Farmacologia dos

Antivirais
 Tipos de Vírus
Os vírus são classificados de acordo com o tipo de ácido nucleico, de acordo com a forma
do capsídeo e também pelos organismos que eles são capazes de infectar.

• Adenovírus: formados por DNA (ex. vírus da pneumonia).

• Retrovírus: formados por RNA (ex. vírus HIV).
• Arbovírus: transmitidos por insetos (ex. vírus da dengue).
• Bacteriófagos: vírus que infectam bactérias.
• Micófagos: vírus que infectam fungos.
Os vírus são pequenos agentes infecciosos considerados parasitas intracelulares
obrigatórios
Ciclo de replicação do vírus DNA Ex: Herpes simples
Ciclo de replicação do vírus RNA Ex: Influenza
Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV

p17 p24
 Ciclo de replicação do retrovírus.

Fonte: Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª ed., capítulo 50. (modificado)
 SARS-CoV2 (Covid19): Coronavírus
Família: Coronaviridae
Subfamília: Orthocoronavinae
A família dos Coronavírus é conhecida desde a década de 60, Gênero: Betacoronavirus
sendo constituída por diversos tipos de vírus que infectam Subgênero: Sarbecovirus
Espécies: - SARS-CoV
humanos e animais. Ao todo, sete coronavírus humanos (HCoVs) - MERS-CoV
- SARS-CoV-2
já foram identificados: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63,
HCoV-HKU1, SARS-COV (que causa síndrome respiratória aguda Fonte: Khalil & Khalil, 2020.

grave), MERS-COV (que causa síndrome respiratória do Oriente

Médio) e o novo coronavírus (no início foi nomeado 2019-nCoV Os coronavírus formam uma partícula esférica envelopada que

recebendo posteriormente o nome de SARS-CoV-2). consiste em quatro proteínas estruturais (spike (S), envelope (E),
membrana (M) e nucleocapsídeo (N)) e um genoma de RNA de
fita simples de sentido positivo (ssRNA) que é 30 kpb de
comprimento.

Fonte: BORGES, A.A; et al. 2020 Estrutura 3D da gp S: https://viralzone.expasy.org/9556

 Organização estrutural do genoma do vírus SARS-CoV-2.
O genoma do SARS-CoV-2 é formado por uma fita simples de RNA sentido positivo, que possui sete genes que são conservados na ordem:
ORF1a, ORF1b, S, OEF3, E, M, N. Dois terços do genoma correspondem ao ORF1a / b, que produz as duas replicases virais que são
poliproteínas (PP1a e PP1ab). Dezesseis proteínas não estruturais maduras (NSPs) surgem do processamento das poliproteínas. Esses NSPs
participam de diferentes funções virais, incluindo a formação do complexo replicase transcriptase. A parte genômica restante do vírus codifica o
mRNA que produz as proteínas estruturais (PEREIRA, CRUZ, LIMA, 2021; NOSHIGA, et al. 2020)

ORF = fase de leitura aberta (em inglês open reading frame)

RBD = domínio de ligação do receptor (receptor-binding domain)
Poliproteínas (pp1a e pp1ab)
 A infecção por SARS-CoV-2 é
Replicação do SARS-CoV2
desencadeada pela ligação da proteína S à ECA2
na superfície das células hospedeiras, e o
complexo viral é incorporado ao citoplasma por
fusão direta com a membrana celular ou por
endocitose com liberação posterior no citoplasma
da vesícula endocítica. A proteína S é clivada na
fronteira S1/S2 (pela ação da TMPRSS2) e a
subunidade S2 facilita a fusão da membrana.
O RNA do genoma viral é liberado no
citoplasma e traduzido em poliproteínas pp1a e
pp1ab, que são então clivadas por proteases virais
em proteínas pequenas (pp1a e pp1ab) e não
estruturais (NSPs), como RNA polimerase
dependente de RNA (RdRP). O RNA genômico
viral é replicado por RdRP. Os nucleocapsídeos
virais são montados a partir de RNA genômico e
proteínas N no citoplasma, enquanto o brotamento
de novas partículas ocorre na membrana do
compartimento intermediário do retículo
endoplasmático (ER)-Golgi.
Finalmente, o RNA genômico e as
proteínas estruturais são montados em novas
partículas virais, levando à sua liberação via
exocitose. 3CL, protease do tipo 3-quimotripsina.

