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Antibióticos
Antibióticos
3, 667-679, 2010
Reviso
ANTIBIOTICS: THERAPEUTIC IMPORTANCE AND PERSPECTIVES FOR THE DISCOVERY AND DEVELOPMENT
OF NEW AGENTS. There is a continuous need for antibiotics, mainly with new mechanisms of action, since infectious diseases
represent the second major cause of death in the world and bacteria resistance levels are high. This review describes the contribution
of microbial natural products for the development of the major antibiotic classes, the mechanisms of action of current antibiotics,
some modern approaches involving genetic tools for the discovery and development of new antibiotics from microbial products and
antibiotics in clinical trials.
Keywords: microbial natural products; drug discovery; antibiotics.
INTRODUO
Antibiticos so compostos naturais ou sintticos capazes de
inibir o crescimento ou causar a morte de fungos ou bactrias. Podem ser classificados como bactericidas, quando causam a morte
da bactria, ou bacteriostticos, quando promovem a inibio do
crescimento microbiano.1
As bactrias so organismos unicelulares, identificados pela
primeira vez por van Leeuwenhoek por volta dos anos 1670, aps
a inveno do microscpio. Porm, somente no sculo XIX a possibilidade destes micro-organismos serem causadores de processos
infecciosos comeou a ser aventada. Esta hiptese surgiu aps os
elegantes experimentos de Louis Pasteur, que demonstrou que algumas linhagens de bactrias eram importantes para processos de
fermentao e, tambm, que as bactrias eram de ampla distribuio
pelo meio ambiente.2 Aps a segunda metade do sculo XIX, cientistas como Robert Koch identificaram micro-organismos responsveis
por doenas como tuberculose, clera e febre tifoide. Nessa poca,
as pesquisas eram conduzidas na busca de agentes qumicos que
apresentassem atividade antibitica. O pesquisador Paul Ehrlich,
conhecido como o pai da quimioterapia uso de substncias qumicas contra infeces foi responsvel pelos conceitos primrios de
que uma substncia qumica poderia interferir com a proliferao de
micro-organismos, em concentraes tolerveis pelo hospedeiro.2
Em 1910, Ehrlich desenvolveu o primeiro antibitico de origem
sinttica, salvarsan (1), usado contra sfilis. Poucos progressos
foram conseguidos nos 20 anos seguintes para o desenvolvimento
de antibiticos, at a introduo da proflavina (2), em 1934, agente
amplamente utilizado na Segunda Guerra Mundial, principalmente
contra infeces de feridas profundas. Entretanto, este composto era
muito txico para ser usado em infeces bacterianas sistmicas, o
que evidenciava a necessidade de agentes mais eficazes.2 Em 1935,
um marco na quimioterapia antibacteriana ocorreu com a descoberta
de Gerhard Domagk de que o corante vermelho prontosil (3) apresentava atividade in vivo contra infeces causadas por espcies de
Streptococcus. O prontosil (3) um pr-farmaco que originou uma
nova classe de antibiticos sintticos, as sulfas ou sulfonamidas (22),
que constituem a primeira classe de agentes efetivos contra infeces
*e-mail: mtpupo@fcfrp.usp.br
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Guimares et al.
