Quimioterapia

antimicrobiana
 Diferença entre antibióticos
bactericidas e bacteriostáticos
Logaritmo do nº de bactérias viáveis Controlo

+ Composto bacteriostático

+ Composto bactericida

Tempo

Walsh, C., 2003

 Evolução da resistência aos antibióticos
Ano de Ano
Ano de
Antibiótico introdução detecção Mecanismo de acção
descoberta
clínica resistências
Sulfonamidas: prontosil 1932 1936 1942 Inibição da dihidropteroato sintetase

β-lactâmicos: Penicilina 1928 1938 1945 Inibição da síntese da parede celular

Aminoglicosidos: estreptomicina 1943 1946 1946 Ligação à subunidade 30S ribossomal

Cloranfenicol 1946 1948 1950 Ligação à subunidade 50S ribossomal

Tetraciclina: clortetraciclinas 1944 1952 1950 Ligação à subunidade 30S ribossomal

Macrólidos: Eritromicina 1948 1951 1955 Ligação à subunidade 50S ribossomal

Rifamicinas: Rifampicina 1957 1958 1962 Ligação à subunidade β da ARN

polimerase
Glicopéptidos: Vancomicina 1953 1958 1960 Inibição da síntese da parede celular

Quinolonas: Ciprofloxacina 1961 1968 1968 Inibição da síntese de ADN

Streptograminas: 1963 1998 1964 Ligação à subunidade 50S ribossomal

Streptogramina B
Oxazolidinonas: Linezolide 1955 2000 2001 Ligação à subunidade 50S ribossomal

Lipopeptidos: Daptomicina 1986 2003 1987 Despolarização da membrana celular

Fidaxomicina (anti-C. difficile) 1948 2011 1977 Inibição da ARN polimerase

Diarilquinolinas: Bedaquilina 1997 2012 2006 Inibição da F1F0-ATPase

Antibióticos que inibem a síntese do
peptidoglicano

• Antibióticos β-lactâmicos
• Glicopéptidos
• Bacitracina
• Cicloserina, isoniazida, etionamida,
etambutol e pirazinamida
Etapas da síntese
do monómero do
peptidoglicano
(ácido N-
acetilmurâmico
[pentapéptido]+ N-
acetilglucosamina)
Etapas da polimerização do peptidoglicano
 Antibióticos β-lactâmicos
– Na sua estrutura química possuem o anel β-
lactâmico como base e depois outros grupos
químicos, por exemplo, o anel tiazolidina nas
penicilinas e dihidrotiazina nas cefalosporinas.
Ligados a estas estruturas básicas há grupos
laterais, grupos R, diversificados.

– Exemplos:
• Penicilinas e mecilinamos,
• cefalosporinas
• cefamicinas
• carbapenemos
• carbacefemos
• Monobactamos
Estrutura química das penicilinas e
mecilinamos

Penicilinas
Anel tiazolidina
O Mecilinamo
S C H3
R C N C H3
N COOH
O

Anel β- lactâmico
 Classificação das penicilinas
Naturais
Naturais Penicilina G- aquosa, procaína ou
benzatina
Penicilina V
Feneticilina
Resistentes às penicilinases (anti- Meticilina
estafilococos) Nafcilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucoxacilina
Oxacilina
Aminopenicilinas Ampicilina
Amoxicilina
Bacampicilina
Ciclacilina
Hetacilina
Anti-pseudomonas Azlocilina
Carbenicilina
Ticarcilina
Mezlocilina
Piperacilina
 Mecanismo de acção dos antibióticos β-
lactâmicos: bloqueio da transpeptidação

Penicilinas ligam-se à transpeptidase e impedem a sua

actividade

Penicilinas
 Espectro de acção das penicilinas e os mecilinamos

Espectro de acção resistência às beta-lactamases

Tipo de penicilina Eficácia por via oral
Gram negativos P. aeruginosa S. aureus Gram negativos

Benzilpenicilina - - - - -
Fenoximetilpenicilina + - - - -
Meticilina - - - + +
Oxacilina + - - + +
Cloxacilina + - - + +
Flucloxacilina + - - + +
Ampicilina + + - - -
Amoxicilina + + - - -
Carbenicilina - + + - +
Ticarcilina - + + - +
Temocilina + + + + +
Carfecilina + + + - +
Carindacilina + + + - +
Pivampicilina + + - - -
Talampicilina + + - - -
Bacampicilina + + - - -
Piperacilina - + + - -
Azlocilina - + + - -
Mezlocilina - + + - -
Mecilinamo - + - Não têm efeito nos G+ Variável
Pivmecilinamo + + - Não têm efeito nos G+ Variável
 Estrutura química das
cefalosporinas e cefamicinas
Anel dihidrotiazina

O
S (O) no caso das cefamicinas
R1 C N7
N1 3
O R2
COOH
Anel β- lactâmico
 Cefalosporinas e cefamicinas
Cefalosporinas:
São inactivas contra:
– S. pneumoniae resistentes à penicilina;
– Staphylococcus meticilina-resistentes (MRSA);
– Enterococcus;
– Listeria.
• Enterobacter, Serratia e Pseudomonas podem desenvolver
resistências às cefalosporinas e ter depois resistência
cruzada a todos os antibióticos β-lactâmicos.

