shikanai-Yasuda
Maria Luiza Moretti
Mrio Leon Silva-Vergara
Rinaldo Pncio Mendes
Roberto Martinez
Rogrio de Jesus Pedro
Slvio Alencar Marques
Zarifa Khoury
Shikanai-Yassuda MA cols