SIMPSIO LATINO AMERICANO DE POLIMORFISMO

E CRISTALIZAO EM FRMACOS E
MEDICAMENTOS (LAPOLC)
Fortaleza - CE - Brasil
01.10.2007
IMPACTO DO POLIMORFISMO NA BIOEQUIVALNCIA
E BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
Professora Associada da Faculdade de Cincias
Farmacuticas e do Hospital Universitrio da USP
Consultora Tcnica da ANVISA
Unidade de Avaliao de Estudos de Biodisponibilidade
e Bioequivalncia de Medicamentos (1999 2006)
CONTEDO DA APRESENTAO
Contexto Tcnico-Cientfico
Histrico e Origem dos Estudos de Biodisponibilidade
Biodisponibilidade e Bioequivalncia - Conceito e
Aplicaes
Polimorfismo e Desenvolvimento Farmacotcnico
Impacto do Polimorfismo sobre a Biodisponibilidade e
Bioequivalncia de Medicamentos
Aspectos Regulatrios
Concluses e Perspectivas
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
BIOFARMACOTCNICA A CINCIA QUE AVALIA A
RELAO ENTRE AS CARACTERSTICAS FSICO-
QUMICAS DO FRMACO, A FORMA FARMACUTICA E
A VIA DE ADMINISTRAO SOBRE A VELOCIDADE E A
EXTENSO DA ABSORO
PORTANTO, O DESENVOLVIMENTO
FARMACOTCNICO DE FORMULAES
FUNDAMENTAL PARA ASSEGURAR A QUALIDADE,
EFICCIA E SEGURANA DE MEDICAMENTOS
BIOFARMCIA OU BIOFARMACOTCNICA
BIOFARMACOTCNICA
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Ref. - AMIDON, G. et al. - Curso Internacional de Biofarmcia (2005)
HISTRICO E ORIGEM DOS ESTUDOS
DE BIODISPONIBILIDADE
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
BIODISPONIBILIDADE - HISTRICO
1.912 PRIMEIROS ESTUDOS SOBRE ABSORO
DE COMPOSTOS EXGENOS
1.945 ABSORO DE VITAMINAS A PARTIR DE
FORMAS FARMACUTICAS
DISPONIBILIDADE FISIOLGICA
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
ORIGEM DOS ESTUDOS DE
BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALNCIA
CASOS DE INEFICCIA CLNICA E DE INTOXICAES
COM MEDICAMENTOS
ESTUDOS COLABORATIVOS
REGULAMENTAO TCNICA
(EUA, CANAD, EMEA)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
BIODISPONIBILIDADE E
BIOEQUIVALNCIA - CONCEITOS E
DEFINIES
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
REFERE-SE VELOCIDADE E EXTENSO PELAS
QUAIS UM FRMACO ABSORVIDO A PARTIR DE
UMA FORMA FARMACUTICA E SE TORNA
DISPONVEL NO STIO DE AO
A FRAO OU PORCENTAGEM DA DOSE
ADMINISTRADA QUE EFETIVAMENTE ALCANA A
CIRCULAO SISTMICA CHAMADA DE
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA OU SISTMICA
BIODISPONIBILIDADE - CONCEITO
PARMETROS FARMACOCINTICOS DA
BIODISPONIBILIDADE
C
max
T
max
C
t
ASC
0-
t
A ASCo-t expressa a quantidade absorvida (ou a
extenso da absoro) e Cmax (relacionado a tmax)
reflete a velocidade do processo
t
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BIOEQUIVALNCIA - CRITRIO
UM CASO PARTICULAR DA BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA, OU SEJA, O ESTUDO COMPARATIVO
DAS BIODISPONIBILIDADES DE MEDICAMENTOS,
EMPREGANDO-SE O CRITRIO DA BIOEQUIVALNCIA
(quando os intervalos de confiana 90% das razes
log ASCo-t (T) / log ASCo-t (R ) e
log Cmax (T) / log Cmax (R ) esto entre 80 e 125%)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
APLICAES DA BIODISPONIBILIDADE E
DA BIOEQUIVALNCIA NA REA DE
MEDICAMENTOS
REGISTRO DE FRMACOS E MEDICAMENTOS
(FDA-USA)
INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION
(IND) Frmaco novo observar polimorfismo
NEW DRUG APPLICATIONS (NDA) Solicitao
de registro para uma aplicao (medicamento novo)
ABBREVIATED NEW DRUG APPLICATIONS
(ANDA) Solicitao de registro de medicamento
genrico (processo abreviado)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
MEDICAMENTO DE REFERNCIA
(Inovador)
(Sntese/Purificao/Caracterizao)