Serina Protease Transmembranar 2 (TMPRSS2)

Poliproteínas (pp1a e pp1ab)
Proteínas Não Estruturais (NSPs), que compreendem proteases e enzimas do complexo replicase-
transcriptase, como a RNA-polimerase RNA dependente, o domínio da RNA helicase
e a exoribonuclease.
RNA polimerase dependente de RNA (RdRP, RNA-dependent RNA polymerase ) Os RNA subgenômicos virais são traduzidos nas proteínas estruturais M, E e S no
retículo endoplasmático rugoso, e seguem para o Compartimento Intermediário
Retículo EndoplasmáticoGolgi (Ergic), sendo encaminhadas para a via secretória.
https://www.youtube.com/watch?v=OEUjyBNwcyg
 Medicamentos
Antivirais
As classes de fármacos antivirais mais utilizados são aqueles que interagem
e inibem os principais mecanismos de replicação viral:

• Infusão
• Desnudamento
• Replicação e tradução gênica
• Montagem
• Liberação.
Ciclo de replicação do HIV-1 e locais de ação dos agentes antirretrovirais.

Fonte: Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª ed., capítulo 50. (modificado)
INIBIDORES DE FUSÃO – No tratamento do HIV
O vírus HIV infecta os linfócitos T (e macrófagos) contendo a molécula CD4 em suas superfícies.

O HIV une-se ao receptor da CD4 através da glicoproteína gp120 ativando outras proteínas na
superfície da célula, conhecidas como co-receptores CCR5 e CXCR4, completando assim a fusão.
INIBIDORES DE FUSÃO – No tratamento do HIV
São chamados inibidores de fusão os medicamentos anti-HIV que bloqueiam a ligação da
proteína viral gp 41/120 na CD4 ou no CCR5.

O T-20 (enfuvirtide, Fuzeon®) é um polipeptídio constituído de 36 aminoácidos que

interage com a gp41 impedindo a fusão do vírus com a membrana da célula.

T-20 (enfuvirtide, Fuzeon®)

Os fármacos maraviroc, vicriviroc e aplaviroc
são antagonistas dos co-receptores CCR5 e
CXCR4, deste modo, ocorre o acoplamento da
gp120 com o CD4, porém a glicoproteína gp41
do vírus não interage com os coreceptores CCR5,
não havendo a penetração do vírus na célula.
Bloqueadores de penetração
Mecanismo de ação: Para que o RNA viral saia do
capsídeo, é necessário o influxo de H+ via canal
iônico M2.

A amantadina e derivados bloqueiam o canal iônico

M2 e a penetração de certas cepas de vírus de RNA
em células hospedeiras e inibem o desencapamento
destes vírus no interior da célula.

OBS: mutações na proteína M2,

como a troca do aminoácido
serina da posição 31 por uma
asparagina, mudam a estabilidade
do canal M2 e com isso ele não
permanece mais fechado.
INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO REVERSA no HIV
Uma vez ocorrida a fusão, a parte interior do vírus, composta pelo RNA e algumas enzimas
importantes, é absorvida pela célula humana. Em seguida, a enzima viral denominada
transcriptase reversa recodifica o material genético do HIV, convertendo-o de RNA para
DNA.
Três classes de medicamentos anti-HIV atacam o vírus nesse estágio:
os análogos de nucleosídeo (AZT/zidovudina, ddI/didanosina, 3TC/lamivudina,
d4T/stavudina, ddC/zalcitabina, ABC/abacavir e FTC/emtricitabina);
os análogos de nucleotídeo (tenofovir, adefovir) e,
os inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, neviparina,
delavirdina).
OBS: Os inibidores nucleosídeos necessitam ser transformados (fosforilados) em seus
metabólitos para inibir a transcriptase reversa do HIV
INTR - Inibidores nucleosídicos/nucleotídicos da Transcriptase Reversa
Inibidores Nucleosídeos de Replicação Viral
Mecanismo de ação: Impede a replicação viral, em conseqüência da sua
incorporação ao DNA viral

São análogos da
Timidina
INIBIDORES DA INTEGRASE

A enzima integrase do HIV é responsável por inserir

o DNA pró-viral no cromossomo do hospedeiro e por
catalisar a incorporação deste DNA pró-viral ao
genoma da célula infectada.

