Zago MA et al

Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214

Artigo / Article

Fisiopatologia das doenas falciformes: da mutao gentica insuficincia de

mltiplos rgos
The pathophysiology of sickle cell disease: from the genetic mutation to multiorgan disfunction

Marco Antonio Zago1,2

Ana Cristina Silva Pinto2

As principais alteraes fisiopatolgicas das doenas falciformes so revistas, levando

em conta trs nveis: a) molculas e clulas, b) tecidos, c) organismo completo. Dedicase especial ateno aos fenmenos inflamatrios crnicos, molculas de adeso expressas anomalamente, interao entre hemcia falciforme, clulas endoteliais, leuccitos
e plaquetas e fisiopatologia da vaso-ocluso. As manifestaes clnicas mais importantes, como anemia, dor e insuficincia de mltiplos rgos so abordadas. Alm disso,
os fatores que modulam a gravidade da doena falciforme, como os hapltipos, a coherana de -talassemia, mutaes em genes relacionados a trombofilia e elevao da
hemoglobina fetal so revistos. Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214.
Palavras-chave: Doena falciforme; fisiopatologia; inflamao; molculas de adeso.

Introduo

c. Outros fatores genticos que podem alterar a resposta individual doena, a suas complicaes ou ao tratamento;
d. Fatores ambientais como o local onde vive o paciente, prevalncia de doenas infecto-contagiosas, condies
socioeconmicas e acesso assistncia mdica.
Assim, um distrbio monognico no nvel molecular,
causado por uma mutao nica, produz uma doena
multifatorial quando considerado no contexto clnico, que se
expressa por uma grande diversidade de fentipos.

As cadeias de alteraes que ligam o defeito molecular

s manifestaes clnicas nos pacientes com doenas falciformes devem ser consideradas em trs nveis (Tabela 1, figura 1):
a) molculas e clulas
b) tecidos e rgos
c) organismo completo (o paciente)
Cada um desses nveis implica vias preferenciais (por
exemplo: desoxigenao leva polimerizao da hemoglobina S (HbS), que leva falcizao das hemcias) e numerosos fatores condicionantes que podem intensificar ou diminuir os efeitos, gerando uma impressionante variabilidade
clnica. Os principais fatores que podem influenciar o fentipo
das doenas falciformes so:
a. O gentipo da doena: homozigose para HbS (anemia falciforme) ou gentipos compostos do tipo HbS/HbC,
HbS/beta-talassemia, HbS/HbD;
b. Fatores genticos que podem influenciar no processo de polimerizao da HbS, no fenmeno de falcizao e na
hemlise;

1
2

Molculas e clulas
As manifestaes clnicas das doenas falciformes derivam diretamente da anormalidade molecular representada
pela presena da hemoglobina S (HbS). As hemoglobinas A
(HbA) e fetal (HbF), mesmo em concentraes elevadas, no
formam estruturas organizadas dentro das hemcias, quer
quando oxigenadas ou desoxigenadas. As molculas de HbS,
por outro lado, quando desoxigenadas, se organizam em longos polmeros de filamentos duplos, que por sua vez se associam em feixes com um duplo filamento central rodeado de

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da USP.

Hemocentro de Ribeiro Preto.

Correspondncia: Marco Antonio Zago

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - FMRP-USP
Rua Tenente Cato Roxo, 2.501
14051-140 Ribeiro Preto-SP Brasil
Tel.: (16)2101-9300 / (16)9796-5990 - E-mail: marazago@usp.br

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do na circulao. Isso ocorre de maneira heterognea, mas