Cefamicinas:
– São mais resistentes à hidrólise por β-lactamases, enzimas de
resistência bacteriana a estes antibióticos.
– Têm o mesmo mecanismo de acção que as penicilinas mas têm um
espectro antibacteriano maior, são resistentes a muitas β-lactamases
e têm propriedades farmacocinéticas melhoradas.
– Ex. cefoxitina, cefotetam, cefmetazole e latamoxef
 Espectro de acção e resistência às β-
lactamases de algumas cefalosporinas
Propriedades
1 2
Grupo Exemplos Estafilococos Estreptococos Enterobactérias P. aeruginosa Comentários
3
Actividade beta-lactamases Actividade Actividade beta-lactamases Actividade
Orais Cefalexina ++ ++ + Variável Variável Resistente
cefradina ++ ++ + Variável Variável Resistente
cefaclor ++ ++ + Variável Variável Resistente
cefadroxil ++ ++ + Variável Variável Resistente
cefixima + ++ ++ Variável Variável Resistente
ceftibuteno + ++ ++ Variável Variável Resistente
cefuroxima atexil ++ ++ ++ Variável Variável Resistente
cefapodoxima ++ ++ ++ Variável Variável Resistente
Injectáveis Cefaloridina ++ + + Variável Variável Resistente
(susceptíveis cefalotina ++ + + Variável Variável Resistente
às beta-lactamases) cefacetril ++ + + Variável Variável Resistente
cefazolidina ++ + + Variável Variável Resistente
Injectáveis cefuroxima ++ ++ ++ ++ ++ Resistente
(mais estáveis cefoxitina ++ ++ ++ ++ ++ Resistente Activo contra B. fragilis
às beta-lactamases) cefamandole ++ ++ ++ ++ ++ Resistente
Injectáveis cefotaxima ++ ++ +++ +++ +++ Resistente
(ainda mais estáveis ceftazidima ++ ++ +++ +++ +++ +++
às beta-lactamases) ceftizoxima ++ ++ +++ +++ +++ Resistente
ceftriaxona (e latamoxef) ++ ++ +++ +++ +++ Resistente Latamoxef é muito activo contra o B. fragilis
Injectáveis (activos cefoperazona ++ ++ + Variável Variável ++
contra P. aeruginosa) cefsulodina (+) ++ (+) +++
Injectáveis (outras) cefotetan (+) +++ +++ Resistente Inibe o B. fragilis
1 2 3
Os S. aureus resistentes à meticilina (MRSA) são resistentes às cefalosporinas; Os enterococos são resistentes às cefalosporinas; Estabilidade contra as beta-lactamases
Carbapenemos
• Ácidos olivânicos
– isolados do Streptococcus olivaceus
– têm largo espectro antibacteriano
• Imipenem
– derivado estável da tienamicina
– tem boa actividade contra bactérias aeróbicas e
anaeróbicas Gram (+) e Gram (-)
– é hidrolisado rapidamente pela dihidropeptidase renal e
por isso tem de ser administrado com a cilastatina um
inibidor desta peptidase.
• Doripenem, ertapenem e meropenem
Carbacefemos
• Loracarbef
– É muito activo contra bactérias Gram (+) incluindo
estafilococos.

Nocardicinas (A a G)
• Isolados de uma estirpe de Nocardia.
• A nocardicina A é a mais activa e possui
actividade significativa apenas contra bactérias
Gram (-).

Monobactamos
• Aztreonam
– Tem actividade específica contra bacilos Gram (-)
(Enterobacteriaceae, Pseudomonas)
– Não tem actividade contra o S. aureus.
– É estável à maior parte das beta-lactamases.
Mecanismos de resistência das bactérias Gram (+) e
Gram (-) aos antibióticos β-lactâmicos.
Antibiótico β-lactâmico
Gram positivo

Não se liga Droga Entra na

a PBPs hidrolisada célula
alteradas por β -
↓ lactamases
Célula ↓ Impede síntese do
sobrevive Célula peptidoglicano
(1) sobrevive célula
(2)
Célula morre

Gram negativo

Mutações Não Não se liga Droga Entra na

nas porinas atravessa a às PBPs hidrolisada célula
membrana alteradas por β -
externa lactamases Impede síntese do
↓ ↓ ↓ peptidoglicano
Célula Célula Célula célula
sobrevive sobrevive sobrevive
(1) (2) (3)
Célula morre
Exemplos de mecanismos de aquisição de resistência mutacional associada às
porinas

Membrana externa

Espaço periplásmico

Membrana citoplasmática

Clinical Microbiol Rev. 2012

 Inibidores das β-lactamases
• São substâncias que se ligam irreversivelmente às β-lactamases
bacterianas e as inactivam ou inibem.
• Quando são adicionados a antibióticos β-lactâmicos permitem que o
antibiótico desenvolva a sua actividade bactericida.