Ensaios Pr-Clnicos
(animais)

Ensaios Clnicos
(voluntrios sadios e pacientes)
Farmacocintica
Biodisponibilidade
Eficcia Clnica
Efeitos adversos

Informaes (bula): posologia para

determinada indicao teraputica
IND = Investigational New Drug Application
NDA = New Drug Application
Brasil = Resoluo RDC n 136/03
D
E
S
E
N
V
O
L
V
I
M
E
N
T
O
F
A
R
M
A
C
O
T

C
N
I
C
O
MEDI CAMENTO GENRI CO ( G) OU
SI MI LAR ( S)
NO REQUERIDO
DESENVOLVI MENTO
FARMACOTCNI CO
mesmo frmaco
mesma dosagem
mesma forma farmacutica

MESMA POSOLOGIA E INDICAO

TERAPUTICA
ANDA = Abbreviated New Drug Application
(aps comprovao da Bioequivalncia)
Brasil = RDC n 135/03(G), 133 e 134/03(S)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
ENSAIOS CLNICOS FASE I , II, III
DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO avaliao do
impacto do polimorfismo sobre a manufatura
DEFINIO DAS FORMAS FARMACUTICAS/VIAS
DE ADMINISTRAO
AVALIAO DA BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA
PARA TODAS AS FORMAS FARMACUTICAS DE
ADMINISTRAO POR VIAS EXTRAVASCULARES
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
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MEDICAMENTO INOVADOR
Estudo comparativo de BD entre o genrico
e o produto de referncia (inovador), empregando-
-se parmetros PK (ASC, Cmax, Tmax), ou seja:
Estudo de BIODISPONIBILIDADE RELATIVA
empregando-se o critrio da BIOEQUIVALNCIA
para o registro do medicamento
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
MEDICAMENTO GENRICO
EF BE ET
+=
EF = Equivalncia Farmacutica (in vitro)
BE = Bioequivalncia (in vivo)
ET = Equivalncia Teraputica
A BI OEQUI VALNCI A O TESTE I NDI RETO DA
EFI CCI A CL NI CA E DA SEGURANA DO
MEDI CAMENTO GENRI CO
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
INTERCAMBIALIDADE
POLIMORFISMO E DESENVOLVIMENTO
FARMACOTCNICO
Caractersticas farmacocinticas do princpio ativo
(frmaco)
Caractersticas da Formulao/Forma farmacutica:
frmaco (observar polimorfismo) + excipientes +
processo produtivo + forma farmacutica
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
FORMA
FARMACUTICA
SLIDA
FORMA
FARMACUTICA
LQUIDA
GRNULOS
SOLUO
SUSPENSO
PARTCULAS
FINAS
PARTCULAS
FINAS
FRMACO
EM SOLUO
FRMACO
NO
SANGUE
EFEITO
TERAPUTICO
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
DISSOLUO, ABSORO E BIODISPONIBILIDADE
IMPACTO DO POLIMORFISMO SOBRE A
BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA
Ocorrncia de POLIMORFISMO pode ser determinante
quando a diferena na solubilidade dos polimorfos
for muito acentuada, o que pode implicar em
diferenas na BD e, consequentemente, na BE
Entretanto, a motilidade do SGI e a permeabilidade do
frmaco atravs da membrana intestinal so fatores
que tambm podem alterar a BD, razo pela qual o
Sistema de Classificao Biofarmacutica deve ser
considerado
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Classe Solubilidade Permeabilidade Fator li mitante da absoro
I Alta Alta Esvaziamento
gstrico/Nenhuma relao com
velocidade de dissoluo
II Baixa Alta Dissoluo in vivo
III Alta Baixa Permeabilidade/Esvaziamento
gstrico
IV Baixa Baixa Dissoluo in vivo
Problemas para absoro oral

Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA (SCB)
Ref. - AMIDON, G. et al. - Pharm. Res., v.12, n.3, p. 413-420, 1995
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA (SCB)
Segundo o SCB, um frmaco considerado altamente
solvel quando a maior dosagem se dissolve em 250 ml
de um meio aquoso de pH entre 1 7,5
Ex. tartarato de metoprolol (AS AP) padro interno
para o SCB nos estudos de permeabilidade
No h requisitos para polimorfismo nesse caso porque
o frmaco muito solvel em pHs relevantes
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
SISTEMA DE CLASSIFICAO
BIOFARMACUTICA (SCB) e POLIMORFISMO
Para frmacos da Classe II e IV - absoro limitada pela
dissoluo - grandes diferenas na solubilidade dos
polimorfos podero causar impacto na BD
Quando a absoro for limitada pela permeabilidade
intestinal - Classes I e III - as diferenas na solubilidade
dos polimorfos tero menor influncia sobre a BD
IMPACTO DO POLIMORFISMO SOBRE A
BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALNCIA
Casos clssicos (dcadas de 1.940, 1.950 e 1.960):
cloranfenicol (palmitato)
cido mefenmico
oxitetraciclina
carbamazepina
Caso mais recente:
ritonavir
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Cp
t
1
2
3
4
Nveis plasmticos mdios de CLORANFENICOL em
voluntrios sadios aps administrao de drgeas de 500
mg de quatro fabricantes do mercado americano (dados
publicados na dcada de 1.960).
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Absoro do polimorfo B foi
significativamente maior em
relao ao polimorfo A
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
RITONAVIR
ANTIRETROVIRAL (NORVIR) - CPSULAS 1996
1998 PRECIPITAO DO RITONAVIR FALHAS
NA DISSOLUO
FORMA I SE CONVERTEU NA FORMA II
RETIRADA DOS LOTES DO MERCADO
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
ESTUDO DE CASOS
ENALAPRIL - (inibidor da ECA)
RANITIDINA - (antagonista de receptor H2)
TERAZOSINA - (antagonista seletivo alfa - 1)
WARFARINA - (anticoagulante)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
ENALAPRIL
maleato de enalapril: formas I e II (estvel)
D. P. Ip et al (1986; 1987) polimorfos tem
propriedades similares (solubilidade, dissoluo, IR
e Raman, DSC)
R. Eyjolfsson (2002; 2003) adio de bicarbonato
de sdio ou outro estabilizante na formulao para
evitar a modificao da forma I para II
FDA concedeu registros (ANDAs) para comprimidos
de maleato de enalapril sem requerer uma
especificao adicional para polimorfos
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
RANITIDINA
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Taylor & Langkilde J. Pharm. Sci., 2000
ALTAMENTE SOLVEL (SCB) REFERNCIA (ZANTAC) FORMA I
GENRICOS APROVADOS PELA FDA COM FORMA II (COMPROVAO
DA BIOEQUIVALNCIA)
TERAZOSINA
cloridrato de terazosina
formas anidras I, II e III (patente 1995)
monohidrato (patente 1996)
dihidrato (patente 1981 - REFERNCIA)
alta solubilidade (SCB)
FDA concedeu vrios ANDAs para cpsulas
desse frmaco tanto na forma anidra como
dihidratada (com base na BE)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
WARFARINA SDICA
ANTICOAGULANTE (faixa teraputica estreita)
FORMAS POLIMRFICAS: AMORFA E CRISTALINA
(clatrato = warfarina sdica: isopropanol: gua
8:4:0 a 8:2:2 a perda de isopropanol pode levar
forma amorfa)
PRODUTO DE REFERNCIA: contm o clatrato
FDA aprovou ANDAs contendo tanto a forma
amorfa quanto a cristalina (as especificaes