predomina em alguns rgos. O exemplo mais exuberante
representado pelo bao, onde as condies de circulao
facilitam a falcizao, provocando repetidos enfartos que levam fibrose e destruio do rgo na maioria dos pacientes
(auto-esplenectomia). Como conseqncia desse retardo da
polimerizao, a falcizao no ocorre de fato na maioria das
hemcias em cada ciclo de passagem pelos capilares, mas em
apenas uma pequena porcentagem das clulas que, ao serem
reoxigenadas, reassumem aspecto normal. Assim, a falcizao
grosseira de grande porcentagem das hemcias em um vaso
mais a conseqncia do retardo e da vaso-obstruo do
que a sua causa propriamente dita.
No entanto, a formao de polmeros de HbS dentro
das hemcias tem como conseqncia mltiplas alteraes
da clula (Tabela 2), as mais importantes das quais so o
efluxo de potssio, o aumento do clcio intracelular e da membrana, a formao de polmeros da Hb com protenas da membrana, em especial da banda 3, a exposio de molculas da
membrana celular como fosfatidil-serina (PS) e CD36. A membrana , assim, o principal espelho onde se refletem alteraes moleculares que esto ocorrendo no interior da clula.
Essas modificaes tm conseqncias que as amplificam,
levando s manifestaes clnicas: a) provocam um aumento
da adeso de hemcias ao endotlio, desencadeando fenmenos inflamatrios que influenciam tambm os granulcitos
e plaquetas; b) enrijecem a membrana e toda a hemcia, encurtando sua sobrevida em circulao; c) provocam leses
microvasculares; d) causam uma depleo de NO que contribui para vasoconstrio e ativao da inflamao; e) ativam
a coagulao.

Tabela 1. Alteraes fisiopatolgicas em diferentes nveis nas

doenas falciformes
Nvel
Fenmenos ou alteraes
Molecular e celular
Mutao da hemoglobina
Polimerizao da Hb desoxigenada
Falcizao
Alteraes de membrana
Tecidos e rgos

Organismo (paciente)

Adeso celular ao endotlio

Hipxia local
Isquemia
Inflamao
Leso microvascular
Ativao da coagulao
Depleo de NO
Dor
Anemia hemoltica
Insuficincia de mltiplos rgos

Tabela 2. Principais alteraes moleculares das hemcias em

conseqncia do fenmeno de falcizao
Aumento do Ca++ intracelular e de membrana
Perda de ons monovalentes, especialmente K+
Perda de gua (desidratao celular)
Aumento da densidade dos eritrcitos
Reduo da deformabilidade, fragilidade e vesiculao dos
eritrcitos
Oxidao da Hb: formao de metemoglobina e superxidos
Desnaturao da Hb: formao de hemicromos, heme livre e
ferro livre
Anormalidades das protenas de membrana: anquirina, banda 3,
espectrina
Exposio de fosfatidil-serina na membrana celular
Aumento da adeso ao endotlio mediada por molculas
plasmticas, da membrana e do endotlio (vide quadro 3)

Figura 1. Relao entre fenmenos fisiopatolgicos e manifestaes

clnicas nas doenas falciformes

seis filamentos duplos de polmeros. Esses feixes de cristais dentro das hemcias podem ser vistos microscopia
eletrnica e determinam deformaes das clulas. A deformao mais conhecida provocada por feixes de polmeros se
organizando mais ou menos paralelamente, dando hemcia
uma forma alongada conhecida por hemcia em foice ou
falcizada, embora as hemcias anormais possam assumir
um amplo espectro de alteraes morfolgicas.
O fenmeno de falcizao tem condicionantes que o
facilitam ou dificultam. Para que as molculas de HbS se agreguem necessrio que, alm de desoxigenadas, estejam em
elevada concentrao, o que facilita sua associao. Alm
do mais, o fenmeno de falcizao no instantneo, mas
ocorre aps um retardo, de forma que se a hemoglobina
voltar a se oxigenar, a falcizao no ocorre. Assim, para que
ocorra falcizao, necessrio que a hemcia sofra um retar-

Inflamao e adeso celular ao endotlio

As doenas falciformes caracterizam-se por manifestaes inflamatrias crnicas. De fato, parece que a gnese de
grande parte das manifestaes clnicas dessas doenas
liga-se a trs mecanismos inter-relacionados: a) adeso de
eritrcitos, granulcitos, moncitos e plaquetas ao endotlio
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vascular; b) fenmenos inflamatrios crnicos, exacerbados

por episdios agudos; c) produo de intermedirios inflamatrios, como citocinas e alteraes do metabolismo de NO.
A adeso de eritrcitos ao endotlio vascular provavelmente o mecanismo primrio pelo qual as alteraes
moleculares que ocorrem na hemcia so transmitidas aos
tecidos. Essa adeso, como foi dito, pode causar obstruo e
hipxia local, com agravamento da falcizao, ao mesmo tempo em que desencadeia os fenmenos inflamatrios, que sero mais intensos se houver necrose de tecidos. Ao mesmo
tempo, ocorrem alteraes de coagulao, alm mobilizao
de clulas inflamatrias agudas (granulcitos) e crnicas
(moncitos). Assim, embora esses fenmenos sejam concomitantes e inter-relacionados, para facilitar a abordagem eles
sero discutidos separadamente.