• Exemplos:
– ácido clavulâmico:
• Isolado do Streptomyces clavuligerus.
• Usado em combinação com a ticarcilina aumenta o espectro de actividade deste antibiótico
para a P. aeruginosa.
• Usado na composição do antibiótico Augmentin (Amoxicilina + ácido clavulânico)

– Tazobactam
• Derivado do ácido penicilânico.
• É usado em combinação com a piperacilina.
• Indicações: Infecções graves devidas a microrganismos gram +, gram - ou anaeróbios
resistentes aos antimicrobianos de 1ª escolha. Infecções polimicrobianas. Infecções no
doente neutropénico em associação com um aminoglicosídeo.

– Sulbactam
• Derivado do ácido penicilânico.
• É usado em combinação com a ampicilina.
 Glicopéptidos
• Incluem 3 antibióticos com
espectro de acção
semelhante:
–vancomicina
–Teicoplanina
–Telavancina
 Vancomicina
• Isolado do Streptomyces orientalis.
• Mecanismo de acção: Impede estericamente a
elongação (transpeptidação) da cadeia de
peptidoglicano uma vez que interage com a D-alanil-D-
alanina terminal presente nas cadeias laterais
pentapeptídicas dos percursores do peptidoglicano.
 Vancomicina: Espectro de acção
• Activo contra bactérias Gram (+) em
multiplicação.
• Inactivo contra Gram (-) _ a molécula é
demasiado grande para passar pela membrana
externa.
• Usado para tratar infecções por:
– Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA),
– Clostridium difficile (causa colite pseudomembranosa)
– Enterococcus faecalis e E. faecium
– Outros Gram (+) resistentes aos antibióticos β-
lactâmicos.
 Mecanismo de resistência à
vancomicina
• Resistências podem ocorrer em:
– bactérias que alteram as cadeias
pentapeptídicas:
• passagem de D-alanina a L-alanina, ácido
D-láctico ou D-serina;
– bactérias que produzem uma proteína que
interfere com a ligação da vancomicina ao
seu alvo.
 Bacitracina
• É uma mistura de polipéptidos usada topicamente para tratar
infecções cutâneas causadas por bactérias Gram (+).
• Mecanismos de acção:
– Interfere com a desfosforilação do bactoprenol (undecaprenil
fosfato), o lípido transportador dos percursores do peptidoglicano da
membrana citoplasmática para a parede celular.
– Pode também:
• Inibir a transcrição do ADN
• Afectar a membrana citoplasmática.

bacitracina
 Cicloserina, isoniazida, etionamida, etambutol e pirazinamida

Mecanismos de acção: Inibem a síntese da complexa parede celular das Micobactérias sendo
úteis para tratar infecções por estas bactérias sobretudo por Mycobacterium tuberculosis.

• Inibidores da síntese dos ácidos micólicos

– Isoniazida- tem uma acção bactericida

Lípidos livres – Etionamida- Tem efeito tuberculostático.

Porina
– Pirazinamida- É um profármaco bioactivado por
amidase em ácido pirazinóico que tem acção
Lipoarabinomananos (LAM)
bactericida. A sua acção só ocorre no ambiente ácido
Ácidos micólicos
da lesão caseosa ou nos fagolisossomas dos
Arabinanos (do LAM)
macrófagos.
Motivos pentarabinosil

Lipomananos (do LAM)

arabinanos • Cicloserina- inibe competitivamente duas enzimas que
catalizam a síntese do peptidoglicano da parede celular, a
galactanos
D-alanil-D-alanina sintetase e a alanina racemase.
peptidoglicano

Proteínas da membrana
Membrana Citoplasmática
citoplasmática Manosidos fosfatidilinositol (PIMs)
• Etambutol- afecta a síntese de componentes
Açucares poliprenil parietais inibindo a transferase de arabinose envolvida
na síntese da parede celular. Tem efeito tuberculostático.
Actua nas estirpes resistentes à isoniazida e à
estreptomicina.
Mecanismos de resistência à cicloserina,
isoniazida, etionamida, etambutol e
pirazinamida

–redução da entrada do antibiótico na

célula;

–Alterações dos locais de acção dos

antibióticos.
Mecanismos de acção de novos antibacilares
• European Commission has
granted in April 2014 a marketing
authorization for Deltyba™
(delamanid, OPC67683) for use
as part of an appropriate
combination regimen for
pulmonary multidrug-resistant
tuberculosis (MDR-TB) in adult
patients when an effective
treatment regimen cannot
otherwise be composed for
reasons of resistance or
tolerability.

