Depresso e Estresse:

Interaes Clnicas e Farmacolgicas

Prof. Dr. Marcelo Feij de Mello

Professor Afiliado
Departamento de Psiquiatria UNIFESP
Coordenador do Programa de Atendimento s Vtimas de Violncia e Estresse

Conflito de Interesses
Financiamento das pesquisas:
CNPq: Instituto do Milnio: Sade Mental e Violncia
FAPESP: Projeto Temtico Violncia e Sade Mental.
Auxlio Pesquisa: Estresse precoce e doena
mental. Estresse precoce e doena mental.
Janssen-Cilag: Ensaio Clnico Desenhado pelo
investigador.
Eli Lilly: Ensaio Clnico Desenhado pelo investigador.

Speaker:
Pfizer, Eli Lilly, Boehringer, Roche.

Depresso e Medicina Interna

Depressivos tm mais quadros
relacionados Medicina Interna;
Pacientes com quadros clnicos de vrios
sistemas tm um pior prognstico

Qual o elo de ligao entre a

depresso e estes quadros clnicos?
Do humoral ao inconsciente, passando
pelo espiritual, aonde chegamos?
Antes de entrarmos na fisiologia ou na
biologia molecular,
vamos pensar nas relaes mente-corpo!

Interao Mente-Corpo
Relao com a Psicopatologia da
Depresso

 Grande parte das teorias atuais sobre as

doenas mentais so integrativas.
O ambiente influencia a formao e o
desenvolvimento cerebral, assim como o
funcionamento cerebral determina o
funcionamento mental na sua interao
com o meio.

Modelo Integrativo
Ambiente
Cultura
Educao
Lngua
Eventos de Vida

Corpo
Crebro

Funcionamento mental

(Psiquismo)

Modelo Integrativo:
Psiquismo caracterstica funcional de um sistema
que engloba crebro e ambiente.
Psiquismo

Ambiente
Crebro

Sonrenreich, 2000

 Crebro e Corpo formam um organismo

indissocivel.
Este organismo interage com o ambiente.
O psiquismo atravs das percepes, formar
imagens, representaes, conceitos e juzos
a respeito daquilo que experimentamos.
Todas estas operaes tm correspondentes
cerebrais.
Damsio, AR. O Erro de Descartes (1994)
Sonenreich 2000

Percepo e Memria
Captamos as experincias atravs dos sentidos, estmulos que
chegam aos crtices sensoriais, passando antes no lobo temporal e
recebendo inmeras aferncias internas (o que leva cada um
perceber a realidade a seu modo).
Formam-se as representaes visuais, olfativas, auditivas,
gustativas, tcteis, que por sua vez so enviadas ao crtex frontal,
novamente passando pelo temporal e regies lmbicas, para que o
indivduo possa fazer uma representao.
Cosi se gli pari:
Assim se lhe parece (Pirandello):

Um copo de gua pode ser o que voc precisa, ou o veneno, ou nem

se apercebe dele dependendo do estado afetivo que o indivduo est
condicionando suas cognies.

Memria

Se esta representao for significativa, uma cena mais complexa

ela ser armazenada na memria do indivduo.

Inicialmente em regies do lobo temporal e lmbico, como uma

memria de trabalho. Se queremos armazen-la ou ainda se ela foi
significativa e houve uma estimulao suficiente da amdala ela
ser armazenada em reas prximas aquelas que foram ativadas
pelos estmulos do sentido.

Para evocarmos estas memrias, o lobo frontal novamente

passando atravs do temporal medial ativa as redes neurais
correspondentes que seguem para o lobo frontal para serem
analisadas, com as informaes que mantm recebendo em sua
conscincia.

Percepo e Estado afetivo

Uma percepo que desencadeia um
estado afetivo ou emocional, poder ser
armazenada com maior facilidade,
podendo ser elaborada ou no.

A reao ao estresse
Sistema Hipotlamo-hipofisrio-adrenal
Papel fundamental na respostas aos
estmulos internos e externos.

 O organismo tem mecanismos biolgicos inatos

para manter sua sobrevivncia a condies
extremas.
Frente a uma situao de risco desencadeada
uma reao simptica e hormonal atravs do
eixo hipotlamo-hipofisrio-adrenal e do sistema
nervoso autnomo.
Existe uma emoo primria inata nesta parte
da reao.
Damsio, 1994, Zigmond et al 1999

A reao aguda e saudvel

Passado o perodo de impacto de um evento
adverso a vivncia ser processada pelo
indivduo.
Ser analisada, colocada dentro do contexto
individual e sero planejadas aes para lidar
com a mesma.
O sistema de estresse no mais solicitado.