Tabela 3. Molculas de adeso envolvidas na fisiopatologia das

doenas falciformes
Molculas de Adeso no GV
Ligante
Fator de von Willebrand
CD36
CD47

GPIb, 3
Trombospondina

4 1

CAM-1, fibronectina
Laminina (ECM)

BCAM/Lutheran
Fosfatidil serina

5 3
5 3

TSP. Alguns trabalhos correlacionaram exposio de PS nos

eritrcitos gerao de trombina, substncia necessria para
formao de cogulos de fibrina, confirmando a importncia
da exposio da PS como um dos principais determinantes
de aderncia celular e da ativao da cascata da coagulao
na crise vaso-oclusiva.2
Os neutrfilos ativados expressam CD64, integrinas
(L2 e M2), receptor da trombospondina (CD36), molculas de adeso leuccito-endotlio (L-selectinas) e leuccitoplaquetas [ligante da P-selectina (PSGL-1)], que favorecem a
adeso ao endotlio, recrutam plaquetas e outros neutrfilos
para o stio de inflamao, alm de secretarem H2O2 que lesa
o endotlio vascular.3
As plaquetas ativadas dos pacientes com doena falciforme expressam maior quantidade de P-selectina (CD62p),
que favorece a ligao com o endotlio e com neutrfilos via
PSGL-1 e de v3 (CD61), receptor de vitronectina. A ativao
plaquetria tambm aumenta a afinidade da GP1b-IX-V pelo
fator de von Willebrand e da GPIIb-IIIa pelo fibrinognio.
As clulas endoteliais ativadas expressam molculas
como VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule 1) e ICAM1 (intercellular adhesion molecule 1), que facilitam a adeso de clulas sangneas ao endotlio.4
Muitas dessas alteraes de molculas de adeso desaparecem ou se reduzem durante o tratamento com hidroxiuria, reforando o possvel papel desses achados em relao s manifestaes clnicas.5,6

Molculas de adeso
Os eritrcitos falciformes expressam maior nmero de
molculas de adeso (PS, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU)
na superfcie externa da membrana celular do que eritrcitos
normais (Tabela 3). Essas molculas favorecem a interao
com o endotlio e com outras clulas, propagando o processo de vaso-ocluso. Algumas dessas molculas (CD36 e o
Cd49d) esto expressas somente nos reticulcitos. Como
essas clulas jovens so mais aderentes e esto presentes
em maior nmero nesses pacientes, elas desempenham papel
importante no fenmeno vaso-oclusivo. O CD36 um receptor glicoprotico que se liga a vrias protenas da matriz
extracelular, como a trombospondina, que intermedeia a ligao da clula com o endotlio. O antgeno de ativao tardia
(VLA-4 ou 41) uma integrina que promove a interao
entre clula-endotlio via ligao direta com a VCAM-1, expressa no endotlio, ou via fibronectina da matriz extracelular.
O marcador CD49d corresponde cadeia 4 dessa integrina.
O CD47 um glicoprotena transmembrana que em eritrcitos,
parece estar associada ao complexo Rh. Ele serve como receptor da trombospondina (TSP) que faz a ligao entre
eritrcito e endotlio via receptor da vitronectina (v3) e
facilita a quimiotaxia de leuccitos.
O BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) uma
protena produzida pelo gene do grupo sangneo Lutheran
que promove interaes entre clula-clula e clula-matriz
extracelular. A interao de eritrcitos falciformes com a laminina via receptor de BCAM/LU um dos fenmenos de adeso mais bem caracterizados na anemia falciforme.1
A fosfatidilserina (PS) uma molcula de adeso presente em maior quantidade na parte interna da membrana
celular do que exposta na superfcie de eritrcitos normais,
mas em uma parcela dos eritrcitos falciformes essa proporo se inverte. Estudos j comprovaram que eritrcitos com
maior exposio dessa molcula possuem potencial de adeso celular trs vezes maior que eritrcitos normais. A PS
liga-se ao receptor da vitronectina (v3 ) do endotlio via