• Deltyba is a bactericidal agent

with a novel mode of action that
interferes with the metabolism
of the Mycobacterium
tuberculosis (MTB) cell walls
(síntese dos ácidos micólicos).
It also has high activity in vitro
against various MTB strains,
including those resistant to
first-line anti-TB drugs, such as
isoniazid and rifampicin.
Antibióticos que alteram as propriedades das membranas
celulares
• Efeito produzido por antibióticos da classe das
polimixinas e pela daptomicina.

• As polimixinas são decapéptidos cíclicos ramificados

catiónicos que destroem as membranas citoplasmáticas
das bactérias susceptíveis (actividade tipo detergente).
Exs. polimixina B e polimixina E (colistina).
– São activos contra Gram (-) mas como são muito nefrotóxicos
são somente utilizados em tratamentos externos de infecções
localizadas (ex. otite externa, infecção ocular, infecção
cutânea).
 Daptomicina
• É um antibiótico lipopeptídico cíclico, obtido da fermentação
do Streptomyces pristinaspiralis, e foi recentemente aprovado
para uso clínico nos Estados Unidos.
• O mecanismo de acção consiste na ligação à membrana
celular bacteriana levando à rápida despolarização do
potencial de membrana, o que determina a inibição da
síntese de proteínas, DNA e RNA, além do extravasamento
de conteúdo citoplasmático e morte bacteriana.

• A principal indicação clínica da daptomicina são as

infecções causadas por estafilococos resistentes à
oxacilina (ORSA) e por enterococos.
• Tem também actividade potente contra bactérias resistentes
à vancomicina e linezolide.
 Antibióticos que inibem a síntese
proteica

• Aminoglicosidos
• Tetraciclinas
• Cloranfenicol
• Macrólidos
• Lincosamidas
• Estreptograminas
• Oxazolidinonas
 Aminoglicosidos
• São amino-açucares ligados por pontes glicosídicas a um
aminociclitol (ex. da estrutura química da estreptomicina)

NH NH
OH
NH2 C NH NH C NH2 Anel com 6 carbonos

HO O
OH

O
CHO
CH3
OH O 2 açucares
CH2OH aminados
O
OH

OH CH3NH
Exemplos de aminoglicosidos
• Estreptomicina,
• Canamicina,
• Gentamicina,
• Tobramicina,
• Amicacina ,
• Paromomicina,
• Neomicina,
• Netilmicina
• Espectinomicina
Mecanismos de acção dos aminoglicosidos
(1)

Interferência com a formação do complexo de
iniciação da tradução:
– Envolve a ligação irreversível do antibiótico aos
receptores do factor de iniciação da tradução IF3
(proteínas S4, codificada pelo gene rpsD, S5, codificada
pelo gene rpsE e S12, codificada pelo gene rpsL)
localizados na subunidade 30S ribossomal.
– Esta ligação impede a associação da subunidade 50S à
30S e a formação do complexo de iniciação da tradução
70S.
Mecanismos de acção dos aminoglicosidos
(2)

Leitura incorrecta dos codões devido à distorção da
subunidade 30S:

A ligação dos aminoglicosidos à subunidade 30S ribossomal leva a
alterações da conformação do local A e interfere com o
posicionamento das moléculas de aminoacil - ARNt durante a
elongação da cadeia peptídica.
 Espectro de actividade dos aminoglicosidos

• São bactericidas fruto da ligação irreversível aos

ribossomas.
• São usados para tratar infecções graves por bacilos
Gram (-) e alguns Gram (+).
• A amicacina é menos susceptível à resistência
bacteriana e por isso é usada para tratar infecções por
bactérias resistentes aos outros aminoglicosidos.
• A estreptomicina é usada para tratar a tularémia,
doença causada pela bactéria Francisella tularensis e,
em combinação com a isoniazida, para tratar a
tuberculose.
• Toxicidade: o uso prolongado de aminoglicosidos leva
a efeitos colaterais que podem incluir surdez e
insuficiência renal.
 Resistência secundária aos
aminoglicosidos
• Modificação enzimática do antibiótico:
– é o mecanismo mais comum de resistência a aminoglicosidos e
pode envolver fosforilação, adenilação ou acetilação dos
grupos OH dos aminoglicosidos. NH NH
OH
NH2 C NH NH C NH2 Anel com
6 carbonos
HO O
OH

O
CHO
CH3
OH O
2 açucares
CH2OH
O aminados
OH

OH CH3NH

– Estas modificações químicas levam a uma redução da sua

entrada na célula e à inactivação da sua capacidade de interferir
com a síntese proteica.
 Resistência secundária aos
aminoglicosidos

