Universidade de So Paulo

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto

Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e !licada
utores" Ana Carolina Pagliarone e tori Aguiar Moreira
Imunidade Inata
Imunidade o termo que se refere proteo contra enfermidades infecciosas.
Didaticamente, classificada em dois tipos: inata (ou natural) e adaptativa (ou adquirida). Em
termos evolutivos, a imunidade inata foi a primeira a surgir, arangendo desde plantas at
mam!feros. " caracteri#ada pela rapide# na resposta (ocorre em poucas $oras), devido ao fato de
seus componentes %& estarem preparados para comater a infeco, mesmo quando esta se encontra
ausente. 'lm disso, alguns constituintes da imunidade inata esto situados em locais estratgicos
de constante contato com agentes provenientes do meio e(terno, como a pele e superf!cie das
mucosas do trato respirat)rio, gastrointestinal e geniturin&rio. 'ssim, a imunidade inata composta
por:
a# barreiras"
- pele: possui fortes %un*es entre as clulas que evitam a entrada de microrganismos. '
presena de &cidos gra(os presentes no seo e sust+ncias microicidas no suor (como a liso#ima)
impedem a soreviv,ncia de muitos microrganismos.
- superf!cie das mucosas: o muco secretado por clulas locais importante no
aprisionamento de microrganismos, alm de possuir sust+ncias microicidas. .!lios presentes em
clulas da traquia au(iliam na movimentao do muco, impedindo a adeso de agentes estran$os
ao organismo. / ai(o p0 estomacal e a presena de en#imas antimicroianas na saliva tamm so
importantes fatores de defesa.
- microiol)gicas: constitu!da pela microiota normal presente no intestino, que compete
por espao e nutrientes com microrganismos patog,nicos, alm de produ#ir sust+ncias
antiacterianas.
b# com!onentes celulares" as clulas efetoras da imunidade inata so representadas
principalmente pelos fag)citos (neutr)filos, mon)citos e macr)fagos), clulas dendr!ticas e clulas
12 (Natural Killer). /s neutr)filos t,m meia-vida curta e possuem gr+nulos citoplasm&ticos
contendo en#imas microicidas importantes no processo de eliminao dos agentes infecciosos. /s
macr)fagos possuem maior capacidade fagoc!tica e, ao contr&rio dos neutr)filos, multiplicam-se e
sorevivem por mais tempo no s!tio de infeco nos tecidos. 's clulas dendr!ticas, por sua ve#,
caracteri#am-se por longas pro%e*es de memrana e, uma ve# estimuladas, e(ecutam tanto a
pinocitose quanto a fagocitose de part!culas. 3amm so importantes na integrao da imunidade
inata com a adaptativa. 4& as clulas 12, so clulas circulantes origin&rias de progenitor linf)ide
que atuam de maneira diferente dos fag)citos, uma ve# que possuem muitos gr+nulos contendo
mediadores que, ao serem lierados, indu#em a morte da clula-alvo por citoto(icidade.
c# com!onentes moleculares" compreendem as citocinas, quimiocinas e as prote!nas do
complemento e de fase aguda.
- citocinas: so prote!nas que medeiam diversas respostas celulares, como ativao, iniio,
diferenciao e crescimento. E(istem em grande variedade e atuam no organismo de forma
aut)crina, par&crina ou end)crina, e(ercendo suas fun*es ligando-se a receptores espec!ficos
presentes na superf!cie das clulas.
- quimiocinas: so prote!nas de ai(o peso molecular com finalidade e(clusiva de recrutar
leuc)citos para os locais de infeco e tecidos linf)ides. .omo as citocinas, tamm atuam via
ligao a receptores espec!ficos na superf!cie celular.
- prote!nas do complemento: so plasm&ticas e atuam na amplificao da fagocitose e da
inflamao, alm de eliminarem agentes infecciosos.
- prote!nas de fase aguda: sinteti#adas no f!gado, au(iliam na fagocitose e na ativao do
sistema do complemento.