Fenmenos inflamatrios
O estado inflamatrio crnico que ocorre nos pacientes com doena falciforme decorrente de diversos fatores
que se interligam e se retroalimentam, formando um ciclo inflamatrio permanente.
O endotlio vascular constitui um fator muito importante no processo inflamatrio e de vaso-ocluso. As clulas
endoteliais participam na manuteno da hemostasia e produzem xido ntrico, substncia vasodilatadora que regula o
tnus vascular. O endotlio lesado expe fator tecidual, que
desencadeia a cascata da coagulao e libera multmeros de
von Willebrand que participam da hemostasia primria. A
hemlise crnica de hemcias falciformes libera hemoglobina
livre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a
produo de NO. A depleo de substrato e o seqestro de
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NO causam reduo local desta substncia e vasoconstrio.

O fenmeno de vasoconstrio, por sua vez, retarda o fluxo
sangneo e favorece a falcizao das hemcias falciformes.
Alm de produzir NO, as clulas endoteliais liberam endotelina-1, um peptdeo pr-inflamatrio e potente vasoconstritor de grandes e pequenas artrias e veias. Durante
quadros inflamatrios agudos, como sndrome da angstia
respiratria do adulto (SARA), coagulao intravascular disseminada e sepse, os nveis plasmticos de endotelina-1 esto elevados, assim como nos pacientes com doena falciforme. Alm da ao vasoconstritora, esse peptdeo aumenta
as concentraes de VCAM-1 e ICAM-1 solveis e tambm
estimula moncitos a secretarem citocinas inflamatrias, como
IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, GC-SF e substncias que aumentam a
produo de superxidos pelos neutrfilos. As plaquetas,
estimuladas pela presena dessas citocinas inflamatrias, liberam multmeros de von Willebrand estocados nos grnulos- que favorecem a ligao entre plaquetas, endotlio e o
eritrcito falciforme, via receptor da vitronectina e receptor
do complexo Gp1b-IX-V.7 Alm disso, as plaquetas tambm
liberam certa quantidade de trombospondina e fibronectina,
ligantes entre endotlio e clulas. Os neutrfilos ativados
por essas citocinas inflamatrias so recrutados para o stio
inflamatrio, aumentam a produo de perxidos e expem
maior quantidade de molculas de adeso em sua superfcie,
facilitando a adeso ao endotlio, a outros neutrfilos, a
plaquetas e a hemcias falciformes, culminando com fenmenos vaso-oclusivos feqentemente observados na doena
falciforme.8

Tabela 4. Causas mais freqentes de exacerbao da anemia

dos pacientes com doena falciforme
Crise aplstica por parvovrus
Seqestro esplnico agudo
Deficincia nutricional, em especial carncia de folatos
Esplenomegalia persistente com hiperesplenismo
Crise hemoltica por fator superveniente (por exemplo,
deficincia de G6PD)
Reao hemoltica ps-transfusional tardia
Insuficincia renal

Tabela 5. Alguns dados hematolgicos de pacientes com

diferentes formas de doenas falciformes. O grau de anemia
mais acentuado no homozigoto SS e no heterozigoto duplo
HbS/ 0 -talassemia, em comparao aos heterozigotos duplos
com HbS/+-talassemia e HbS/HbC [Zago MA, Costa FF,
Ismael SJ, Bottura C - Enfermedades drepanocticas en una
poblacin brasilea. Sangre 28:191-198, 1983]
SS
S/0-tal
S/+-tal
SC
92 casos
32 casos
6 casos
26 casos
Hb (g/dl)

7,7 1,5

8,0 1,7

10,0 0,7

11,0 1,5

HCM (pg)

30,2 4,1

22,9 2,5

21,5 2,3

29,1 3,2

HbA 2 (%)

2,5 0,4

4,3 1,0

4,3 0,8

HbF (%)

7,4 6,7

11,6 7,3

9,8 8,6

2,8 2,8

semia, mesmo nestes casos a maioria dos pacientes mantm

nveis de hemoglobina acima de 7 g/dL e no necessitam de
transfuses crnicas (Tabela 5).
Sintomas e conseqncias da anemia, no entanto, fazem parte da evoluo das doenas falciformes, em especial
dos homozigotos: retardo da maturao sexual, sobrecarga
cardaca com insuficincia cardaca na terceira dcada de vida
e contribuio para a gnese das lceras de perna.
As crises aplsticas so mais freqentes nos primeiros
anos de vida; so causadas por infeco por parvovrus, que
provoca uma parada passageira da eritropoese. Em indivduos normais, a aplasia transitria produzida pela infeco
viral passa despercebida, pois resulta em queda pouco acentuada dos nveis de hemoglobina. No entanto, em pacientes
com anemia falciforme, j anmicos apesar da hiperplasia
eritride, a supresso da eritropoese por alguns dias suficiente para agravar acentuadamente a anemia.