RAL, raltegravir (Isentress®)

BMS-707035, em estudo.
Elvitegravir (GS-9137), em estudo (phase III).
Dolutegravir (GSK-572), em estudo.
MK-2048, em estudo.
Inibidores Nucleosídeos de Replicação Viral
• Ribaverina

Análogo da Guanosina

Os rinovírus e os enterovírus que

tenham o RNAm pré formado, não
necessitam sintetizar mRNA na célula
hospedeira para iniciar a infecção – são
resistentes a ação da Ribavirina.
Inibidores Nucleosídeos de Replicação Viral

Tiossemicarbasonas
• Metisazona
Mecanismo de ação:

Possuem capacidade de bloquear

a transcrição de DNA –RNA

Sua capacidade em quelação seletiva

desempenha papel importante no
mecanismo de ação
 IP - Inibidores da protease – impede a maturação viral
(PI - Protease Inhibitors)
Os inibidores da protease do HIV inibem a ação da
aspartil protease viral (renina, pepsina, gastricsina e
catepsinas D e E), impedindo a clivagem proteolítica das
poliproteínas Gag e Pol do HIV, que incluem componentes
estruturais essenciais e enzimáticos (transcriptase reversa,
protease e integrase) do vírus.

Esse processo impede a transformação das partículas

virais de HIV em sua forma infecciosa madura (maturação).

(Flexner, C. HIV-protease inhibitors. New Engl. J. Med., 1998, 338:1281-1292).

 INIBIDORES DA PROTEASE
Os inibidores da protease do HIV interferem no último estágio da replicação viral
(maturação), prevenindo a formação de novos vírus.

1ª Geração
Amprenavir (APV), Amprenavir

Fosamprenavir (FPV),
Indinavir (IDV),
Lopinavir (LPV),
Atazanavir
Nelfinavir (NFV),
Ritonavir (RTV),
Saquinavir (SQV)

2ª Geração IM - Inibidores de maturação

Atazanavir(ATV),
Darunavir(DRV), Bevirimat, em estudo.
Tipranavir(TPF) Vivecon, em estudo.
Nimatrelvir
Inibidores de sialidase (Hemaglutinina – HÁ ; Neuraminidase – NA)
zanamivir
oseltamivir

Ao brotar da célula, a Hemaglutinina (HA) do vírus continua se ligando ao ácido siálico da

membrana celular, impedindo o vírus recém formado de deixar a célula.
A saída só é possível quando a outra proteína da membrana viral, a Neuraminidase (NA),
cliva o ácido siálico, liberando o vírus.
A mutação de resistência mais comum é a troca do
aminoácido histidina por uma tirosina na posição
274. Essa mutação muda a interação da
Neuraminidase com o oseltamivir diminuindo a
afinidade por ele. Assim, a Neuraminidase deixa de se
ligar ao oseltamivir e continua livre para clivar o ácido
siálico, permitindo que o vírus complete seu ciclo.

Entretanto, o zanamivir interage com outros pontos

de NA e não é atingido por esta mutação, o que
torna a Neuraminidase resistente ao oseltamivir e
sensível ao zanamivir. Há outras mutações de
resistência, algumas inclusive diminuindo a
susceptibilidade ao zanamivir, mas estas em geral
comprometem a viabilidade do vírus portador.
Interferon
Família de glicoproteínas que inibem indiretamente a tradução de proteínas virais.

O interferon α foi aprovado para o tratamento de hepatites tipo B e C, leucemia de célula

pilosa, sarcoma de kaposi e HIV.