Quando a reao persiste

Indivduos depressivos apresentam uma tendncia a
hiperresposta do eixo HPA ao estresse.
Diminuio da ao do feedback negativo

Alm da depresso outras condies apresentam esta

hiperresposta:

Anorexia nervosa com ou sem desnutrio

Transtorno obsessivo-compulsivo
Transt. do pnico,
- alcoolismo,
Abstinncia ao lcool ou narcticos,
Exerccios excessivos, - diabetes mellitus descompensada
Abuso na infncia
- hipertireoidismo.

Juruena et al 2005, Mello et al. 2003

Mecanismo Comum eixo HHA e

Simptico
Existe uma slida evidncia cientfica sobre a
hiperatividade do sistema HHA-noradrenalina em
pacientes depressivos.
Aumento do fator liberador de corticotrofina no LCR
hormnio adrenocorticotrfico baixo (ACTH) em
resposta a injeo de CRH
Dosagem de cortisol alto no TSD,
Aumento do volume da glndula hipfise e das adrenais
[106-108].
Hiperatividade do sistema simptico: dosagem de
noradrenalina no sangue de pacientes depressivos. [16];
[109]
Mello et al. (2003), Gold et al. (2002), Plotsky et al. (1998),
Arborelius et al. (1999), Ehlert et al. (2001), Maas et al. (1994).

Uma resposta de estresse persistente

Deixa de ser fisiolgica,
Passa a levar a uma srie de disfunes
provocadas pela hipercortisolemia

Vulnerabilidade
Gentica

Indivduo Predisposto
a depresso

Eventos de Vida
Precoces
Estressantes

EVENTOS
ESTRESSANTES

Desencadeante
s
Mantenedores

DEPRESSO
CLNICA

Depresso: Doena Crnica com

alteraes fisiopatolgicas
Alteraes neurofisiolgicas
Alterao Sistemas neurotransmissores
Alteraes sistemas neuroendcrinos
Alteraes imunolgicas
Alteraes inflamatrias
Alteraes metablicas
Alteraes Psicolgicas
Alteraes da Reao de Estresse

depresso

Cronicidade, remisso parcial:

Persistncia das alteraes e dos danos ao organismo

Depresso e Corao

 Estudos desde a dcada de 30 e

confirmados posteriormente:
Pacientes depressivos tm maior risco de
desenvolver coronariopatias;
Risco Relativo de 3,36 a 4,16 (336% a
416% mais chances!)
Fuller (1935); Malzberg (1937), Rabins et al. (1985), Tsuang et al. (1980) Weeke et al. (1987), Cohen et al.(2001),
Pratt et al. (1996), Anda et al. (1993), Ariyo (2000), Barefoot et al. (2000) , Ferketich et al. (2000), Mendes de Leon et al. (1998),
Sesso et al. (1998), Simonsick et al. (1995), Whooley et al. (1998), Aromaa et al. (1994), Ford et al. (1998), Hippisley et al.(1998),
Penninx et al. (1998), Wassertheil-Smoller et al. (1996)

Infartados depressivos
Infartados depressivos tm um risco significativo
de pior evoluo se estiverem deprimidos.
Risco de morte 4 vezes maior.
1/5 dos infartados tm depresso
Pior qualidade de vida e aderncia aos
tratamentos, regimes, exerccios, maior
propenso ao tabagismo e dependncia.

Depresso e doena arteriosclertica

Cortisol elevado:
aumento da aterosclerose,
Da hipertenso arterial,
acelerando os processos de leso das clulas
endoteliais.