O paciente com doena falciforme

Anemia
A principal causa da anemia nesses pacientes a menor sobrevida das hemcias; trata-se, pois, de anemia hemoltica, com aumento da bilirrubina indireta, hiperplasia eritride
da medula ssea e elevao dos reticulcitos. No entanto,
alm da hemlise, outros fatores podem contribuir para a
gnese da anemia ou agrav-la: carncia de folato, insuficincia renal, crises aplsticas e esplenomegalia (Tabela 4).
Embora a maioria dos pacientes com anemia falciforme tenha
auto-esplenectomia em virtude dos repetidos episdios de
enfartes esplnicos, com conseqente cicatrizao e destruio do rgo, a preservao do bao mais freqente em
pacientes com S/-talassemia ou HbS/HbC, ou nos homozigotos com anemia falciforme que recebem transfuses irregularmente durante a infncia. Nestes pacientes, as transfuses podem preservar o bao que, aumentado, agrava a anemia. Em situaes no complicadas a anemia em geral moderada; sendo crnica, e devido ao aumento da concentrao intracelular de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) que facilita
a liberao de O2 nos tecidos, os sintomas de anemia so em
geral pouco pronunciados. Embora seja mais acentuada nos
homozigotos SS e nos heterozigotos duplos com 0-talas-

Dor
A dor no paciente falciforme pode ser um sintoma agudo ou crnico. No quadro agudo, a dor est associada a
isquemia tecidual aguda causada pela vaso-ocluso. A topografia mais freqentemente relatada abrange membros inferiores e superiores. Em casos mais graves, a dor em regio
torcica acompanhada de febre, dispnia e hipoxemia caracteriza a sndrome torcica aguda, complicao aguda com
maior ndice de mortalidade na doena falciforme. No quadro
agudo, o controle rpido da dor essencial para interromper
o processo vaso-oclusivo. A escolha do analgsico a ser
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administrado depender da intensidade da dor. Escalas subjetivas de dor, onde o paciente pontua sua dor de 1 a 10, so
aplicadas na maioria dos servios especializados no atendimento desses pacientes. Nos casos mais leves, analgsicos
como dipirona e paracetamol so administrados por via oral
e, em casos mais graves, o uso de opiides endovenosos
como a morfina se faz necessrio. Nos casos moderados e
graves, a hidratao endovenosa com salina 0,9% utilizada
para reduzir a viscosidade sangnea e corrigir possvel desidratao, que favorecem a falcizao das hemcias, enquanto a hidratao oral deve ser estimulada nos casos leves.
O mecanismo desencadeante da dor sempre complexo e provavelmente heterogneo consoante o local de ocorrncia. Assim, a dor da dactilite (sndrome mo-p) corresponde a um processo inflamatrio florido, iniciado por necrose
da medula ssea nas pores distais dos membros. Por isso,
a dor acompanhada de evidentes sinais inflamatrios, como
edema e calor. J a sndrome torcica gua tem uma origem
mista: envolve vaso-ocluso e infeco, na maioria das vezes combinadas. Embora muitas vezes as culturas de escarro
e hemoculturas para bactrias resultem negativas, h evidncias de que em muitos desses casos ocorrem infeces
primrias ou secundrias por Mycoplasma, Legionella e
Chlamidia. Alm disso, em 44% a 60% dos casos h demonstrao de ocorrncia de mbolos gordurosos. Por outro
lado, um estudo multicntrico conduzido nos Estados Unidos no identificou um agente ou mecanismo etiolgico em
mais de 40% dos casos de sndrome torcica aguda em pacientes com menos de 20 anos de idade.9 A abordagem da dor
crnica mais complexa, principalmente porque na maioria
das situaes no h uma causa nica que pode ser tratada.
Geralmente ela est associada a necrose assptica da cabea
do mero ou do fmur, causada pela isquemia ssea crnica
em territrios pouco vascularizados. Nesses casos, o paciente faz uso de analgsicos de modo contnuo, e em muitos
casos sem controle satisfatrio do quadro. O tratamento definitivo a colocao de prteses ortopdicas, mas como a
meia vida dessas prteses diminuda nesses pacientes devido a alta taxa de infeco, essa modalidade teraputica
reservada para casos com comprometimento importante da
deambulao. Atualmente, com o uso de prteses mais modernas (cementless arthroplasty), as complicaes intra-operatrias e ps-operatrias esto diminuindo, aumentando a
eficcia desse tipo de tratamento.10