Interferon alfa é consistituído de 165 resíduos de

aminoácidos com a lisina na posição 23.
Esta proteína é produzida por tecnologia de ADN
recombinante e assemelha-se o interferão secretada pelos
leucócitos.
É usado extensivamente como um agente antiviral ou
antineoplásico.
 Interferons
O Interferon ou interferão (IFN) são proteínas que interferem na replicação
de fungos, vírus, bactérias e células de tumores e estimular a atividade de defesa de outras células. São
um tipo de citocina produzida por todos os animais.

Existem três tipos de interferon, classificados de acordo com o receptor celular e resposta que ativam:

•Interferon tipo I (alfa e beta): A forma alfa é produzida por leucócitos e a forma beta por fibroblastos quando invadidos por
vírus. Usado para tratar hepatite B, hepatite C e esclerose múltipla. Sua produção é estimulada por interleucina 1 e 2 e
pelo Fator de necrose tumoral.

•Interferon tipo II (gama): Também conhecido como interferon imune, é produzido por linfócitos T e células NK quando
estimulados por interleucina 12 ou 18. O Interferon gama é responsável por ativar macrófagos, estimula a expressão
de Complexo maior de histocompatibilidade, crescimento, maturação e diferenciação de muitos tipos de células, aumenta a
atividade de células NK, regula a resposta inflamatória, potencializa outros interferons e modula a atividade dos linfócitos B.
Pode ser usado no tratamento da doença granulomatosa crônica e da osteopetrose.

•Interferon tipo III (lambda): Também conhecido como interleucina 28/29, é produzida por células dendríticas e monócitos.
Quando infectadas por vírus, atua em sinergia e como complementar com a forma alfa para estimular a produção de
proteínas que inferem com a replicação viral pelas células vizinhas. Estimula mitose de linfócitos. Dependendo do vírus a
maior resposta será de tipo I ou de tipo III.
 indutores de Interferon
• Tiloriona

Mecanismo de ação

Provavelmente age por inibir a ligação

do mRNA viral aos ribossomos,
impedindo assim a síntese de proteínas
virais
 Inibidor da DNA polimerase
Mecanismo de ação: O Aciclovir, para exercer a sua ação, irá sofrer a fosforilação em seu
composto ativo, o trifosfato de Aciclovir, que inibe a DNA polimerase específica do vírus da
herpes, impedindo nova síntese do DNA viral, sem interferir nos processos celulares normais.

Aciclovir

Assim como o Aciclovir, os fármacos Ganciclovir, Fanciclovir, Vidarabina,

Trifuridina, são antivirais que atuam como análogo de nucleosídeo da DNA
Inibidor da Replicase do RNA
A replicase de RNA é uma polimerase que catalisa
a autorreplicação de cadeias simples de RNA.
RNA polimerase dependente de RNA
NS5 do vírus zika
São também conhecidas como polimerases de RNA dependentes de
RNA (RdRP).

Remdesivir é um antiviral, análogo de adenosina,

desenvolvido pela Gilead Sciences para
tratamento de doenças como MERS, Ebola e em
fase de testes para o COVID-19.

Remdesivir
 Ciclo de replicação do retrovírus e mecanismo dos antivirais.

inibidores de proteases
Atazanavir Inibidores da Neuramidase
Oseltamivir

Inibidores da
Fixação e fusão
Maraviroc

Inibidores de
tradução gênica
Inibidores do desencapsulamento Interferon alfa
Amantadina

Inibidores da Transcriptase Inibidores de transcrição gênica

Reversa Zidovudina
Aciclovir
(AZT)

Inibidores de integrase
Raltegravir
 Tratamento para o Covid-19
• Vacinas (vírus atenuado e tecnologia genética)
• Monoclonais AZD7442 ou Evusheld (produzido pela AstraZeneca), formado pelos tixagevimab (AZD8895 ou COV2-2196) e
cilgavimab (AZD1061 ou COV2-2130). Estes monoclonais se ligam a porções não sobrepostas da proteína spike do SARSCoV-2,
impedindo que o vírus interaja com a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) do receptor do hospedeiro,

