Ciclo Processos Infecciosos

Fármacos
ANTIMICROBIANOS
Prof. Dr. Ricardo Hakime
Coloração de Gram
(1884, Hans Christian Gram)

Membrana com 20 – 25 nm
Membrana com 10 – 15 nm
de espessura, porém menos
de espessura, porém mais
resistentes a passagem de
complexa e resistentes aos
fármacos.
fármacos.

2
Coloração Staphylococcus spp
S. aureus
S. epidermidis
de Gram
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus spp
Streptococcus pyogenes (Grupo A)

E. Faecalis (85 – 95%)

Enterococcus spp
E. Faecium (5 – 10%)

L. Acidophilus Pseudomonas aeruginosas

Lactobacillus spp L. Casei Haemophilus influenzae
Bactérias L. reuteri
Escherichia coli
Gram positivas Lactococcus spp
Helicobacter pulori
Peptococcus spp Bactérias
Treponema pallidum
Peptostreptococcus spp Gram negativas
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)
Actinomyces spp
Nisseria spp
Bifibobacterium spp
Chlamydia spp
Corynebacterium spp
Legionella spp
Gemella spp
Veillonella spp
Propionibacteriem spp
Rothia spp
3
Microbiologia médica. Murray, Patrick. 5° edição, 2006
 Fármacos Antimicrobianos: classificação pelo mecanismo de ação
Bacteriostáticos
Bactericidas

http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/pop_mecanismo.htm
Fármacos Norfoxacino
Ciprofloxacino
Quinolonas
Antimicrobianos Benzilpenicilinas
Penicilina G cristalina
Penicilina G benzatina
Levofloxacina
ofloxacina
Penicilina G procaína
Naturais
Fenoximetilpenicilinas Penicilina V) Azitromicina
Carbenicilina Macrolídeos Claritromicina
Penicilinas Roxitomicina
Amoxicilina, ampicilina
Sintéticas oxaciclina, ticarcilia, Macrocíclicos - rifampicina
piperacilina
Amicacina
Gentamicina
cefalexina Aminoglicosídeos
Neomicina
Cefadroxila Estreptomicina
1ª Geração:
Cefalotina
Cefadroxila Polimixina B
Polipeptídicos Bacitracina
2ª Geração: Cefaclor
Beta-lactâmicos Cefuroxima
Cefalosporinas Glicopeptídeos Vancomicina
Ceftriaxona Teicoplamina
3ª Geração cefataxima
ceftazidina Tetraciclinas - Daxiciclina

Lipopeptídeos - daptomicina
4ª Geração: Cefepima
Nitroimidazólicos: Metronidazol
Imipenem Nitrofuranos: Nitrofurantoína
Meropenem Quinopristina
Carbapenemos Estapenem Estreptograminas Dalfonopristina

Monobactânicos - Aztreonam Sulfametaxazol

Sulfas Trimetoprima
Dapsona
Sulfas
As sulfas têm efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico. São
análogos estruturais do PABA (ácido p-aminobenzoico), inibidor da enzima di-
idropteroato sintase, responsável pela síntese de folato, ou inibir diretamente a
enzima di-idrofolato redutase., impedindo a formação do tetra-hidrofolato, um
composto ativo como coenzima para a síntese de timina.

Sulfametoxazol (SMZ)

Trimetoprima (TMP)

Dapsona

Sulfadiazima

SMZ + TMP (relação de 1:5) são terapeuticamente sinergéticos.

Ex: Bactrim

O efeito antibacteriano da associação SMZ-TMP in vitro atinge um amplo espectro de organismos patogênicos Gram-positivos
e Gram-negativos embora a sensibilidade possa depender da área geográfica em que é utilizado.
 Descoberta dos Antibióticos
1928: Alexander Fleming – Identificou a inibição do crescimento bacteriano por fungos.

Alexander Fleming

Penicillium notatum

Cultura de Fleming (foto original)

Fonte: B-Lactam Antibiotics. The background to their use as
therapeutic agents by Prof. M. H. Richmond.Department of
Bacteriology - University of Bristol, University Walk. Bristol, England.
 Antibióticos beta-lactâmicos
Mecanismo de ação:
Esta classe age ligando-se às proteína ligadora de penicilina (PBP:
penicillin binding protein), impedindo assim a síntese da parede celular
bacteriana, promovendo a lise osmótica da bactéria.