Ativao simptica:
aumento das catecolaminas: vasoconstrio,
ativao das plaquetas e aumento da freqncia
cardaca.
Troxler et al. (1977) Remme WJ. (1998)

Depresso e o Impacto no Ritmo

Cardaco
Alteraes do ritmo cardaco esto relacionadas a uma
pior evoluo de pacientes com doena cardiovascular.
Metade das mortes destes pacientes devido morte
sbita1,2, e a maioria das mortes sbitas so devidas a
arritmias ventriculares3,4.
Uma capacidade diminuda de variao da freqncia
cardaca pode ser o reflexo do desbalano simpticovagal, fator conhecido de morte sbita e arritmias
ventriculares em pacientes com problemas nas
coronrias5, 6.
1. Goldstein et al. 1984; 2. Rouleau et al. 1996; 3. Amer et al. 1989; 4. Pires et al. 1999;
5. Curtis et al. 2002; 6. Huikuri & Makikallio 2001

Depresso e o Impacto no Ritmo

Cardaco
Coronariopatas com depresso mais episdios de
taquicardia ventricular.
700 pacientes aps um IAM monitorados: depressivos
tinham um variabilidade da freqncia cardaca
diminuda comparados ao controles.
Frasure-Smith e cols. [95], seguindo mais de 200
pacientes aps IAM, encontraram que os depressivos
tinham uma razo de chances de mortalidade de 6,64
comparados aos controle, e que os deprimidos com alta
freqncia de contraes ventriculares prematuras
tinham uma razo de chances de 29,1 de mortalidade
Carney cols (1993 e 1999), Frasure-Smith e cols (1995)

Inflamao

Citocinas pr-inflamatrias, papel no processo de aterosclerose e suas

conseqncias s doenas cardiovasculares so bem conhecidas *

Os pacientes depressivos, com ou sem doena cardaca, tm nveis

plasmticos de marcadores inflamatrios elevados. **].
Kop e cols. encontraram que a depresso est associada a elevao da PCR e
fibrinognio.
Appels e cols. encontraram que a depresso est associada a nveis elevados de
IL-1 em pacientes que foram submetidos a angioplastias.
A Interleucina-6 secretada em resposta ao estresse, provavelmente atravs de
um mecanismo associado ao receptor -adrenrgico, que um dos mais potentes
estimuladores do eixo HHA, assim como de outras citocinas pr-inflamatrias.

Um aumento da resposta inflamatria em resposta ao dano endotelial e

conseqente acelerao da progresso da aterosclerose e ruptura das
placas podem explicar em parte a ligao entre depresso e doenas
cardiovasculares.

*Koenig 2001; Mulvihill et al. 2002; Murphy et al. 2002; Robbins et al. 2002
** Maes 1993; Kop et al. 2002; Appels et al. 2000

Estresse*

Ligao entre o mau prognstico dos pacientes cardacos deprimidos.

Mulheres estressadas risco relativo de 2,58 (258% mais chances) para terem IAM
(n=73.424 homens e mulheres).*

Homens suecos mais estressados RR=1,5 (150% a mais de chances) para doena
cardiovascular]

Tennant e cols. [133] Estresse crnico RR de 2,5 de ter um novo infarto.

Relacionado ativao simptica e do sistema inflamatrio ao do estresse no

sistema cardiovascular.

Altos nveis do cortisol e da noradrenalina podem levar s alteraes cardiovasculares

relacionadas ao estresse[.
inflamao (produo de citocinas)

Pode ser um fator de risco para evolues cardiovasculares negativas, assim como
um fator de risco para a depresso.

* Iso et al. 2002, Rosengren et al. 1991, Tennant et al. 1994; Jenkinson eta l. 1993; Welin eta l. 2000; Black et al. 2002

Depresso e Cncer

No existem respaldo cientfico para afirmar que o cncer pode ser

conseqncia de conflitos intrapsquicos.

Metanlise1 indicou uma associao modesta entre fatores como:

defesas de negao e represso, experincias de separao e
perda e eventos de vida estressante. No houve associao com
relao a estilo de personalidade evitativa de conflito.

Metanlise no encontrou relaes entre sobrevivncia ou

recorrncia e coping styles. A mesma metanlise encontrou
evidncia fraca de que os estilos de habilidades no manejo de
situaes tenham uma funo na sobrevivncia ou na recorrncia. 2

Estudos populacionais sugerem que: existe uma relao entre

humor depressivo e eventos estressantes de vida e o aumento do
risco de cncer.

1. McKenna 1999; 2. Lillberg et al. 2003; Penninx et al. 1998;

 Diagnstico de cncer um potente evento estressor.