• Antivirais: Em maio (06) de 2022, o Ministério da Saúde anunciou a incorporação do medicamento paxlovid, pílula contra a
covid-19 da Pfizer, para uso emergencial. Trata-se uma combinação entre o nimatrelvir (inibidor da protease 3CL do SARS-
CoV2) e o ritonavir (inibidor da CYP3A, que impede a metabolização do nimatrelvir)

https://www.saude.go.gov.br/files//banner_coronavirus/protocolos-notas/S%C3%ADnteses%20de%20Evid%C3%AAncias/2022/Evusheld%20(cilgavimab%20+%20tixagevimab).pdf
https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/bulas-e-rotulos/bulas-uso-emergencial/medicamentos/paxlovid-profissional-de-saude
Fármacos Antivirais T-20, enfuvirtide (Fuzeon®) - bloqueia a Gp41 de ligar ao CD4 - Tratamento de HIV
maraviroc (Celsentri®)
Inibidores da Fixação e fusão vicriviroc - bloqueia a CCR5 - Tratamento de HIV-CCR5-trópico

aplaviroc
ibalizumab – monoclonal anti-CD4

amantadina - Tratamento de HIV e Influenza

Inibidores do desencapsulamento
(Agem inibindo canal iônico M2 rimantadina
nos retrovírus)
AZT, zidovudina (Virozid®)
OBS: Influenza B são resistentes à adamantanas. d4T, estavudina (Zerit®)
E no caso do Influenza A (H1N1), que herdou
uma M2 do vírus suíno circulante na Europa e ddI, didanosina (Didax®)
Inibidores Nucleosídeos
Ásia, amantida e rimantadina também não
surtem efeito. (NRTI) 3TC, lamivudina (Epivir®)
FTC, emtricitabina (Emtriva®)
Inibidores da Transcriptase Reversa análogos de nucleotídeo (tenofovir, adefovir)
(Agem inibindo a codificação do RNA viral
em DNA complementar) delavirdina (Rescriptor®)
- Tratamento de HIV Inibidores Não Nucleosídeos efavirenz (Sustiva®)
(NNRTI)
nevirapina (Viramune®) - fármacos utilizados
(não competitivos)
para prevenir a
Inibidores da integrasse - retegravir (Isentress®) - Tratamento de HIV transmissão do HIV de
mãe para filho
Fármacos Aciclovir (Zovirax®)
Penciclovir

Antivirais
Inibidores da DNA polimerase Cidofavir - Tratamento da Herpes
(Análogos nucleosídicos no Foscarnete (Foscavir®)
tratamento de adenovírus)
Vidarabina

Inibidores da RNA polimerase - RBV, ribavirina (Rebetol®) OBS: rinovírus e os enterovírus que tenham o RNAm pré formado, não
(Análogos de guanosina) necessitam sintetizar mRNA na célula hospedeira para iniciar a infecção – são
resistentes a ação da Ribavirina.

Inibidores da RNA polimerase dependente de RNA (RdRN) - Remdesivir - Tratamento da MERS, Ebola e em testes p/ COVID-19
(Análogo de adenosina)
Inibidores da Tradução viral - Interferon-alfa - Tratamento da Hepatite B e C, HIV.
(Inibe a formação do complexo
RNAm + ribossomos) APV, aprevanir (®)
FPV, fosamprenavir (®)
RTV, ritonavir (Norvir®)
LPV, lopinavir - Tratamento da HIV
Inibidores das Proteases) - Ritonavir e lopinavir estão em estudo no
SQV, saquinavir (®)
(Agem inibindo a clivagem de proteínas tratamento comCOVIC19
específicas, impedindo a formação de novos vírus) ATV, atazanavir (®)
DRV, darunavir (®)
TPF, tipranavir (®)

Inibidores da Neuramidase Oseltamivir (Tamiflu®)

(saída do vírus) Inibidores de Maturação do capsídeo viral) - Bevirimat
(Análogos do ác. siálico) Zenamivir (Relenza®) (Agem inibindo a formação do capsídeo do vírus) - Tratamento da HIV