farmacopicas so suficientes)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
ASPECTOS REGULATRIOS
Do ponto de vista do rgo regulatrio, o polimorfismo
deve ser considerado quando h evidncias de que
afeta a Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre
medicamentos: IMPACTO NA EFICCIA E
SEGURANA
FERRAMENTA TIL:
RVORE DE DECISES (FLUXOGRAMAS 1, 2 e 3)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
Incio
Existem polimorfos
com diferentes
solubilidades?
Sim
Todos os polimorfos
so considerados de
alta solubilidade
conforme SCB?
No
Fluxograma - 2
Sim
Especificao para as formas
polimrficas para produto e
frmaco so desnecessrias
No
FLUXOGRAMA - 1
Incio
Existe uma
especificao para
polimorfos nos
compndios oficiais
(ex: ponto de
fuso)?
Sim
A especificao
existente relevante e
adequada ?
Sim
Adote a mesma
especificao para o
frmaco conforme
descrito no compndio
No
Estabelea uma nova
especificao para formas
polimrficas no frmaco
No
FLUXOGRAMA - 2
Fluxograma - 3
Incio
H justificativas
suficientes para se
estabelecer uma
especificao de
polimorfismo no
produto ?
Sim
Os testes de performance no
produto (ex: teste de dissoluo)
propiciam um adequado controle
(se a razo entre diferentes
polimorfos se altera no
produto)?
Estabelea uma especificao para formas
polimrficas no produto utilizando outras
tcnicas, como um mtodo de caracterizao
de compostos no estado slido
Sim
Uma especificao para polimorfos
para o produto desnecessria
No
FLUXOGRAMA - 3
Estabelea uma especificao para
avaliao da performance do produto
(ex: teste de dissoluo) como um
meio alternativo de avaliao do
polimorfismo para o produto
No
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Do ponto de vista dos fabricantes de medicamentos genricos e
similares: informao sobre polimorfismo para o
desenvolvimento farmacotcnico / investimento (novas
tcnicas para caracterizao e controle)
Do ponto de vista do rgo regulatrio: o polimorfismo deve ser
considerado quando h evidncias de que afeta a
Biodisponibilidade/Bioequivalncia entre medicamentos
(rvore de decises - SCB)
Importante para o registro e o ps-registro de medicamentos
genricos (e similares)
Questo a ser considerada pelos pases latinoamericanos
(normatizao recente ou ausente)
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Finalizando...
Preocupao em relao aos medicamentos
elaborados pelas Farmcias de Manipulao
(pases latinoamericanos):
origem das matrias-primas
especificaes das matrias-primas
potenciais problemas de eficcia e
segurana relacionados a polimorfismo
Profa. Dra. Slvia Storpirtis
FCF-HU-USP
RAW, A. S. et al. - Regulatory considerations of pharmaceutical
solid polymorphism in ANDAs. Adv. Drug Deliv. Reviews, v.56,
p.397-414, 2.004.
SNIDER, D. A. - Polymorphism in generic drug product
development. Adv. Drug Deliv. Reviews, v. 56, p. 391-395, 2.004.
VERBEECK, R.K. et al. - Generic substitution: the use of medicinal
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SINGHAL, D.; CURATOLO, W. Drug polymorphism and dosage
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International Conference on Harmonization Q6A Guideline:
Specifications for New Drug Substances and Products, 1999.
Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid
Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls
Information. CDER. FDA. 2007.
Obrigada !!!
silvia.storpirtis@hu.usp.br