Penicilinas

SUMÁRIO
1. Introdução...........................................................................................................3

2. Mecanismos de Resistência................................................................................4

3. Espectro de ação ................................................................................................6

4. Aplicação Clínica.................................................................................................8

5. Farmacocinética..................................................................................................9

6. Farmacodinâmica..............................................................................................10

7. Efeitos adversos................................................................................................11

8. Interações medicamentosas..............................................................................12

Referências.........................................................................................................................14
1. INTRODUÇÃO
As penicilinas foram descobertas acidentalmente por Alexander Fleming em 1928,
como produto de fungos da família penicillium. Fazem parte da classe de antibióti-
cos denominados beta lactâmicos, que são caracterizados quimicamente pela pre-
sença do anel beta lactâmico (que consiste num anel formado por três átomos de
carbono e um de nitrogênio) em sua composição. Agem inibindo a síntese da parede
bacteriana de Gram-positivos e Gram-negativos.

Conceito: A parede bacteriana pode ter diferentes composições:

As Gram-positivas são formadas por uma camada de peptideoglicano, enquan-
to que as Gram-negativas apresentam dupla camada: uma de peptideoglicano
(mais interna e mais fina que as Gram-positivas) e outra de lipopolissacarídeo
(mais externa).

Figura 1: Bactérias Gram positivas e negativas.

Fonte: Designua/shutterstock.com

Esse anel betalactâmico irá intermediar o mecanismo de ação de todos esses

fármacos, que consiste em interferir na síntese da parede celular bacteriana. Isso
acontece devido à ligação do antibiótico a um grupo de proteínas da membrana
plasmática chamada de “Proteínas ligadoras de Penicilina (PBP)”, necessárias para
a síntese de peptideoglicanos, que compõem a parede da bactéria, ou seja, quando

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as bactérias são expostas a esses antibióticos, eles se ligam a PBPs específicas na
parede e inibem a montagem das cadeias de peptidoglicana, culminando com a des-
truição, já que existem as autolisinas que degradam continuamente essa parede.
Porém, lembre-se que a PBP das bactérias Gram-positivas são mais fáceis de
acessar, já nas Gram-negativas, os betalactâmicos precisam atravessar canais pro-
teicos na membrana externa para atingir o espaço periplasmático e poder se ligar à
PBP.

Se liga! Dentro da classe dos betalactâmicos, temos 5 grupos: pe-

nicilinas, inibidores de betalactamase, cefalosporinas, carbapenêmicos e mono-
bactâmicos. Todos eles irão impedir a síntese da parede celular bacteriana!

2. MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
A resistência antibiótica ocorre quando a bactéria adquire genes que permitem a
interferência no mecanismo de ação do antibiótico por mutação espontânea de DNA
ou por transformação e transferência de plasmídeos.
A mutação espontânea é intrínseca, ou seja, é decorrente da própria natureza do mi-
crorganismo. Quando é decorrente da mutação de um gene bacteriano, denomina-se
adquirida, na qual ocorre transformação e transferência de plasmídeos pelo processo
de conjugação bacteriana.
Os principais mecanismos de resistência são:

• Produção de betalactamase: enzimas capazes de inativar a ligação da bactéria

com o antibiótico através da hidrólise de seu anel principal. Esse vai ser o prin-
cipal mecanismo de resistência dos Gram-negativos.
• PBP com baixa afinidade pelo antibiótico devido a uma ligação fraca a essa
proteína.
• Canais proteicos que dificultam/impedem passagem do antibiótico. Veremos
a seguir que a penicilina G e a oxacilina são ineficazes contra a maioria dos
Gram-negativos justamente por não conseguirem atravessar as 'porinas' da
membrana externa, o que não acontece com as aminopenicilinas (ampicilina,
amoxicilina) e tirar ponto após o "e". outras penicilinas de nova geração.

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Figura 2: Representação esquemática da transferência de genes por conjugação.
Fonte: Designua/shutterstock.com

Penicilinas   5
3. ESPECTRO DE AÇÃO
As penicilinas são agentes responsáveis pela cobertura de uma variedade de bac-
térias. Elas podem ser classificadas nas seguintes categorias:

PENICILINAS PENICILINAS DE AMPLO

PENICILINA G
ANTIESTAFILOCÓCICAS ESPECTRO

2ª geração: ampicilina,
Cristalina Nafcilina
amoxicilina.
Procaína Oxacilina
3ª geração: carbenicilina e
Benzatina Cloxacilina
ticarcilina.
Penicilina V Dicloxacilina
4ª quarta geração: piperacilina.