• No género Enterococcus:
– A resistência à estreptomicina e
espectinomicina pode resultar de mutações
únicas nos genes cromossomais rpsL,
rpsD e rpsE que codificam para as proteínas
ribossomais indispensáveis à acção destes
antibióticos (receptores do IF3).
 Resistência secundária aos
aminoglicosidos
• Nas Pseudomonas e bactérias anaeróbias:
– A resistência cruzada a todos os aminoglicosidos pode
ser causada por:
1) ausência de (ou alteração no) sistema de transporte
dos aminoglicosidos,
2) potencial de membrana inadequado,
3) modificação no fenótipo do LPS

Tudo isto leva à diminuição da permeabilidade celular

e da entrada de antibiótico para a célula.
 Tetraciclinas
• tetraciclina,
• clortetraciclina,
• oxitetraciclina,
• dimetilclortetraciclina,
• doxiciclina,
• clomociclina,
• tiaciclina.
• minociclina glicilciclinas: tigeciclina
 Tetraciclinas
• São caracterizados quimicamente por
possuírem quatro anéis cíclicos.
• São transportados de forma activa para
dentro da célula bacteriana, onde se
concentram cerca de 50 vezes.
• Actuam específicamente contra as bactérias
porque as células de mamífero são
incapazes de transportar as tetraciclinas
para o seu interior.
 Estrutura química das tetraciclinas

Antibiótico R1 R2 R3 R4 Origem

Tetraciclina H CH3 OH H S. texas

Clortetraciclina Cl CH3 OH H S. aureofasciens

Oxitetraciclina H CH3 OH H S. rimosus

Derivado
Doxiciclina H CH3 H OH
sintético
Derivado
Minociclina N(CH3)2 H H H
sintético
Tetraciclinas: mecanismo de acção

– Bloqueiam a ligação do aminoacil- RNAt

ao site A da subunidade 30S ribossomal.
 Tetraciclinas

• São bacteriostáticos porque a sua ligação

aos ribossomas é fraca e reversível.
• Porque são bacteriostáticos, não devem ser
usados em combinação com antibióticos que
actuem sob células em crescimento activo
(ex. antibióticos beta-lactâmicos e
glicopéptidos).
Espectro de actividade das tetraciclinas

• Têm largo espectro de actividade mas as bactérias facilmente adquirem

resistência.
• São indicadas para tratamento de infecções por:
– Mycoplasma pneumoniae,
– Vibrio cholerae (cólera)
– Rickettsias (Tifo, febre da carraça)
– Brucela abortus (Brucelose)
– Chlamydias (uretrite)
– Neisseria gonorreae (gonorreias)
– Enterobactérias (infecção do tracto urinário)
– Propionibacterium acne (acne)
• São também utilizadas no tratamento da doença de Lyme, causada pela
Borrelia burgdorferi.
 Tigeciclina
• Usado apenas por via endovenosa
• É activo contra bactérias Gram-negativas,
Gram-positivas e anaeróbios, incluindo
Staphylococcus aureus resistentes à
meticilina (MRSA).
• Não tem actividade contra Pseudomonas
spp. , Proteus spp ou Providencia spp.
• Indicado para tratar infecções de pele e
tecidos macios complicadas e
infecções intrabdominais complicadas.
 Mecanismos de resistência às
tetraciclinas

1) Aumento do efluxo do antibiótico da

célula bacteriana.
2) Protecção ribossomal
3) Modificação química da tetraciclina
 Mecanismo de resistência
às tetraciclinas
1) Aumento do efluxo do antibiótico da célula
• O efluxo da tetraciclina é efectuado por uma proteína de
exportação da major facilitator superfamily (MFS).
– Esta proteína funciona como um sistema antiportador electroneutro
que cataliza a troca de um protão por um complexo constituído
por tetraciclina ligada a um catião-metálico divalente.

• Mecanismo observado em bactérias Gram+ e Gram-.

• O gene que codifica para as bombas de efluxo é
codificado por um plasmídio conjugativo ou por
transposões.
 Mecanismos de resistência
às tetraciclinas

2) Protecção ribossomal
• Uma proteína citoplasmática liga-se ao ribossoma
impedindo a ligação da tetraciclina.
– Esta proteína tem homologia com GTPases que participam na
síntese proteica, nomeadamente com os factores de elongação
EF-Tu e EF-G.
• A proteína que intervém neste processo pode ser
transferida por plasmídios conjugativos e/ou transposões.
• Mecanismo observado em bactérias Gram + e Gram-.
 Mecanismos de resistência
às tetraciclinas

3) Modificação química
• É provocada por enzimas celulares codificadas
por genes cromossómicos. As modificações
químicas levam à inactivação da tetraciclina.
• Esta reacção só ocorre na presença de oxigénio
e NADPH.
 Cloranfenicol
• Actua ao nível da síntese proteica ligando-se à subunidade 50S

ribossomal, através do ARNr 23S que contem a peptidil transferase

que é responsável pela formação de pontes peptídicas. Deste modo o

mecanismo de acção envolve o bloqueio da formação de pontes

peptídicas.