$% Recon&ecimento de !atgenos
5uando agentes infecciosos ultrapassam as arreiras epiteliais alcanando os tecidos
su%acentes, entram em contato com popula*es de clulas da imunidade inata, como macr)fagos e
clulas dendr!ticas residentes. ' interao dessas clulas com os agentes infecciosos ocorre por
intermdio dos 6eceptores de 6econ$ecimento de 7adro (766, do ingl,s Pattern Recognition
Receptors) que, por sua ve#, recon$ecem os 7adr*es 8oleculares 'ssociados a 7at)genos (7'87,
do ingl,s Pathogen-Associated Molecular Pattern). /s 7'87 so estruturas comuns conservadas
evolutivamente e essenciais para a soreviv,ncia dos microrganismos. .omo e(emplo, podemos
citar a flagelina (componente do flagelo acteriano), 97: (lipopolissacar!deo da parede de actrias
;ram-negativas), #imosan (componente da parede celular de fungos), ds61' (61' dupla fita,
comum em alguns v!rus), dentre outros. /s 766 podem ser encontrados em diferentes popula*es
celulares e estar presentes tanto na memrana plasm&tica ou endossomal, como os receptores 396
(Toll-Like Receptors), quanto no citoplasma, como os receptores 696 (RIG-1-Like Receptors) e
196 (Nod-Like Receptors). 5uando ocorre a interao 7'87-766, ocorre lierao de sinais
intracelulares que culminam na induo da transcrio de genes importantes para a ativao celular
ou a induo da fagocitose. Diferentes 766 so e(pressos numa mesma clula, o que fa# que esta
ten$a capacidade de recon$ecer v&rias classes de microrganismos.
'% Mecanismos e(etores" (agocitose e in(lamao
7ara o controle e proteo contra os agentes infecciosos, os fag)citos primeiramente devem
recon$ecer os microrganismos-alvo que por sua ve#, so mortos pela fagocitose. 'demais, estas
clulas podem amplificar a resposta imune atravs da inflamao (<igura =).
a# Fagocitose" o processo que consiste na ingesto de microrganismos ou part!culas
s)lidas pelas clulas fagoc!ticas. Essas formam prolongamentos citoplasm&ticos que envolvem os
microrganismos ou part!culas s)lidas, endocitando-os, formando uma ves!cula denominada
fagossomo. 7osteriormente, ocorre a fuso do fagossomo com lisossomos, formando assim o
fagolisossomo, onde en#imas lisossomais e intermedi&rios reativos de nitrog,nio (como o )(ido
n!trico (1/) e espcies reativas de o(ig,nio (6/:- Reactie !"#gen $pecies, como o +nion
per)(ido e o per)(ido de $idrog,nio) so produ#idos para a destruio do microrganismo.
b# In(lamao: consiste no recrutamento celular com a finalidade de amplificar a resposta
imunol)gica no s!tio infeccioso. 5uando macr)fagos residentes so ativados ao recon$ecerem o
agente infeccioso por 766, produ#em citocinas pr)-inflamat)rias (I9-=, 31< e I9->) que estimulam
as clulas do endotlio vascular a e(pressarem molculas de adeso (selectinas). 's selectinas so
recon$ecidas por receptores e(pressos nos leuc)citos circulantes, o que promove a fraca adeso
destas clulas superf!cie endotelial. Devido fora do flu(o sangu!neo em con%unto com a fraca
adeso, os leuc)citos circulantes desli#am sore o endotlio (rolamento). 5uimiocinas produ#idas
no local da infeco pelas clulas residentes e por clulas endoteliais ativadas au(iliam no
recrutamento e na adeso dos leuc)citos ao endotlio, alm de indu#irem aumento da afinidade de
ligao das integrinas (outra classe de molculas de adeso) e(pressas nos leuc)citos aos seus
ligantes nas clulas endoteliais. 3al interao intensifica mais a adeso destas clulas ao endotlio e
inicia o processo de migrao, no qual os leuc)citos transpassam a parede endotelial por diapedese,
alcanando o s!tio de infeco nos tecidos a fim de eliminar os microrganismos.
'lm do recrutamento celular, as clulas residentes no local infeccioso (fag)citos,
mast)citos) tamm produ#em mediadores que aumentam o flu(o sangu!neo (ruor e calor),
causam a vasodilatao e o aumento da permeailidade do endotlio vascular. .onsequentemente,
$& o ac?mulo de flu!dos e clulas provenientes da circulao, formando o edema (inc$ao). 3ais
altera*es teciduais causadas por estes mediadores inflamat)rios sensiili#am receptores neuronais
levando dor e, em casos mais cr@nicos, perda de funo do local inflamado. Deste modo, calor,
ruor, inc$ao, dor e perda de funo, so os sinais cl!nicos da inflamao.
'lm de ser crucial no recrutamento e na amplificao dos mecanismos efetores da
imunidade inata, a inflamao tamm importante em outras fun*es, como remoo de clulas e
tecidos lesados, inativao de to(inas e reparo tecidual.