*Também podemos encontrar as penicilinas de 2ª,3ª e 4ª geração descritas como: aminopenicilinas, carboxipeni-
cilinas e ureidopenicilinas, respectivamente.

Se liga! Lembre-se da classificação das bactérias patogênicas

mais comum em nosso meio vistas na aula Penicilinas #Aprenda para entender
melhor acerca do espectro de ação e aplicação clínica das Penicilinas:

G+ G-
Streptococcus
Neisserias
Cocos Staphylococcus
Moraxellas
Enterococos
Pseudomonas
Listeria
Bacilos Haemophilus
Clostridium
Enterobactérias

As principais características quanto ao espectro antibacteriano desses subgrupos

estão disponíveis na tabela abaixo:

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 Espectro antibacteriano das penicilinas
SUBGRUPO AÇÃO ESPECTRO DE AÇÃO

Benzatina: ação bactericida durante o

estágio de multiplicação ativa dos micror-
Gram·positivos, cocos Gram negativos e
ganismos sensíveis. Atua por inibição da
anaeróbios da boca e orofaringe.
biossíntese do mucopeptídeo da parede

Penicilina G celular.
*A penicilina G procaína e penicilina G ben-
Cristalina: ação bactericida. Atua por inibi-
zatina devem ser administradas exclusiva-
ção da parede celular.
mente por via intramuscular.
Procaína: ação bactericida. Atua por inibi-
ção da parede celular.

Penicilinase Inibe os estafilococos produtores de

Cobertura: Gram positivos e negativos.
Resistente penicilinase.

Elas conseguem atravessar as porinas,

Penicilina
2ª geração: Bactericida. Inibe síntese da portanto, é eficaz para Gram negativos (H.
de Amplo
parede celular. influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus
Espectro
mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp.)

São menos eficazes contra os Gram-

positivos do que a penicilina G e as de 2ª
geração, porém possui o espectro ampliado
3ª geração: Bactericida. Inibe síntese da
Penicilina para alguns germes Gram-negativos produ-
parede celular.
de Amplo tores de betalactamase, como Enterobacter
Espectro sp., Proteus indol-positivo e Pseudomonas
aeruginosa.

4ª geração: Bactericida. Inibe síntese da Mais eficazes do que as de 3ª geração con-

parede celular. tra Enterobacteriaceae e P. aeruginosa

Nenhuma das penicilinas de amplo espectro são eficazes contra os estafilococos

produtores de penicilinase.

Se liga! O S. aureus é um germe Gram-positivo, porém, ele produz

a penicilase, fazendo com que os efeitos das benzilpenicilinas sobre ele não
sejam eficazes. Com isso, a Oxacilina se coloca como uma opção interessante
para o patógeno, já que é Penicilase Resistente.

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4. APLICAÇÃO CLÍNICA
As Penicilinas podem ter variadas aplicações clínicas, disponíveis na tabela
abaixo:

Aplicações clínicas das Penicilinas

SUBGRUPO REPRESENTANTES APLICAÇÃO

Endocardites, pneumonias, piodermites, faringite estreptocócica,

infecções de vias aéreas superiores.
Cristalina
Principais usos: Erisipela, pneumonia, sífilis, meningite, endocardi-
te bacteriana, sepse e infecções da pele e tecidos moles.

Semelhante à Cristalina.
Procaína Principais usos: Pneumonia pneumocócica (somente cepas plena-
mente sensíveis), sífilis, faringite e celulite estreptocócica
Penicilina G
A Penicilina Benzatina é a droga de escolha para o tratamento de
sífilis, mesmo que a doença seja causada pelo Treponema palli-
dum, uma espiroqueta gram-negativa.
Benzatina
Principais usos: Tratamento da faringite, do impetigo estrepto-
cócicos e da sífilis e profilaxia primária e secundária de febre
reumática.

Penicilina V Semelhante à cristalina, porém VO.