• Não impede a translocação ribossomal.

 Cloranfenicol
• Tem largo espectro de actividade,

semelhante ao das tetraciclinas, mas é

considerada a droga de escolha apenas

para o tratamento da febre tifóide. Isto

deve-se à sua elevada toxicidade medular

(anemia aplástica).
Estrutura secundária do rRNA 23S na E. coli e
sua interacção com o cloranfenicol
 Resistência ao cloranfenicol

• Observa-se em bactérias que produzem a

cloranfenicol acetiltransferase, que cataliza a
acetilação dos grupos 3-hidroxi do cloranfenicol.
Isto inactiva o cloranfenicol.
• Pode também ocorrer resistência por metilação
de algumas bases do ARNr 23S através de
uma metilase bacteriana o que diminui a sua
afinidade para o cloranfenicol.
 Macrólidos
• Possuem estruturas moleculares que contém
grandes anéis lactona ligados por ligações
glucosídicas com amino- açucares.
• Impedem a síntese proteica por ligação à
subunidade 50S ribossomal, envolvendo o ARNr
23S.
– Desta forma inibem a elongação da proteína pela
peptidiltransferase e/ou impedem a translocação
dos ribossomas.
Exemplos de macrólidos
• Eritromicina,
• Oliandomicina,
• Espiramicina,
• triacetiloleandomicina,
• Roxitromicina,
• Claritromicina,
• Diritromicina
• Azitromicina.
 Macrólidos
Eritromicina
• É um antibiótico bacteriostático usado
principalmente para tratar infecções
primárias causadas por:
– Mycoplasmas,
– Legionella,
– Chlamydia,
– Campylobacter
– outros microrganismos Gram (+) em pacientes
alérgicos à penicilina.
 Macrólidos
Resistência à eritromicina:

• Surge por metilação, por uma metilase, do

RNAr 23S o que impede a ligação do
antibiótico ao ribossoma.
• Este mecanismo é mediado por genes
plasmídios.
 Lincosamidas:
Lincomicina e clindamicina
• Ligam-se a uma região da subunidade 50S
ribossomal, envolvendo o ARNr 23S, e
bloqueiam a síntese proteica.
• Bloqueiam a elongação da cadeia peptídica por
inibição da actividade da peptidiltransferase.
 Espectro de acção da
lincomicina e clindamicina

• São activos contra cocos Gram (+),

excepto E. faecalis, e contra bacilos
anaeróbios Gram (-).

• São geralmente inactivos contra bactérias

Gram (-) aeróbias e anaeróbias
facultativas (enterobactérias).
 Resistência à lincomicina e
clindamicina

• É mediada pela indução de uma enzima

que metila o RNAr 23S que passa a ligar-
se de forma menos eficaz ao antibiótico.
• Este mecanismo de resistência é mediado
por plasmídios.
 Estreptograminas
• Incluem a quinopristina e a dalfopristina.
– São macromoléculas da mesma família dos macrólidos e lincosamidas que apresentam
algumas propriedades semelhantes, como mecanismo de acção, espectro antimicrobiano,
características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e indicações clínicas.
– A quinopristina e dalfonopristina são derivados da pristinamicina IA e IIB, respectivamente.
Cada derivado tem actividade antibacteriana limitada, mas em conjunto apresentam um
marcado aumento desta actividade, sendo, portanto, sinérgicos, sobretudo na razão de
30/70 (quinopristina e dalfopristina) respectivamente.

• Mecanismo de acção
– Ligam-se a vários sítios da subunidade 50S dos ribossomas, formando um complexo
quinopristina-ribossoma-dalfopristina.
– A quinopristina inibe a translocação do mRNA e assim inibe a elongação da cadeia
peptídica
– A dalfopristina interfere com a peptidil transferase.
– Ambos os compostos inibem a formação de pontes peptídicas, resultando na formação
de cadeias proteicas incompletas.
 Estreptograminas
• Indicações clínicas:
– Tratamento de infecções causadas por estafilococos
resistentes à oxacilina (ORSA) e aos estafilococos com
sensibilidade diminuída ou resistentes à vancomicina
(VRSA);
– Tratamento de infecções causadas por Enterococcus
faecium resistentes à vancomicina (E. faecalis é
intrinsecamente resistente).