Figura $% Ilustrao da ativao e induo dos mecanismos efetores da imunidade inata contra
microrganismos. Devido ao rompimento das arreiras epiteliais, os microrganismos alcanam os tecidos
su%acentes. <ag)citos residentes recon$ecem 7'87 de microrganismos atravs dos seus receptores 766 e
fagocitam os agentes infecciosos, que so engloados dentro de fagossomos que por fim se fundem a
lisossomos (fagolisossomos). Dentro dos fagolisossomos, os microrganimos so destru!dos pela ao das
en#imas l!ticas lisossomais e das espcies reativas de o(ig,nio (6/:) e nitrog,nio ()(ido n!trico - 1/)
(<agocitose). /s fag)citos ativados produ#em mediadores inflamat)rios que indu#em a e(presso de
molculas de adeso e receptores na superf!cie endotelial (selectinas e receptores para integrinas) que
facilitam a adeso dos leuc)citos circulantes (neutr)filos, inicialmente). Em resposta a quimiocinas
produ#idas no local, os leuc)citos migram para o s!tio de infeco nos tecidos por diapedese (Inflamao),
onde recon$ecem os microrganismos e e(ercem suas fun*es na tentativa de elimin&-los.

)% Im!lica*es cl+nicas na imunidade inata
' import+ncia da imunidade inata constatada quando se oserva o que certas altera*es
em seu funcionamento podem acarretar na defesa do organismo. Defici,ncias em seus
componentes, evaso de seus mecanismos efetores por microrganismos e polimorfismos genticos
em seus receptores podem causar efeitos deletrios na imunidade do organismo. 7or e(emplo,
indiv!duo com ai(o n?mero de neutr)filos (neutrop,nico) mais suscept!vel a infec*es f?ngicas e
acterianas do que indiv!duo que apresente n?mero normal destas clulas. 8icrorganismos que
conseguem soreviver no interior de fag)citos estaeleceram alguns mecanismos de evaso
fagocitose, como a lise da memrana do fagossomo, o impedimento da fuso deste com lisossomos
e a alterao do p0 do fagolisossomo, que inie a atividade de en#imas microicidas. 7or outro
lado, $& doenas cong,nitas nas quais o indiv!duo apresenta defici,ncias na funcionalidade da
resposta imune inata (3aela).
Disfun*es na amplitude da atividade de seus mecanismos efetores tamm levam efeitos
negativos ao organismo. / c$oque sptico um e(emplo do que ocorre quando a resposta
inflamat)ria e(agerada. Isso ocorre em consequ,ncia da alta produo de mediadores
inflamat)rios na corrente sangu!nea pelas clulas que so ativadas ao recon$ecerem microrganismos
que se multiplicam no sangue. .omo resultado, o e(cesso de mediadores produ#idos leva
vasodilatao sist,mica o que diminui a presso arterial, resultando em irrigao sangu!nea
insuficiente nos )rgos (c$oque).
,-./0 ,.FI1I2/1I 1-/S.3U2/1I
Granulomatose cr4nica Produo de(iciente de R-S !or
(agcitos%
In(ec*es recorrentes com bact5rias
intracelulares e (ungos%
,e(ici6ncia de adeso
leucocitria ti!o-$
.7!resso redu8ida ou aus6ncia
de integrinas%
In(ec*es recorrentes de bact5rias e
(ungos%
,e(ici6ncia de adeso
leucocitria ti!o-'
.7!resso redu8ida ou aus6ncia
de selectinas%
In(ec*es recorrentes de bact5rias e
(ungos%
S+ndrome de 1&5dia9-
:igas&i
Formao de (agolisossomos% In(ec*es recorrentes com bact5rias
!iog6nicas%
,e(eitos ;oll-li9e Sinali8ao ;<R In(ec*es microbianas recorrentes%
3aela: Doenas cong,nitas relacionadas imunidade inata.
=% 1onsidera*es (inais"
0ouve grande avano no con$ecimento sore a imunidade inata nas ?ltimas dcadas, mas
muitas quest*es ainda precisam ser elucidadas. ' presena de outros receptores e mecanismos
utili#ados na defesa do organismo, a capacidade da resposta imune inata em discriminar
microrganismos comensais e patog,nicos, alm do seu papel em outras atividades como no reparo
tecidual e na manuteno da $omeostase so quest*es que ainda necessitam mais investiga*es.
Enfim, a imunidade inata representa fonte de importantes pesquisas que, certamente, desvendaro
importantes estratgias utili#adas na defesa e na $omeostase do organismo.
>% Re(er6ncias"
'as, '. 2.A 9ic$tman, '. 0. Imunologia 1elular e Molecular, >B ed. 6io de 4aneiro: Elsevier,
CDDE.
4aneFaG ..'. 4.A 8ed#$itov, 6. Innate Immune Recognition. 'nnual 6evieF of ImmunologG,
CD:=HIJC=>, CDDC.
8ed#$itov, 6. Innate Immunit?" @uo vadisA 1ature ImmunologG, vol.==, numer I, 4ulG CD=D.
:taros, E. K. /eB !!roac&es to Understanding Its 1linical Signi(icance% 'merican 4ournal of
.linical 7at$ologG, =CL:LDM-L=C, CDDM.