NH2
H2N
As As
HO
H2N
OH
H2N
NH2
COOH
OMe
NH2
OMe
OMe
23 trimetropim
O
N
H
H2N
22 sulfametoxazol
COOH
HN
HN
24 cido nalidxico
O
COOH
N 7 N
6
8
3 prontosil
NH2
O
S NH2
O
N N
2 prolavina
1 salvarsan
H2N
Quim. Nova
NH
F
26 ciprofloxacina
25 enoxacina
27 linezolida
H2 N
H
N
COOH
O
N
COOH
COOH
4 penicilina G
(Penicillium notatum)
O
O
5 cefalosporina C
(Cephalosporium acremonium)
COOH
H2N
O
CHO
OH O
O
HO
OH
OH
OH
OH
NH2
OH
Cl
OH
OH
SCH3
OH
13 R=OH lincomicina
(Streptomyces lincolnensis)
14 R=Cl clindamicina
(derivado semi-sinttico)
O
O
NH
HN
N
O
HO
OH
O
OH
O
O
NH
OH
16 R=H rifamicina B
(Streptomyces mediterranei)
OH
O
H
N
O
N
H
H 2N
17 R=
H
N
NHCH3
N
H
NH rifampicina
C N N
H
OH
N
H
OO
O S
18 quinupristina
(derivado semi-sinttico de PN
produzido por Streptomyces)
Cl
OH
MeO
OH
12 clortetraciclina
(Streptomyces aureofaciens)
H
N
R
N
H
CO2H
HO
11 cloranfenicol
(Streptomyces venezuela)
OH
OH
HO
O
HN
COOH
8 tienamicina
(Streptomyces cattleya)
Cl
HO
O
COOH
NHCH3
H2 N
O2N
10 eritromicina
(Streptomyces erythreus)
9 estreptomicina
(Streptomyces griseus)
HO
HN
OH
OCH3
O
O
HO
HO
HO
O
O
Cl
N(CH3)2
NH2
OH
OH
HO
OH
OH
NH2
OH
7 nocardicina A
(Nocardia uniformis)
HOOC
OH
NH
H HO
N
6 cido clavulnico
(Streptomyces clavuligerus)
NH
NH
OH
H
N
H2N
OH
OH
19 dalfopristina
(derivado semi-sinttico de PN
produzido por Streptomyces)
O
HO
OH
OH
15 vancomicina
(Streptomyces orientalis)
H
N
O
HOOC
HN
COOH
NH
O
O
HN
O
N
H
HOOC
Cl
O
O
HN
H
N
OH HN
NH2
N
H
H2 N
H
N
O
COOH
O
O
N
H
NH
NH2
O
O
NH
O
N
H
NH
NH
O
OH
OH
OH
COOH
H
N
N
H
H
N
O
OH
OH
O
20 daptomicina
(Streptomyces roseosporum)
N
H
Cl
HO
HO
H
N
N
H
OH
HO
H
N
OH
OH
21 dalbavancina
(derivado semi-sinttico de PN produzido por
Streptomyces)
sinttica da classe das oxazolidinonas foi introduzido no mercado farmacutico, a linezolida (27).5 Os programas de descoberta de antibiticos de
fontes naturais tm sido retomados em algumas indstrias farmacuticas,
levando aprovao do lipodepsipeptdeo natural daptomicina (20) pelo
FDA em 2003. O derivado semi-sinttico glicopeptdico dalbavancina
(21) encontra-se em fase III de triagens clnicas pelo FDA.5,6
PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIBITICOS EM USO
CLNICO
Os antibiticos de origem natural e seus derivados semi-sintticos
compreendem a maioria dos antibiticos em uso clnico e podem ser
classificados em -lactmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosdeos,
macroldeos, peptdicos cclicos (glicopeptdeos, lipodepsipeptdeos),
estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, rifamicinas
etc). Os antibiticos de origem sinttica so classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas e oxazolidinonas.2,7,8 Os principais mecanismos de
ao antibitica destes agentes teraputicos esto listados na Tabela 1.
Antibiticos -lactmicos
Os antibiticos -lactmicos corresponderam a 50% do total de
vendas de antibiticos em 2004.9 So agentes antibacterianos que inibem irreversivelmente a enzima transpetidase, que catalisa a reao de
transpeptidao entre as cadeias de peptideoglicana da parede celular
bacteriana.1,10 A atividade desta enzima leva formao de ligaes
cruzadas entre as cadeias peptdicas da estrutura peptideoglicana,
que conferem parede celular uma estrutura rgida importante para a
proteo da clula bacteriana contra as variaes osmticas do meio.