• Mecanismos de resistência:
– Ainda mal definido.
– Pode ocorrer por aumento de efluxo do antibiótico
 Oxazolidinonas
• Actuam na fase inicial da síntese
proteica, tendo um efeito bacteriostático
sobre a célula bacteriana.
• O primeiro representante desta classe foi
o linezolide (Zyvox), aprovado pela Food
and Drug Administration (USA) em 1999.
Relação estrutura actividade do
linezolide

Kaiser et al., 2007

 Mecanismo de acção do linezolide
• Liga-se directamente à
subunidade 50S
ribossomal distorcendo
o local de ligação do
tRNAfMet e o local de
interface com a sub-
unidade 30S,

• Impede a formação do
complexo de iniciação
70S.

Kaiser et al., 2007

 Linezolide: espectro de acção (1)
• Apresenta actividade contra a maioria das bactérias aeróbias Gram
positivas incluindo:
• Staphylococcus aureus sensíveis e resistentes à meticilina,

• Staphylococcus coagulase negativa (S. epidermidis, S. haemolyticus e outros),

• Apresenta actividade contra bactérias anaeróbias aerotolerantes

incluindo:
• Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium sensíveis e resistentes aos
glicopéptidos (VREF),

• Streptococcus pneumoniae sensíveis, intermédios ou resistentes à penicilina.

• Apresenta actividade contra algumas espécies bacterianas anaeróbias

estritas:
• Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Bacteroides spp, Fusobacterium
nucleatum e Prevotella spp.
 Linezolide: espectro de acção (2)

• Tem ainda sido utilizado com bons resultados no tratamento

de infecções por Mycobacterium tuberculosis multiresistente
aos antibióticos habituais (MDR-TB), aparentemente com
bons resultados:
• G. F. Schecter, C. Scott, L. True, A. Raftery, J. Flood, and S. Mase. 2010. Linezolid in
the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis. Clinical Infectious Diseases, Vol. 50,
No. 1: 49-55.
 Exemplos de antibióticos que actuam ao
nível da iniciação da síntese proteica

Factores de iniciação

Espectinomicina
(aminoglicosido) e
linezolide
(oxazolidinona)

Aminoglicosidos
Complexo Complexo
de de
iniciação iniciação
70S 30S
http://pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti-2.jpg
Exemplos de antibióticos que actuam ao
nível da elongação da síntese proteica
Tetraciclina

Cloranfenicol

Ácido
fusídico

Eritromicina

http://pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti-2.jpg
ANTIBIÓTICOS QUE INIBEM
A SÍNTESE DOS ÁCIDOS
NUCLEICOS
 Rifampicina
• A rifampicina liga-se de forma específica à subunidade
β da ARN polimerase bacteriana e inibe o início da
transcrição (síntese de RNA).
• É um antibiótico bactericida para o M. tuberculosis e é
muito activo contra cocos Gram (+) aeróbios incluindo o
Staphylococcus (incluindo estirpes resistentes à
meticilina) e Streptococcus.
• Como se podem desenvolver rapidamente resistências
devidas a alterações na ARN polimerase, este
antibiótico é normalmente utilizado em combinação com
outros antibióticos.
 Estrutura da ARN polimerase

α2, β, β’)
Core (α ARN polimerase

β β’
Interacção da subunidade α αNTD
que só ocorre por vezes

αCTD σ
ADN
+1
-65 -35 -10

Início da transcrição
Promotor do ADN
 Quinolonas
• Quinolonas de 1ª geração (não fluoretada)

Ex. ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido oxolínico, ácido piromídico, ácido
pipemídico e rosoxacina.
• Quinolonas de 2ª geração (algumas são fluorquinolonas)

Exs. ciprofloxacina, norfloxacina, enoxacina, fleroxacina, ofloxacina e
pefloxacina, lomefloxacin, nadifloxacina e rufloxacina
• Quinolonas de 3ª geração (algumas são fluorquinolonas)

Exs. Levofloxacina, balofloxacina, tosufloxacina, pazufloxacina e
sparfloxacina.
• Quinolonas de 4ª terceira geração (algumas são
fluorquinolonas)

Exs. clinafloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina,
prulifloxacina

Normalmente piperazina

Fluorquinolonas
 Mecanismo de acção das quinolonas

• As quinolonas de 1ª e 2ª geração inibem

selectivamente as subunidades A da ADN girase e as
de 3ª e 4ª geração são mais selectivas para as
subunidades A da topoisomerase IV
• ADN girase e a topoisomerase IV formam as topoisomerases do
tipo II bacteriana que não se encontra nas células de mamífero. A
sua função é cortar o ADN em dupla cadeia (girase e
topoisomerase IV) e desenrolá-lo (girase e topoisomerase IV) para
permitir a replicação e segregação do ADN replicado para as
células filho, e ainda para permitir a transcrição do ADN em
ARNm.
• Estas funções são executadas somente pelas subunidades A
(ligase domain). As subunidades B (nuclease domain) produzem
energia para as funções da subunidade A hidrolisando o ATP.