vitais e esto diretamente associadas a risco de vida. Neste

grupo destacam-se as infeces, as complicaes cardiorrespiratrias (especialmente a insuficincia cardaca congestiva e a sndrome torcica-aguda), a insuficincia renal e
os acidentes vasculares cerebrais.
Algumas dessas manifestaes tm uma acentuada
predominncia ou esto limitadas a uma faixa etria; os mecanismos subjacentes a essa predominncia etria nem sempre
so evidentes (Tabela 6). Assim, as insuficincias cardaca e
renal e a retinopatia so manifestaes tipicamente tardias,
que exigem uma longa evoluo da leso tissular para se
manifestarem. Da mesma forma, os clculos biliares acumulam-se aps vrios anos de hemlise crnica e excreo aumentada de bilirrubinas. Por outro lado, a dactilite (sndrome
mo-p) limita-se aos primeiros anos de vida, a maioria dos
casos ocorrendo antes dos dois anos de idade; tipicamente
uma exteriorizao de necrose e inflamao da medula ssea
das extremidades dos membros, e, com o crescimento, a medula ssea dessa regio substituda por medula gordurosa,
e a manifestao no mais ocorre.
Tabela 6. Variao etria da freqncia com que ocorrem
algumas manifestaes comuns das doenas falciformes
(0 = ausente ou raro; +++ = mxima freqncia da complicao)
Manifestao

Idade
0-5 anos

5-15 anos

Asplenia funcional

+++

>15 anos
0

Auto-esplenectomia

++

+++

Morte sbita por

septicemia

+++

++

Seqestro esplnico

+++

++

Dactilite

+++

Sndrome torcica aguda

+++

++

AVC isqumico

++

AVC hemorrgico

+++

Dor

++

+++

Clculos biliares

+++

Necrose avascular

+++

Retinopatia

+++

Insuficincia renal

+++

Tambm h variaes etrias na forma de manifestao

de algumas manifestaes comuns. Por exemplo, a sndrome
torcica aguda precedida ou acompanhada de dor em 10%25% dos pacientes quando ocorre at a idade de 10 anos, e
em menos de 5% dos pacientes aps essa idade; por outro
lado, 5%-25% dos pacientes do primeiro grupo tm febre, em
comparao com cerca de 50% dos pacientes mais velhos.11
Quatro mecanismos bsicos constituem as bases das
leses teciduais nesses pacientes:
a) anemia;
b) vaso-ocluso com hipxia, necrose, fibrose e desorganizao microvascular;

Insuficincia de mltiplos rgos

A evoluo das doenas falciformes marcada por um
amplo espectro de complicaes clnicas, que atingem a maioria dos rgos e aparelhos. Algumas dessas complicaes
no reduzem a expectativa de vida do paciente, embora possam comprometer consideravelmente a qualidade de vida:
lceras de pernas, retinopatia, necrose ssea (especialmente
da cabea do fmur), clculos de vescula. Outras alteraes,
no entanto, comprometem diretamente a funo de rgos
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c) sobrecarga de ferro;
d) asplenia.
O bao tem um papel singular como causa de morte nas
doenas falciformes. Na maioria dos pacientes com a forma
homozigtica (SS), os numerosos infartos levam sua fibrose
e desaparecimento anatmico, nos primeiros 2-5 anos de vida,
que pode ser precedido de perda da funo (asplenia funcional) quando o bao, embora presente, j perdeu a funo. A
principal conseqncia da asplenia o aumento do risco de
infeces graves, especialmente por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e
Klebsiella sp., entre outros, que produzem meningites ou
septicemias graves associadas a elevada mortalidade. Essa
a principal causa de morte por essas doenas na primeira
infncia, e o uso de medidas profilticas como vacinas antipneumoccicas e profilaxia com penicilina reduziram drasticamente a morte sbita dessas crianas. No entanto, o bao,
enquanto presente, pode ser sede de uma complicao aguda muito grave: a crise de seqestro esplnico. Nesse caso,
algumas vezes desencadeado por infeces banais, mas na
maioria das vezes sem causa reconhecida, o bao retm um
grande volume de hemcias no prazo de algumas horas. Alm
do acentuado aumento do volume do bao, provoca uma
queda rpida da hemoglobina, produzindo um quadro que se
assemelha a um choque hemorrgico.
A idade mediana de morte de um grupo de 3.764 pacientes na dcada de 90 foi de 42 anos (homens) e 48 anos (mulheres) para os homozigotos SS e 60 e 68 anos, respectivamente, para os pacientes com hemoglobinopatia SC. Entre os
pacientes com anemia falciforme, 18% das mortes em adultos
ocorreram em pacientes com insuficincia de rgo, principalmente insuficincia renal, enquanto 33% no tinham insuficincia de rgo, mas morreram durante uma crise falciforme:
em 78% dos casos foi uma crise de dor, sndrome torcica ou
ambas, enquanto 22% tiveram um AVC.12