Constituem a primeira classe de derivados de produtos naturais utilizados no tratamento teraputico de infeces bacterianas. Hoje, vrias
dcadas aps a descoberta da penicilina, este grupo ainda contm os
agentes mais comumente utilizados. Possuem amplo espectro de atividade antibacteriana, eficcia clnica e excelente perfil de segurana,
uma vez que atuam na enzima transpeptidase, nica em bactrias.
Todos os antibiticos -lactmicos tm um elemento estrutural
farmacofrico em comum, o anel azetidinona de quatro membros,
669
Alvo
Enzima transpeptidase
Enzima b-lactamase
Membrana plasmtica
Lipodepsipeptdeos (daptomicina)
Membrana plasmtica
Rifampicina
Fluoroquinolonas
Sulfonamidas
Mecanismo de ao
Inibio da formao de ligao cruzada entre cadeias de
peptideoglicano, impedindo a formao correta da parede
celular bacteriana.
Inibio da enzima de resistncia bacteriana, que degrada
antibiticos b-lactmicos.
Inibio da sntese proteica bacteriana.
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Guimares et al.
Quim. Nova
Figura 3. Mecanismo de reao da transpeptidase na formao de ligao cruzada entre cadeias peptdicas da parede celular bacteriana e inibio por
antibiticos b-lactmicos
Categoria
Baixo espec
tro de ao,
sensvel a
b-lactamases
Baixo espec
tro de ao,
resistente a
b-lactamases
Amplo espec
tro de ao,
sensvel a
b-lactamases
Nome
Propriedades
Fraca estabilidade
cida
Penicilina V (28)
Boa estabilidade
cida
Meticilina (29)
Fraca estabilidade
cida
Oxacilina (30)
Boa estabilidade
cida
R = H ampicilina
(31)
R = OH amoxicilina (32)
Boa estabilidade
cida
Espectro de
ao estendido
Penicilina G (4)
(benzilpenicilina)
Piperacilina (35)
Fraca estabilidade
cida
H
R
Uso injetvel,
ativo frente a P.
aeruginosa, atividade aumentada
frente a Enterobacteriaceae
N
H
Fraca estabilidade
cida
H+/ H2O
COOH
HN
COOH
B
H
N
N
O
OH
Enz
Ser
H
N
7
3
O
O
COOH O
S
N
O
Ser
COOH
Enzima
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Quim. Nova
Glicopeptdeos
Os antibiticos glicopeptdicos, vancomicina (15) e teicoplanina
tm se tornado os frmacos de primeira linha no tratamento de infeces por bactrias Gram positivo com resistncia a diversos antibiticos.15 A vancomicina (15), o primeiro antibitico glicopeptdico
introduzido na prtica clnica em 1959, foi isolada de amostras de
solo de Streptomyces orientalis (reclassificado como Amycolatopsis
orientalis). A elucidao da estrutura desse antibitico demorou vrios
anos, at ser completa e inequivocadamente proposta na dcada de
1980.9 A vancomicina apresenta uma conformao rgida importante
para a atividade. Os glicopeptdeos inibem a biossntese da parede celular bacteriana pela complexao com o resduo dipeptdico terminal
D-Ala-D-Ala das cadeias peptdicas que constituem a parede celular.
Esta complexao impede que o substrato esteja disponvel para a ao
da transpeptidase inibindo, portanto, a reao de transpeptidao.1,15
O desenvolvimento de resistncia bacteriana a estes antibiticos
mais lento, apesar de algumas linhagens de Staphylococcus aureus
hospitalares j apresentarem resistncia desde 1966.2 Eles so restritos
para o tratamento de infeces causadas por bactrias Gram positivo
por serem incapazes de penetrar nas membranas de bactrias Gram
negativo.9,15 A vancomicina (15) em geral o antibitico de ltima
escolha frente a patgenos Gram positivo resistentes, em particular
contra espcies de Enterococcus.