Para que isto ocorra:

1. devem penetrar na bactéria através das porinas
presentes na membrana externa da parede
celular bacteriana;
2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases
produzidas pelas bactérias;
3. devem ligar-se e inibir as proteínas ligadoras
de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final
da síntese da parede bacteriana.
Fármacos Antimicrobianos:
Penicilina G cristalina
Benzilpenicilinas Penicilina G benzatina
Penicilina G procaína
Naturais
Fenoximetilpenicilinas Penicilina V)
Carbenicilina
Penicilinas
Amoxicilina, ampicilina
Sintéticas oxacilina, ticarcilina,
piperacilina

cefalexina
Cefadroxila
1ª Geração:
Cefalotina
Cefadroxila

2ª Geração: Cefaclor
Beta-lactâmicos Cefuroxima
Cefalosporinas
Ceftriaxona
3ª Geração cefataxima
ceftazidina

4ª Geração: Cefepima

Imipenem
Carbapenemos Meropenem
Estapenem

Monobactânicos - Aztreonam
β-lactamase
A beta-lactamase é um enzima (presente em Gram + e -) que hidrolisa o anel beta-lactâmico pela quebra da ligação
amida, perdendo assim, a capacidade de inibir a síntese da parede celular bacteriana.
Ácido 6-Aminopenicillanic (6-APA)
 Ampicilina Amplo espectro
Ácido resistente:
Amoxicilina

Fenoximetilpenicilina

Meticilina
β-lactamase resistente:
Nafcilina

Oxacilina
Ácido e β-lactamase resistente: Cloxacilina
Dicloxacilina
CEFALOSPORINAS
Foram isoladas de culturas de Cephalosporium acremonium

Assemelham-se quimicamente às penicilinas, sendo derivados semissintéticos do ácido

7-aminocefalosporânico (7-ACA) como núcleo central, encontrado no antibiótico
natural cefalosporina C.
Todas as cefalosporinas em uso clínico são derivados semissintéticos do 7-ACA, obtido
inicialmente de um Apresenta:
• Estabilidade às beta-lactamases
Cefalexina -VO
• Resistentes à ação da penicilinase estafilocócica. Cefadroxila -VO
1ª Geração:
Cefalzolina - IM
Cefadrine - VO
Este grupo de antibióticos é utilizado na clínica de ambulatorial e
2ª Geração: Cefaclor -VO
hospitalar em situações de infecções bacterianas variadas, que incluem Cefuroxima – VO e IM
Cefalosporinas
septicemia, pneumonia, infeção das vias biliares, infeções do trato Ceftriaxona - IM
3ª Geração Cefataxima - IM
urinário ou sinusite bacteriana. Algumas cefalosporinas são também Ceftazidina - IM
correntemente utilizadas em vários protocolos cirúrgicos.
4ª Geração: Cefepima - IM

FARINHA, Sofia et al . Perfis de sensibilização às cefalosporinas na prática clínica. Rev Port Imunoalergologia, Lisboa , v. 26, n. 4, p. 263-271, dez. 2018
. Disponível em http://www.scielo.mec.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0871-97212018000400004&lng=pt&nrm=iso
 Na 5ª geração das
cefalosporinas estão
englobados o
ceftobiprole e a
ceftarolina.

Importa salientar que aproximadamente 40% das reações de anafilaxia

perioperatória relacionadas com fármacos são atribuídas às cefalosporinas, sendo
estas responsáveis por 30% das reações graves a betalactâmicos.
A Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria (Bacilo Gram negativo) causadoras de infecções hospitalares e em pacientes com fibrose cística.
 Carbapenêmicos
Produzidos por Streptomyces cattleya
Carbapênicos utilizados na prática clínica
Mecanismo de ação: interfere com a síntese da parede
celular de bactérias Gram + e Gram -.

Possuem espectro mais amplo, com atividade contra

aeróbios e anaeróbios (Estreptococos, enterococos,
estafilococos e listeria)

• Imipenem: usado em septicemia e endocardites,

• Meropenem: Único indicado em meningite;

• Ertapenem

• Doripenem: Indicado para bactérias com múltiplas

resistências como Pseudomonas
aeruginosa e Acinetobacter.
 Monobactâmicos
Isolados de Chromacterium violaceum

Atividade: resistentes às β-lactamases de Gram negativos, enterobactérias e pseudomonas.