Penicilinase
Oxacilina Infecções estafilocócicas.
Resistente

Penicilina 2ª geração -
Infecções respiratórias, infecções do trato urinário, meningite,
de Amplo Ampicilina e
febre tifoide e prevenção de endocardite.
Espectro Amoxicilina

3ª geração:
Carbenicilina e
Penicilina Ticarcilina
Pneumonias, infecções pós-queimaduras e do trato urinário, prin-
de Amplo
cipalmente para bactérias presentes em ambientes hospitalares.
Espectro 4ª geração:
Mezlocilina e
Piperacilina

Penicilinas   8
5. FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética estuda a ação que o corpo exerce sobre um fármaco adminis-
trado, assim inclui: absorção, distribuição, metabolização e excreção, assim como,
início de ação, duração do efeito e biotransformação.

• Absorção: as penicilinas, de maneira geral, comportam-se na sua maioria co-

mo ácidos fracos, sendo por isso mais facilmente absorvidos quando o pH do
meio é baixo, pois encontra-se na sua forma indissociada, mais lipossolúvel,
sendo facilmente absorvidos. Porém, por VO ele é pouco ou não absorvido.
Apenas as formas sintéticas e semissintéticas, como a amoxicilina, são melhor
absorvidas.
• O horário de administração das penicilinas, com exceção da amoxicilina oral,
deve ser de 1 a 2 horas antes ou depois das refeições, pois se tomadas com
alimento podem alterar a ligação às proteínas alimentares e a ativação por
ácido.
• Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas, como a albumina, e a lipos-
solubilidade do fármaco influenciam na distribuição. Ao se ligar às proteínas,
os fármacos tornam-se mais hidrossolúveis, aumentando a sua capacidade de
se dispersar pelo organismo. Por exemplo, a penicilina G ou Ampicilina não se
ligam fortemente às proteínas, enquanto que a nafcilina se liga fortemente às
proteínas e consequentemente atinge concentrações menores no soro.
• A penicilina pode atingir quase todos os pontos do organismo, em diferentes
concentrações, chegando à barreira hemato-encefálica quando esta se en-
contra inflamada.
• Metabolismo: as penicilinas sofrem biotransformação. Elas são quase todas
transformadas no ácido peniciloico correspondente.
• Excreção: a excreção renal ocorre rapidamente, porém, outras vias também par-
ticipam, dentre elas a excreção no escarro e no leite. A ampicilina e as penicili-
nas de espectro ampliada sofrem secreção mais lenta do que a penicilina G. A
oxacilina é excretada tanto por via renal como biliar, portanto não é necessário
fazer ajuste da dose em casos de insuficiência renal. Já depuração da nafcilina
ocorre principalmente por excreção biliar.

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6. FARMACODINÂMICA
Lembre-se que a farmacodinâmica é o estudo de como um fármaco atua no orga-
nismo vivo, incluindo as respostas farmacológicas e a duração e magnitude da res-
posta observada relativamente à concentração do fármaco num local do organismo.

Conceito: A concentração mínima inibitória (CMI) é a concentra-

ção mínima que um antibiótico necessita ter para que consiga inibir o cresci-
mento bacteriano.

A meia-vida da penicilina é relativamente curta (geralmente < 1 hora), assim para

que se consiga então manter a concentração superior ao CMI durante o período de
tempo necessário, é imprescindível haver administrações várias vezes ao dia. Assim
todos os agentes parenterais devem ser administrados a cada quatro horas quando
tratamento de infecções sistêmicas graves em pacientes com função renal normal.
*A piperacilina possui farmacocinética dependente de doses e meia-vida mais longa
quando doses mais altas são administradas.

Saiba mais! Lembre-se dos mecanismos de resistência descri-

tos acima, onde algumas bactérias desenvolveram a capacidade de sintetizar
betalactamase, que são capazes de hidrolisar o anel beta-lactâmico dos anti-
bióticos, levando à formação do ácido peniciloico, tornando as bactérias resis-
tentes. Assim foi criado antibióticos que inibem esta betalactamase. Eles são
usados em associação com a Penicilina com o objetivo de ampliar seu espec-
tro de ação, tornando mais eficazes no combate de alguns patógenos. Os prin-
cipais representantes são: Clavulanato, Sulbactam e Tazobactam. A associação
pode ser feita da seguinte forma:

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 ASSOCIAÇÃO COBERTURA

Amoxacilina + Clavulantato H. influenzae, S. aureus, Bacteroides fragilis

Ampicilina + Sulbactam H. influenzae, S. aureus, Bacteroides fragilis.