Lipodepsipeptdeos
Tetraciclinas
As tetraciclinas so antibiticos policetdicos bacteriostticos
de amplo espectro e bastante eficazes frente a diversas bactrias
aerbicas e anaerbicas Gram positivo e Gram negativo. 2,13 A
clortetraciclina (12) foi o primeiro derivado a ser descoberto. As
tetraciclinas inibem a sntese de protenas atravs da ligao com a
subunidade 30S dos ribossomos, impedindo a ligao do aminoaciltRNA. Como resultado, a adio de novos aminocidos para o
aumento da cadeia proteica bloqueada. A liberao de protenas
tambm inibida.2,9 A seletividade frente aos ribossomos bacterianos em relao aos ribossomos de eucariotos deve-se a diferenas
estruturais nos ribossomos e tambm concentrao seletiva do
antibitico nas clulas bacterianas.1 Devido ao aumento de resistncia bacteriana s tetraciclinas, o seu uso como primeira escolha
na terapia antibitica tem diminudo. Entretanto, o desenvolvimento
recente de um derivado semi-sinttico desta classe, a tigeciclina
(77), que inibe a bomba de efluxo, indica o interesse contnuo nesta
classe de antibiticos.1 Devido presena de formas de equilbrio
ceto-enlico, as tetraciclinas apresentam a capacidade de quelar
metais, especialmente clcio. Portanto, seu uso no recomendado
em crianas e mulheres grvidas, uma vez que estes antibiticos
podem se acumular em dentes e ossos em formao.2
Lincosamidas
As lincosamidas tm propriedades antibacterianas similares aos
macroldeos e agem pelo mesmo mecanismo de ao. A lincomicina
(13) e seu derivado semi-sinttico clindamicina (14) foram introduzidos na prtica clnica como antibiticos de uso oral em 1960 e 1969,
respectivamente. A lincomicina foi isolada do micro-organismo de
solo Streptomyces lincolnensis. A clindamicina um antibitico
amplamente utilizado, que possui melhor atividade e maior absoro
por via oral. A clindamicina o frmaco de escolha para o tratamento de infeces perifricas causadas por Bacillus fragilis ou outras
bactrias anaerbicas penicilina resistentes. Este frmaco tambm
topicamente utilizado para o tratamento de acne.2,9,14
A daptomicina (20) um lipodepsipeptdeo isolado de Streptomyces roseosporus e aprovado em 2003 para tratamento de infeces causadas por bactrias Gram positivo. Seu mecanismo de ao
envolve desorganizao de mltiplas funes da membrana celular
bacteriana.2,9,12 provvel que todos os antibiticos lipopeptdicos
apresentem alguma penetrao na membrana devido s cadeias
alqulicas, o que promove sua desorganizao.1
Rifamicinas
A rifampicina (17) um frmaco semi-sinttico derivado da rifamicina B (16), produto natural hbrido de policetdeos e peptdeos no
ribossomais. A rifamicina B (16) foi isolada de Streptomyces mediterranei, reclassificado como Nocardia mediterranei.1 A rifampicina
um inibidor da RNA polimerase, utilizada clinicamente como parte
da combinao de frmacos para o tratamento da tuberculose. o
nico frmaco em uso clnico que bloqueia a transcrio bacteriana.1,12
Estreptograminas
A pritinamicina uma mistura de substncias macrolactonas
obtidas de Streptomyces pristinaespiralis, que podem ser utilizadas
oralmente no tratamento de infeces por bactrias Gram positivo.