O Aztreonam é uma alternativa para pacientes alérgicos às penicilinas

•Interagem com a parede bacteriana gerando longas estruturas bacterianas filamentosas

•Tem ação semelhante à dos aminoglicosídeos

• O componente aminotiazolil oxima na cadeia lateral acil confere ao Aztreonam sua

atividade específica por Gram-negativos

• Os dois CH3 e COOH na cadeia lateral do componente oxima é responsável pela forte
atividade contra a Pseudomonas aeruginosa

Aztreonam
(Azactam®)
 GLICOPEPTÍDEOS
São produzidos pelos Streptomyces orientalis, isolado em 1956.
São formados pela associação de cadeias poipeptídicas com açúcares
São resistentes à ação das beta-lactamases.

Teicoplamina
Mecanismo de ação: ligam-se e formam complexos com as unidades N- Vancomicina

acetilglicosamina e N-acetilmurâmico-peptídeo, que iriam compor o peptidoglicano

da nova parede. Desta maneira, interrompem o processo de polimerização
(formação) da parede celular.

Vancomicina: usado no tratamento de infecções

graves, principalmente meningite causada por
pneumococo com grande resistência à penicilina.

Teicoplamina: utilizado nas infecções por bactérias

gram positivas resistentes a cefalosporinas ou
penicilinas. Tem como principal indicação o
tratamento por infecções repetidas de
Staphylococcus aureus.
Aminoglicosídeo
O primeiro aminoglicosídeo – a estreptomicina – isolado em 1944 por Waksman e
seus colaboradores a partir de culturas de Streptomyces griseus e foi o segundo Estreptomicina

antibiótico usado na terapêutica, logo após o aparecimento da penicilina,

nomeadamente para o tratamento da tuberculose.
Amicacina
A estreptomicina e a neomicina são derivados de Streptomyces spp., enquanto a Gentamicina
Aminoglicosídeos Neomicina
gentamicina é obtida de Micromonospora spp. Estreptomicina

Semissintéticos: obtidos, in vitro, por síntese química, à custa de produtos naturais,

como é o caso da amicacina, netilmicina, arbecacina e isepamicina.

Indicações
•Sepse com Gram-negativos.
•Infecções com bactérias Gram-negativas aeróbias,
como Pseudomonas, Acinetobacter e Enterobacter.
•Contra Streptococcus e Listeria concomitantemente com penicilina.
•Usadas secundariamente em infecções por Mycobacterium, como na Tuberculose.

São caracterizados por um efeito pós-antibiótico, isto é, a atividade bactericida permanece mesmo
Amicacina: Antibiótico mais
com a diminuição da concentração sérica abaixo da concentração mínima inibitória (CIM). usado em caso de resistência
bacteriana, principalmente na
septicemia bacteriana.
Aminoglicosídeo
MECANISMO DE AÇÃO: Estes antibióticos penetram no interior das bactérias Gram
negativas, por difusão facilitada nas porinas presentes na membrana externa.
O local de ação é a subunidade 30s dos ribossomo, o que leva a um erro de leitura do
código genético.
A síntese proteica pode ser inibida de duas formas diferentes, por interferência sobre o
complexo de iniciação ou a leitura errônea do RNAm, que leva à incorporação de
diferentes aminoácidos, resultando numa proteína não funcional

Efeitos adversos
São reversíveis se detectados prematuramente e a administração cessada.
• Ototoxicidade: danos progressivos nas células sensoriais do sentido da audição e do equilíbrio no ouvido interno: pode resultar
em ataxia (andar desequilibrado), vertigens; surdez.
Ex: Estreptomicina
• Nefrotoxicidade: danos nos túbulos do rim. É aconselhável o controle dos níveis plasmáticos.
•Bloqueio neuromuscular e paralisia: raramente observado. A miastenia grave é uma contraindicação absoluta para o uso dos
aminoglicosídeos.
Quinolonas (Fluroquinolonas)
Norfoxacino
Ciprofloxacino Ciprofloxacino
Quinolonas Levofloxacina
ofloxacina

São derivados do ácido nalidíxico, usados no tratamento das infecções bacterianas (Gram -).
Os fármacos da classe podem desencadear uma vasta onda de efeitos adversos debilitantes (diminuição da síntese de
colágeno) e portanto não devem ser usadas como primeira linha de tratamento. Na prática, são utilizadas apenas quando
não houver resposta ao primeiro esquema antimicrobiano.