menor quantidade do que a HbS, suficiente para inibir a

formao de polmeros. A hemoglobinopatia SC tem uma posio intermediria, porque a hemoglobina C (HbC) capaz
de participar parcialmente da formao de polmeros com HbS.
As elevaes de HbF tm um papel muito importante
para modular o quadro das doenas falciformes. Os nveis de
HbF em adultos so determinados geneticamente;13 a presena de alelos que determinam ligeiras elevaes de HbF
so comuns e no so associados a manifestaes clnicas,
mas, quando presentes em um indivduo com doena falciforme, provocam uma elevao de HbF maior do que a habitual na doena. Tambm existem formas de persistncia hereditria de HbF heterocelular, mais raras, mas que podem se
associar doena falciforme. Como conseqncia do papel
inibitrio que a HbF exerce sobre o processo de falcizao,
reduzindo a gravidade das manifestaes clnicas, desenvolveu-se uma busca ativa de drogas que reativassem a sntese
de HbF no perodo ps-natal. Essa busca levou descoberta
do efeito teraputico da hidroxiuria na doena, e investigao de numerosos outros compostos em fase experimental. Embora o efeito teraputico da hidroxiuria provavelmente compreenda outros fenmenos, como a modificao das
molculas de adeso de hemcias, granulcitos e plaquetas,
e a reduo da produo de granulcitos, participantes diretos dos fenmenos inflamatrios da doena, seu efeito elevando a HbF muito consistente.
Alm disso, os hapltipos da regio dos genes de
globina tm um papel importante na determinao da gravidade da doena, em parte pelo menos por influenciar o nvel
de HbF. Assim, o hapltipo Senegal, raro no Brasil, est associado a nveis mais elevados de HbF, enquanto o hapltipo
rabe-Indiano, que no ocorre no Brasil, tem os nveis mais
elevados de HbF, e corresponde forma mais benigna de
anemia falciforme, oligossintomtica ou assintomtica.
Em 1992 ns fizemos o primeiro estudo brasileiro mostrando a distribuio de hapltipos ligados ao gene da HbS
no Brasil, inicialmente restrito a Ribeiro Preto, na regio
Sudeste, e depois estendido a outras cidades brasileiras.14,15
Hoje existem perto de mil cromossomos de HbS mapeados
no Brasil, sendo que alguns dos maiores estudos esto resumidos na tabela 7. Embora haja certa diversidade regional, de
um modo geral predomina o hapltipo Banto, seguido do
hapltipo Benin, sendo raros os exemplos de hapltipo
Senegal. Essa distribuio reflete muito bem a proporo de
escravos africanos de diferentes regies trazidos ao Brasil
durante o perodo de trfico de escravos. Embora haja ainda
certa diversidade regional, ela tende a desaparecer e no reflete a proporo das diferentes etnias que chegaram nos
diferentes portos brasileiros, em especial devido aos movimentos migratrios internos. De qualquer forma, a proporo muito diversa daquela observada em qualquer outra
rea de prevalncia da anemia falciforme, e por esse motivo
as doenas falciformes podem ter caractersticas diversas em
nossa populao.