Dois derivados semi-sintticos desta classe, quinupristina e dalfopristina, tm sido utilizados por via intravenosa em combinao.2 A
quinupristina (18) derivada da pristinamicina I, uma peptideolactona
cclica no ribossonal, enquanto a dalfopristina (19) deriva da pristinamicina IIA, um hbrido policetdico/peptdico contendo um anel
macrolactnico.1,16 Esses agentes atuam de maneira sinergstica para
bloquear a translao do polipeptdeo, pela ligao na subunidade
50S dos ribossomos bacterianos, na regio 23S do rRNA, sobrepondo
parcialmente o stio de ligao dos macroldeos.1,14 Aparentemente,
a ligao da dalfopristina (19) aumenta a afinidade da ligao para a
quinupristina (18), explicando o efeito sinrgico. A quinupristina (18)
inibe a elongao da cadeia peptdica, enquanto a dalfopristina (19)
interfere na transferncia da cadeia peptdica de um tRNA para outro.2
Antibiticos sintticos
Sulfonamidas e trimetoprim
As sulfonamidas, tambm conhecidas como sulfas, foram testadas
pela primeira vez nos anos 1930 como frmacos antibacterianos. Um
exemplo de sulfa ainda utilizada na teraputica o sulfametoxazol
(22), em associao com o trimetoprim (23), para o tratamento de
pacientes com infeces no trato urinrio e tambm para pacientes
portadores do vrus HIV que apresentam infeces por Pneumocystis
carinii. Cada um desses frmacos bloqueia uma etapa no metabolismo
do cido flico.12 O sulfametoxazol bloqueia a enzima di-hidropteroato sintetase, presente apenas nas bactrias, enquanto o trimetoprim
inibe a di-hidrofolato redutase. Ambas as enzimas atuam na via de
biossntese do N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato, importante cofator
que fornece uma unidade de carbono na biossntese de bases pirimidnicas constituintes dos cidos nucleicos. A atuao destes frmacos
sinrgica no bloqueio de dois diferentes passos na via bioqumica
de formao deste cofator essencial.1 As sulfonamidas so, portanto,
agentes bacteriostticos que atuam como antimetablitos do cido paminobenzoico, substrato para a di-hidropteroato sintetase bacteriana,
impedindo a formao do di-hidropteroato e, consequentemente, do
N5,N10-metileno-tetra-hidrofolato.2
Quinolonas e fluoroquinolonas
As quinolonas e fluoroquinolonas so frmacos bactericidas muito
utilizados no tratamento de infeces do trato urinrio e tambm no
tratamento de infeces causadas por micro-organismos resistentes
aos agentes antibacterianos mais usuais.2 Esta classe representou
19% das vendas de antibiticos em 2004.9 O cido nalidxico (24),
sintetizado em 1962, foi o prottipo desta classe de antibiticos.
ativo frente a bactrias Gram negativo e utilizado no tratamento de
infeces do trato urinrio, porm, os micro-organismos podem adquirir rpida resistncia a esse antibitico. Vrios outros anlogos tm
sido sintetizados, com propriedades similares ao cido nalidxico.2 A
enoxacina (25), desenvolvida em 1980, um frmaco que apresenta
elevado espectro de atividade frente a bactrias Gram positivo e Gram
negativo. tambm ativo frente Pseudomonas aeruginosa, bactria
altamente resistente a antibiticos. O desenvolvimento da enoxacina
(25) foi baseado na descoberta de que um tomo de flor na posio
6 aumenta a atividade, bem como facilita a entrada na clula bacteriana. Um anel piperaznico bsico na posio 7 levou ao aumento na
absoro por via oral, distribuio tecidual e estabilidade metablica.
Foi observado tambm um aumento no nvel e espectro de atividade,
particularmente frente a bactrias Gram negativo como Pseudomonas
aeruginosa. Muitos desses benefcios so devidos ao substituinte bsico
ligado posio 7 formar um zwitterion com o cido carboxlico da
posio 3.2 A introduo de um substituinte cicloproplico na posio
1 incrementou o amplo espectro de ao, enquanto a substituio do
nitrognio da posio 8 por um carbono reduziu as reaes adversas e
aumentou a atividade frente a S. aureus. Estas modificaes originaram
a ciprofloxacina (26), o antibitico mais ativo da classe das fluoroquinolonas frente a bactrias Gram negativo. Esse frmaco amplamente
utilizado em infeces do trato urinrio, respiratrio e gastrointestinal,
alm de infeces de pele, ossos e articulaes.2
As fluoroquinolonas agem inibindo a topoisomerase IV de
bactrias Gram positivo e apresentam seletividade 1000 vezes
maior para enzimas bacterianas em relao s enzimas correspondentes em clulas humanas. Em bactrias Gram negativo, o alvo
das fluoroquinolonas a topoisomerase II, tambm conhecida por
DNA-girase, que apresenta as mesmas funes da topoisomerase
IV.2,17 As DNA-topoisomerases mudam o nmero de ligaes no
DNA superenrolado atravs de quebras transitrias no DNA, que
se torna topologicamente relaxado devido quebra temporria
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674
Guimares et al.