Mecanismo de ação: São inibidores da enzima bacteriana

topoisomerase II e da topoisomerase IV, impedindo que ocorra a
replicação do DNA bacteriano.
OBS: pode interferir na replicação gênica de células eucariotas.
 Macrolídeos

Macrolídeo é um grupo de antibióticos composto por um anel de lactona, de

vários membros, ao qual se ligam um ou mais desoxi-glicois. Azitromicina

Azitromicina
Macrolídeos Claritromicina
Roxitomicina

Mecanismo de ação: Ligam-se de forma reversível à porção 50S do ribossomo e

inibem a síntese proteica atuando sobre a translocação.
Sua ação pode ser bactericida ou bacteriostática, dependo da concentração, da fase e
do tipo de micro-organismo.

Os efeitos adversos mais comuns incluem cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarreia.
 ANTIBIOGRAMA
Antibiogramas são exames de diagnóstico que conseguem testar a sensibilidade da bactéria frente aos
antimicrobianos, os mais indicado para o seu tratamento.
Para tal, primeiramente deverá ser feito uma cultura do tecido/fluído infectado e identificado os possíveis
agentes etiológicos.
Teste de sensibilidade aos antimicrobianos (TSA) O TSA deve ser sempre realizado na avaliação das
seguintes bactérias:
• Enterobactérias;
• Pseudomonas spp.,
• Acinetobacter spp.;
• Staphylococcus spp.;
• Enterococcus spp.;
• Streptococcus pneumoniae;
• Streptococcus do grupo viridans e beta-hemolítico;
• Haemophilus influenzae;
• Complexo Burkholderia cepacia;
TSA em discos de difusão. Para obter um antibiograma, uma suspensão de • Stenotrophomonas maltophilia;
bactérias de cultivo recente é inoculada na superfície de uma placa de ágar
(Mueller Hinton), à qual são adicionados discos de papel impregnados com • Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis.
concentrações iguais de antibióticos (método de Kirbay e Bauer).
(mm)
Zona de inibição (ZI) - diâmetro do halo estéril
em torno do disco, em placas semeadas com as
mesmas cepas bacterianas.
A categoria “sensível” significa que uma
infecção por uma determinada cepa pode
ser tratada adequadamente com a dose
do agente antimicrobiano recomendada
para esse tipo de infecção e patógeno,
exceto quando contraindicado .
As cepas “resistentes” não são inibidas
pelas concentrações sistêmicas dos
agentes antimicrobianos que geralmente
atingíveis nos regimes terapêuticos
habituais; e/ou podem ter os diâmetros
do halo de inibição dentro de uma faixa
de maior probabilidade de ocorrência de
mecanismos específicos de resistência
microbiana (|Intermediário), além de a
eficácia clínica não ter sido confiável nos
estudos terapêuticos.
Mecanismos de resistência Ex: Gram negativos desenvolve canais
bacteriana porinas que não permitem a passagem
dos antibióticos

Ex: destruição dos

betalactâmicos por
beta-lactamase
mutadas

Ex: alterações
estruturais na
enzimas chaves e
nos ribossomos
Ex: expulsão do fármaco pela bomba de efluxo
 RESISTÊNCIA BACTERIANA
A resistência antibiótica ou resistência antimicrobiana é a capacidade de uma cepa de bactéria de resistir aos efeitos da medicação
anteriormente utilizada para tratá-los (antibióticos).
O termo multirresistência ou resistência multidroga (MDR, do inglês multi-drug-resistant) é utilizado para designar a resistência a três ou
mais classes de antibióticos.
Resistência extensiva (XDR, do inglês extensively-drug-resistant) é utilizado quando há resistência a todos os antibióticos, com exceção
de um ou dois.
O termo pan-resistência (PDR, do inglês pan-drug-resistant) é aplicado para designar a resistência a todos os antibióticos.

RESISTÊNCIA INTRÍNSECA (Natural)

Aquela que faz parte das características naturais, fenotípicas do microrganismo, transmitida apenas verticalmente à prole, não apresenta
qualquer risco à terapêutica, pois é previsível, bastando-se conhecer o agente etiológico da infecção e os mecanismos de ação dos
fármacos disponíveis clinicamente.