Fatores que modulam a gravidade da doena

falciforme
Algumas caractersticas genticas tm grande importncia na gravidade clnica da doena, porque determinam a
concentrao intracelular de HbS. A elevada concentrao
de HbS essencial para que a polimerizao da HbS se inicie
e se propague rapidamente, provocando a falcizao e os
fenmenos celulares que desencadeiam as leses tissulares.
Assim, gentipos que produzem uma menor concentrao
de HbS ou uma elevao de HbF (que no interage com as
molculas de HbS) dificultam a polimerizao e a falcizao,
reduzindo a gravidade e intensidade das manifestaes clnicas. Por esses motivos, o quadro mais grave na anemia
falcifome e na S0-talassemia sem nveis elevados de HbF
(ou seja, HbF < 10%), enquanto os quadros mais leves so
aqueles com elevao da HbF e S+-talassemia. Nestes ltimos pacientes ocorre a produo de HbA que, embora em
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Zago MA et al

Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214

endothelial cells, leukocytes and platelets, and their role in the

pathophysiology of vaso-occlusion. The clinical manifestations, like
anemia, pain crises and multiorgan dysfunction are covered. Factors
that modulate disease severity, like the co-inheritance of thalassemia, gene mutations related to thrombophilia and the
elevation of fetal hemoglobin are discussed. Rev. bras. hematol.
hemoter. 2007;29(3):207-214.

Tabela 7. Alguns estudos demonstrando a distribuio de

hapltipos ligados ao gene da HbS em pacientes brasileiros com
doenas falciformes14-22
Localidade

Cromossomos

Ribeiro Preto

66

Hapltipos (%)
Banto

Benin

Senegal

73,0

25,5

1,5

Belm

60

66,7

30,0

3,3

Belm

260

66,0

21,8

10,9

Campinas e
S. Paulo

142

64,7

35,2

0,0

Key words: Sickle cell disease; pathophysiology; inflammation;

adhesion molecules.

Porto Alegre

49

79,6

18,4

2,0

Referncias Bibliogrficas

Salvador

160

50,6

48,7

0,7

Total

737

63,1

30,9

4,3

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Considerando ainda que ativao de vrios componentes do sistema de hemostasia fazem parte do mecanismo de doena, as variaes genticas associadas a protenas de coagulao e s plaquetas tm sido bastante
investigadas, particularmente a possibilidade de que a variante de fator V Leiden, a mais bem conhecida e freqente
causa de trombofilia hereditria, pudesse ter um papel importante determinando a suscetibilidade a fenmenos
obstrutivos vasculares. Os resultados de vrios estudos
so dispersos, mas no conjunto no identificam at o momento qualquer contribuio consistente.23 Da mesma forma, considerando o grande nmero de reaes e de intermedirios metablicos envolvidos nos fenmenos inflamatrios que compem o quadro da doena, polimorfismos de
genes relacionados com defesa, inflamao e metabolismo
tm sido amplamente investigado, mas at o momento os
achados consistentes so escassos, como por exemplo a
demonstrao de que uma das variantes do gene da
mieloperoxidase, associada menor produo da enzima,
agrava as manifestaes infecciosas.24
To importantes quanto as variaes genticas, os fatores adquiridos so responsveis pela variabilidade clnica
e do prognstico de pacientes com doenas falciformes. O
nvel socioeconmico e educacional ocupa uma posio central, pois determina variantes que influenciam diretamente a
evoluo da doena e seu prognstico: acesso ateno
mdica, diagnstico precoce, alimentao e nutrio de boa
qualidade, acesso a saneamento bsico e, portanto, gua de
boa qualidade e menor exposio a infeces, melhores condies de vida e de trabalho, alm do tratamento rpido de
complicaes.
Abstract
The most important pathophysiological abnormalities of sickle cell
disease are reviewed, taking into account three levels: a) molecules
and cells, b) tissues, c) organism as a whole. We dedicated especial
attention to the chronic inflammatory phenomena, abnormally
expressed adhesion molecules, the interaction among sickle cells,

213

Rev. bras. hematol. hemoter. 2007;29(3):207-214

Zago MA et al

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O tema apresentado e o convite ao(s) autor(es) constam da pauta

elaborada pelo co-editor, prof. Rodolfo Delfini Canado.
Avaliao: Co-editor e um revisor externo.
Publicado aps reviso e concordncia do editor.
Conflito de interesse: no declarado.
Recebido: 22/06/2007
Aceito: 27/07/2007

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