Quim. Nova
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HO
OH
O
HO
O
HO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
HO
O
O
OH
OH
OH
OH
HO2C
OH
O
OH
O
H
53 cido fomalnico A
OH
OH
O
49 Marinomicina C
OH
H
C
OH
52 Platensimicina
51 Guanacastepeno I
O
HO
OH
H
C
HO
OH
O
47 R = H Marinomicina B
48 R = CH3 Marinomicina D
N
H
OH
50 Guanacastepeno A
HO
OH
O
HO
46 Marinomicina A
HO
HO
OH
45 Abissomicina C
HO
H
C
OH
HO
54 cido fomalnico B
O
55 cido fomalnico C
NH
OH
OH
HO
OH
N
H
56 Turbomicina A
H2N
OH
HN
NH
N
H
COOH
OH
OH
COOH
O
59 Actinorodina
57 Turbomicina B
OH
N(CH3)2
60 Medermicina
H
H
OH
HO
OH
OH
O
OH
N(CH3)2
COOH
OH
61 Diidrogranaticina
62 Mederorrodina
H
N
O
OH
58 Palmitoilputrescina
NH2
OH
HO
OH
OH
H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH3
OH
OH
OH
OH
OH
OH
NH
O
O
OH
COOH
63 Diidrogranatirodina
64 ECO-02310
Figura 6. Substncias com atividade antimicrobiana obtidas a partir de micro-organismos pouco explorados e atravs da utilizao de ferramentas genmicas
metagenmica foi aplicada na busca de genes especficos relacionados a enzimas envolvidas em acoplamento oxidativo na biossntese
de antibiticos glicopeptticos, resultando no isolamento de dois
novos clusters de genes.54 Aps estudos de reconstituio in vitro e
expresso heterloga destes clusters de genes, sete novos anlogos
aglicnicos sulfatados da teicoplanina foram isolados e identificados,
com atividade antibitica semelhante vancomicina e teicoplanina
frente a Staphylococcus aureus.54
A biossntese combinatria envolve a engenharia gentica das vias
biossintticas naturais para a produo de novos compostos usando a
maquinaria biossinttica existente em cada organismo, especialmente
para obteno de antibiticos derivados policetdeos e peptdeos no
ribossomais.55 Esta possibilidade foi primeiramente demonstrada por
Hopwood et al.,56 que clonou os genes biossintticos do antibitico
actinorodina (59) de Streptomyces coelicolor nos micro-organismos
produtores de medermicina (60) e di-hidrogranaticina (61), respectivamente. O actinomiceto Streptomyces sp. AM-7161 modificado
geneticamente produziu, alm de medermicina (60), grandes quantidades de uma nova substncia mederorrodina (62), a qual contm um
grupo hidroxila adicional caracterstico da actinorodina. Streptomyces
violaceoruber T 22, modificado para produzir di-hidrogranaticina
(61), produziu uma nova substncia, di-hidrogranatirodina (63), preservando as configuraes dos precursores nos estereocentros da nova
molcula. Este trabalho representa a primeira utilizao do conceito
de biossntese combinatorial de produtos naturais e abriu uma nova