Essa nova propriedade é resultado de alterações estruturais e/ou bioquímicas da célula bacteriana, determinada por alterações genéticas
cromossômicas ou extra-cromossômicas (plasmídios).
Mecanismos de Resistência Bacteriana

A resistência bacteriana ao antibióticos ocorrem principalmente por mutações e recombinação gênica bacteriana, ou corre quando um dado
microrganismo recebe material genético (plasmídeo) de outro microrganismo, passando a expressar a característica contida no gene
recentemente adquirido.
Essas alterações gênicas podem promover:
• Alteração do sítio de ligação dos β-lactâmicos ás transpeptidases (PLP);
• Produção β-lactamases resistentes;
• Alterações estruturais de ribossomos e bombas de efluxo.
• Canais de porinas modificadas (Gram negativas)

O plasmídeo pode ser transferido de algumas formas:

A transformação é um processo no qual há lise de determinado microrganismo

com liberação de seu material genético para o meio, dessa forma, outra bactéria é
capaz de captar esse DNA incorporando-o ao seu genoma.

A conjugação é um processo que requer contato físico, bactéria-bactéria, em que

uma das células, a doadora, transfere através de fímbria ou pilus sexual o material
genético a outra, chamada receptora. Fonte: Levy; Marshall, 2004.
Caso 1:

Hector, aluno do 2ª série de medicina da UniPOLIS, em um de seus dias de estágio no Hospital

Universitário, acompanhou a visita médica do Dr. Policarpo à um paciente que estava internado com pneumonia,
provavelmente causado por Moraxela catarrhalis (Gram negativa). O clínico observou a necessidade de entrar com
antibioticoterapia e recomendou o uso de sulfametoxazol e trimetoprima. Hector ficou intrigado e teve dúvidas do
mecanismo de ação desse fármaco.

Baseado em seus conhecimentos, como você poderia explicar ao Hector o mecanismo de ação dos fármacos
prescritos?
Caso 2:

No mesmo período de estágio do aluno Hector e ainda acompanhando o quadro clinico com pneumonia, Dr.
Policarpo observou que antibioticoterapia prescrita anteriormente não havia tido eficácia terapêutica e pediu
para a enfermagem perguntar à Farmácia Hospitalar quais tipos de antibacterianos havia disponíveis
no momento. O Farmacêutico responsável respondeu que só tinha a cefalexina e amoxicilina.
Mediante resposta, Dr. Policarpo perguntou a Hector, qual dos fármacos disponíveis ele elegeria para a
farmacoterapia, uma vez que o paciente havia tido resistência aos fármacos anteriores.

Baseado em seus conhecimentos, qual fármaco Hector deveria eleger? Justifique sua resposta.
Caso 3:

Helena, 45 anos, procurou a Unidade Básica de Saúde com queixa de dores e dificuldades ao urinar. Dra.
Katrina, prescreveu um exame de urina tipo I e uma urinocultura. Após retorno com os exames realizados, Dra.
Katrina pode concluir que a paciente estava com infecção urinária, decorrente a infecção por Escherichia coli
(Gram negativa). A médica então prescreveu o fármaco fosfomicina. Helena, ciente da prescrição, advertiu a
médica que já havia tido vários episódios de infecções urinárias e que este fármaco não mais resolvia e não
adiantava prescrevê-lo mais. Neste contexto, a Médica mudou sua prescrição para o fármaco Ciprofloxacino.
Após a saída da paciente do consultório, Dra. Katrina questiona a aluna Isadora, estudante do 2° ano de
Medicina da UniPOLIS, qual a provável razão do primeiro fármaco escolhido não ter mais eficácia terapêutica
nesta paciente.

Baseado em seus conhecimentos, qual seria aprovável hipótese dessa questão? Justifique sua resposta.
Bibliografia

Bruton, L. L.; Chabner, B. A.; Knollmann, B. C. As bases farmacológicas de Goodman e Gilman. 12ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

Golan, D. et al. Princípios de Farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. Guanabara Koogan, 3ª Ed., 2018.

MURRAY, P.R. Microbiologia Médica. 8 ed. Rio de Janeiro: Eusevier, 2017.

TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L. Microbiologia. 8 ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.

ANVISA. Antimicrobianos: Base teórica e uso clínico. Disponível em:

https://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm

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