O tratamento pode levar a comportamento doentio
(sickness behavior) ou sndromes depressivas devido
ativao de citocinas pro-inflamatrias, (resultados do
dano das clulas tumorais e destruio tecidual).
As mulheres com cncer de mama tratadas (paroxetina ou
amitriptilina), melhora marcante em seu estado de humor
e na qualidade de vida em ambos os grupos.
Pacientes com cncer em estado avanado, que
receberam fluoxetina apresentaram uma importante
melhora da qualidade de vida, com uma diminuio
significativa dos sintomas depressivos, principalmente
entre aqueles com uma doena mais grave, quando
comparados ao pacientes que receberam placebo.
Pezzella et al. 2001; Fisch, et al. 2003

Depresso e Diabetes Mellitus

 Cortisol e somastatina elevadas cronicamente leva:

acmulo de gordura principalmente visceral, na regio abdominal.
aumento da resistncia perifrica insulina.

Dois estudos de metanlise1,2: depresso em 15%-30%

dos diabticos.
Deprimidos tm 2,5 a 3 vezes mais chances de ficarem
diabticos (tipo II)3-5
De outro lado, os indivduos diabticos, que esto
deprimidos seguem menos s dietas e tomam
irregularmente as medicaes6. [160]; tm mais
complicaes clnicas e a compensao do quadro
muito mais difcil. 6-8
1. Gavard et al. 1993; 2. Anderson et al. 2001; 3. Eaton et al. 1996; 4. Kawakami et al. 1999;
5. Everson-Rose eta l. 2004; 6. Ciechanowsk et al. 2000; 7. Katon et al. 2004; 8. Egede et al. 2002

Depresso e AIDS

 A depresso freqente com AIDS:

queda da qualidade de vida, prejuzo funcional e
cognitivo,
aderncia pobre terapia retroviral.
associada a declnio da contagem das clulas CD4
progresso da doena com aumento da mortalidade.

O uso de teraputicas com antidepressivos e

psicoterapia interpessoal tm demonstrado uma
melhora dos sintomas e tambm da melhora
clnica do quadro da AIDS.

Cruess et al. 2003; Evans et al. 2002; Markowitz et al. 1998

Depresso e Dor

O paciente deprimido tem uma percepo do mundo e de si mesmo alterada

(distoro cognitiva).

As queixas de disfuno do sistema digestivo ou cardaco so comuns e muitas

vezes no existem achados clnicos que os justifiquem. A percepo dos estmulos
dolorosos tambm est alterada na maioria das vezes aumentada.

Via nociceptiva tem vias noradrenrgicas e serotoninrgicas, que chegam ao sistema

lmbico (amdala, hipocampo, hipotlamo e tlamo) e descendentes para a medula.

A dor est presente em 2/3 dos pacientes depressivos, mesmo assim

negligenciada. A depresso deve ser aventada, na presena de um quadro doloroso
sem causa definida.

Melhora da dor mais difcil de atingir.

Antidepressivos so os melhores tratamentos.

Uma medicao mais moderna, com ao tanto em sistemas serotoninrgicos e

noradrenrgicos como a duloxetina mais eficaz nestes casos.

Kroenke & Mangelsdorff 1989; Tylee &Gandhi 2005; Bair et al. 2003 e 2004;
Salerno et al. 2002; Lewis-Fernandez et al. 2006; Kornstein et al. 2006; Bailey et al. 2006; Fava et al. 2004.

Concluses
A depresso um fator de risco para o
desenvolvimento de certas patologias clnicas.
A depresso leva a um pior prognstico destas
patologias.
O sistema de reao ao estresse mediado pelo
eixo HHA e Sistema simptico uma das
ligaes entre estas correlaes.

Concluses
A hiperativao do sistema de estresse na
depresso um dos achados mais consistentes
em Psiquiatria.
A hiperativao da resposta de estresse produz
alteraes metablicas e imunolgicas que
podem fazer a correlao entre depresso como
fator de risco e pior prognstico de patologias
clnicas

Concluses
A depresso uma doena psiquitrica
com sintomas mentais, fsicos,
metablicos e imunolgicos.
A separao mente-corpo didtica, pois
so descries sob pontos de vista
diferentes de uma mesma realidade

Concluses
O psiquiatra deve se aproximar cada vez
mais da neurocincia, da fisiopatologia, da
biologia molecular...
Sem contudo perder a noo do ser
humano, em relao com os outros, que
transcende a biologia

FIM
mf-mello@uol.com.br