perspectiva para a diversificao estrutural de produtos naturais de
interesse.51 Um exemplo mais recente de sucesso para a biossntese
combinatorial foi a manipulao gentica das vias biossintticas
de Streptomyces roseosporus, produtor da daptomicina (20), que
originou uma plataforma robusta com mais de 60 novos antibiticos
lipopetdicos, os quais seriam dificilmente obtidos por sntese qumica.57 A engenharia metablica, caracterizada pela combinao de
delees de genes e expresses de genes externos atravs de vetores
de expresso replicativos, tambm tem sido usada com sucesso para
gerar variaes estruturais de antibiticos aminocumarnicos.58
Outro aspecto da genmica que tem sido adotado para a busca
de substncias antibiticas a identificao de clusters de genes
associados com a biossntese de antibiticos, denominada de ex-
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OH
NH
O
H
N
N
O
H 2N
H
N
N
H
HO
65 Arilomicina (pr-clnica)
Streptomyces sp.73
HN
HN
H
N
N
H
CO2H
OH
H
N
N
H
HN
H
N
66 GE23077 (pr-clnica)
Actinomadura sp.74
N
H
N
H
H
N
HO2C
H
N
O
H
N
N
H
HN
HN
H
N
N
NH2
OH
CO2H
O
H2N
N
H
OH
NH
N
OH
O
HN
HN
OH
O
OH
H
N
HN
OH
OH
NH
HO
HN
H2N
OH
OH
H3CO
O
N
H H
N
O
H
N
NH
H
NH
HN
H
N
N
H H
76 Friulimicina B
NH
OMe
O
O
O
O
78 Telitromicina
Sanofi-Aventis12
Cl
81 Cetromicina
Advanced Life Sciences12
HO
HO
O
NH2
O
O
HH
HN
N
H
H H
N
H
OH
N
H
O
OH
OH
H
H
N
O
OH
H
O
N
H
H
N
N
H
OH
H2N
NH2
OH
N
H
O
OH
H
N
79 Telavancina
TD-6424 - Theravance28
OH
P
NH2
N
H
N
MeO
HO
Cl
H H
N
H
OH
N
H
Cl
O
O
NH2
NH
O
O
N
H
COOH
HN
Cl
OH
Me2N
HO
O
N
H
HO
HO
HO
HO
O
HO
NMe2
HO
H
N
O
H
O
OH
OH
O
HO
HO
O
O
80 Ceftobiprol
Johnson & Johnson12
OH
H
N
N OH
H
N
OH
OH
N
H
O
NH2
OH
77 Tigeciclina
Tygacil - Wyeth Pharmaceuticals84
NH2
N
H
O
N
H
N
OH
OH
Cl
HO
OH
Cl
N
N
OH
73 Nocatiacins (pr-clnica)
Nocatiacina I de Nocardia sp.81
OH
H H H
N
OH
NH2
H2N
H
O
O
O
HO
HO
HN
OH
71 AC98-6446 (Pr-clnica)
Manopeptimicina de Streptomyces hygroscopicus79
OH
HO
N
S
OH
N
HN
NH
N
H
HO
74 Retapamulina (Fase III)
Pleuromutilina de Pleurotus mutiliz82
NH
O
NH2
NH
HO
72 GE81112 (pr-clnica)
Streptomyces sp.80
H
N
O
Cl
NH
HO
OH
O
OH
H
N
OH
OH
H
HO
OH
Cl
S
O
OH
H
N
N
H
HN
O
NH
H
N
NH
H
OH
N
H
69 Muraimicina (pr-clnica)
Streptomyces sp.77
NH
OH
HO
HO
HN
OH O
NH
N
H
OH
OH
HO
70 LBM415 (Fase I)
Actinonina de Streptomyces sp.78
HO
HO
OH
H
N
NH
HO
OCH3
NH2
NH2
O
O
H
N
N
H
NH
N
H
H
N
H
N
N
H
OH OH
NH
67 ECO-0501 (pr-clnica)
Amycolatopsis orientallis75
H2N
HN
NH
HO
OH
H
N
OH
HN
HO
OH
O
H2N
OH
HO
H2N
O
OH HN
OH
OH
H
N
OH HN
O
HO
OH
OH
OH
Quim. Nova
82 Oritavancina
Targanta Therapeutics28
O
OMe
83 Iclaprim
Arpida12
677
678
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