• No caso das bactérias Gram negativas as quinolonas

têm por alvo sobretudo a ADN girase interferindo com a
sua função e por isso com a replicação do ADN.
• No caso das bactérias Gram positivas as quinolonas
têm por alvo sobretudo a topoisomerase IV.
• Estrutura da DNA girase bacteriana complexada com DNA e duas
moléculas de ciprofloxacina molecules (green)
 Espectro de actividade das quinolonas
• 1ª geração (ex. ácido nalidíxico, hoje considerado um
carcinogénio)- actuam sobre Gram (-) mas não sobre Gram
(+). Raramente usados actualmente.

• 2ª geração (ex. ciprofloxacina)- são mais activas contra

enterobactérias e P. aeruginosa e o seu espectro também
inclui estafilococos.

• 3ª e 4ª geração (exs. sparfloxacina e moxifloxacina)-

mantém actividade contras as bactérias Gram (-) mas tem
maior actividade contra anaeróbios, cocos Gram (+) e
bactérias atípicas e intracelulares (ex. Legionella
pneumophila e Mycoplasma pneumoniae).
Mecanismos de resistência às
quinolonas:
Mutações na subunidade A da ADN girase e
topoisomerase IV.
Diminuição da entrada do antibiótico na célula
devido a alteração nas porinas (Gram -).
Produção de proteína que se liga às quinolonas
Aumento do efluxo através de bombas de
efluxo
 Nitroimidazois
• Principais antibióticos contêm um anel imidazol
modificado na posição 5 (5-nitroimidazol)
• Usados principalmente para tratar infecções por
bactérias anaeróbicas e por parasitas
• Incluem: Metronidazol (de longe o mais usado),
tinidazol, nimorazol e dimetridazol
 Metronidazol
• É um agente eficaz para o tratamento oral de infecções graves
por bactérias anaeróbicas, incluindo o Bacteroides fragilis.

• Também é muito usado para tratar infecções por parasitas

incluindo vaginites por Trichomonas vaginalis, amebíases,
giardíases

• Não tem actividade significativa contra bactérias aeróbias ou

anaeróbias facultativas.

• O seu mecanismo de acção pode dever-se à

formação de um composto intermediário
parcialmente reduzido que leva à cisão do ADN.
ANTIBIÓTICOS COM ACTIVIDADE
ANTIMETABÓLICA

•Sulfonamidas
•Dapsona
•Trimetoprim
Síntese do ácido fólico

http://pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti-4.jpg
 Sulfonamidas
• Incluem:
– sulfanilamida,
– sulfadiazina,
– sulfadimidina,
– Sulfametoxazole
– sulfisoxazole.
 Sulfonamidas: mecanismo de acção

• Competem com o ácido p-

aminobenzóico, impedindo a síntese
do ácido fólico fundamental para
certos microrganismos.
• Como os mamíferos não sintetizam o
ácido fólico (adquirem-no na sua dieta)
as sulfonamidas não interferem no
metabolismo das células dos
mamíferos.
 Espectro de actividade das
sulfonamidas
• São activas contra uma grande variedade de organismos
Gram (+) e Gram (-) tais como a Nocardia, Chlamydia e
alguns protozoários.
• Streptococcus pneumoniae, estreptococos beta-hemolíticos,
E. coli e Proteus mirabilis são normalmente sensíveis às
sulfonamidas.
• E. faecalis, P. aeruginosa, Klebsiella e Proteus indol-
positivo são quase sempre resistentes às sulfonamidas.
• O sulfisoxazole é uma das drogas de escolha para o
tratamento de infecções urinárias agudas por bactérias
susceptíveis como a E. coli.
 Dapsona
• A Dapsona (diaminodifenilsulfona) tem um
mecanismo de acção semelhante às sulfonamidas.
• Usa-se especificamente para o tratamento da
lepra causada pelo Mycobaterium leprae.
• Deve usar-se em conjunção com a rifampicina e
clofazimina devido às resistências que surgem
rapidamente contra a dapsona.
 Trimetoprim

• O trimetoprim é um derivado da diaminopirimidina.

• Tem uma alta afinidade para a enzima

dihidrofolato redutase impedindo por competição

à formação do ácido tetrahidrofólico.

• Isto tem como efeito final o bloqueio da formação

de timidina, algumas purinas, metionina e glicina.

 Trimetoprim

• O trimetoprim é muitas vezes dado em

combinação com o sulfametoxazole
para produzir uma combinação
sinérgica que inibe dois passos da
síntese do ácido fólico.
Trimetoprim-sulfametoxazole é:
– eficaz contra uma grande variedade de
microrganismos Gram (+) e Gram (-);
– droga de escolha para infecções agudas e
crónicas do tracto urinário.
– Activo em infecções causadas por
Pneumocystis jirovecci (fungo), infecções
bacterianas do tracto respiratório inferior, otites
médias e gonorreias.
 Resumo dos mecanismos de acção

http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/estreptograminas2.htm#