Ticarcilina + Clavulanato Pseudomonas

Piperacilina + Tazobactam Pseudomonas

7. EFEITOS ADVERSOS
A classe das penicilinas é bem diversificada, assim existem variados efeitos ad-
versos. Os mais importantes são:

• Toxicidade renal: A manifestação mais frequente é a nefrite intersticial alérgica,

e é mais comum com oxacilina. O paciente apresenta febre, “rash”, hematúria
e eosinofilia. Deve-se suspender imediatamente o medicamento. Se o uso for
mantido pode ocorrer insuficiência renal irreversível.
• Neurotoxicidade: em pacientes com insuficiência renal prévia, que fazem uso
de doses elevadas de penicilinas, podem ocorrer convulsões e problemas mus-
culares. Deve-se cessar o uso desse medicamento, pois as convulsões se tor-
nam refratárias aos anticonvulsivantes.
• Reações de hipersensibilidade: ocorre aproximadamente em 8% dos pacientes
e em especial com a benzilpenicilina, apesar desses fármacos apresentarem
pouca toxicidade. Essas reações podem variar desde uma reação urticariforme
até choque anafilático.
• Toxicidade hematológica: rara. Porém, pode acontecer trombocitopenia e a
anemia hemolítica. Pode ocorrer leucopenia dose e tempo-dependente e desor-
dens hemorrágicas, devido a alterações na agregação plaquetária.
• Manifestações cutâneas: ocorrem mais frequentemente com as aminopenici-
linas, geralmente de forma tardia e entre 1 a 10% dos pacientes. Podem variar
desde rubor (eritema), rash cutâneo (erupções vermelhas), placas urticarifor-
mes, até síndrome de Stevens-Johnson em casos mais raros.

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8. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Algumas medicações podem interagir com a penicilina, são elas:

• Probenecida: é um agente uricosúrico. Ele irá inibir a excreção renal de penicili-

na, prolongando seu efeito.
• Anticoncepcionais: pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais.
• Carbenicilina: as carboxipenicilinas podem inativar a gentamicina ou tobramici-
na, se forem administradas em conjunto na mesma mistura. Devido a isso, pre-
cisam ser administradas separadamente quando a associação é necessária.

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 MAPA MENTAL - PENICILINAS

Proteínas ligadoras de penicilina Intrínseca Diminuição da afinidade por PBP

Inibição da síntese
Inibição de transpeptidades da parede celular Adquirida Diminuição da permeabilidade

Produção de autolisinas MECANISMO DE Beta-lactamase

MECANISMO DE AÇÃO
RESISTÊNCIA
Excreção: principalmente
renal e biliar
Metabolismo: quase Cobertura para Gram
todas transformadas no PENICILINASE
FARMACOCINÉTICA PENICILINAS positivos e negativos.
ácido penicilóico. RESISTENTE

Absorção: em pH baixo Oxacilina Infecções estafilocócicas

Cobertura para Gram +, Gram – e

PENICILINA G AMPLO ESPECTRO Inibe síntese da parede celular
anaeróbios da boca e orofaringe

Benzantina Cristalina Procaína 2ª geração 3ª geração Procaína

Ação bactericida. Ação bactericida. São menos eficazes

Ação bactericida Atua por inibição da Atua por inibição da contra os Gram- Mais eficazes
durante o estágio de parede celular parede celular. Elas conseguem positivos do que a
do que as de 3ª
multiplicação ativa atravessar as penicilina G e as de
2ª geração, porém geração contra
dos microrganismos porinas, portanto, Enterobacteriaceae e
sensíveis. Atua Erisipela, pneumonia, é eficaz para Gram possui o espectro
sífilis, meningite, Pneumonia ampliado para P. aeruginosa
por inibição da pneumocócica negativos (H.
endocardite alguns germes Gram-
biossíntese do (somente cepas influenzae, Moraxella negativos produtores
mucopeptídeo da bacteriana, sepse e catarrhalis, Proteus
infecções da pele e plenamente de betalactamase.
parede celular. sensíveis), mirabilis, Salmonella como Enterobacter sp.,
tecidos moles. sp. e Shigella sp.)
faringite e celulite Proteus indol-positivo
estreptocócica. e Pseudomonas Carbenicilina e
Penicilina V (semelhante à cristalina, porém VO). aeruginosa. Ticarcilina

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