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Inovao em Desenvolvimento
de Medicamentos Genricos
Anlise multivariada aplicada ao desenvolvimento de formulaes

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A indstria farmacutica brasileira busca

continuamente inovao em desenvolvimento de
medicamentos genricos. Quebrando paradigmas,
este trabalho retrata a maneira mais rpida e segura
para alavancar o lanamento de produtos.

Objetivo do Trabalho
Desenvolvimento de um medicamento
genrico utilizado como antialrgico.

A Soluo
Pr-formulao

Mapeando informaes a cada passo do projeto:

O melhor caminho para o desenvolvimento de
medicamentos genricos e estratgia sempre seguida
pela equipe da Nanotimize dividida em 3 partes
principais:

1. Etapas de pesquisa e levantamento de

informaes: pesquisa bibliogrfica,

deformulao do medicamento referncia
e estudos de pr-formulao;

2. Scale up Transferncia de Tecnologia;

3. Definio de frmula.

Ponte para um prtico sistema de

garantia da qualidade
Melhor entendimento do produto, melhor
conhecimento, gerao de dados mais seguros e
maior coleta de informaes sobre o produto ao
longo de todo o processo podem revelar gargalos
tcnicos a serem controlados com mais ateno
pela equipe de qualidade.
Dr. Jos Antnio Martins,
Especialista em quimiometria
aplicada ao desenvolvimento
de formulaes.

Deve-se ter mais cuidado com a gerao

de dados nas etapas de bancada. Os estudos de
deformulao e pr-formulao, quando
realizados de maneira correta, conseguem
prever diversos problemas nas plantas pilotos e
industriais. A dinmica atual de desenvolvimento
de medicamentos em territrio nacional
bastante emprica e pobre de histrico tcnico.
Este fato, aliado alta demanda interna por
lanamento de formulaes acarreta em
excessivos gastos para que os prazos sejam
cumpridos.

Determinao
de formulao

Deformulao
Pesquisa bibliogrfica
Anlise
Multivariada

Anlise Multivariada a investigao de muitas

variveis , simultaneamente, a fim de
compreender as relaes que pode existir entre
elas. Isto torna simples a anlise de duas ou
milhes de variveis.
A estatstica tradicional (univariada) utiliza
ferramentas como mdia, mediana, desvio
padro etc. ; muito teis quando o propsito
investigar e compreender sistemas simples.
Porm quando as relaes entre as variveis
tornam-se mais complexas, uma nica varivel
no suficientemente capaz de descrever
adequadamente todo o sistema. Esta grande
complexidade de sistemas comum em projetos
com grandes conjuntos de dados
como
processos industriais, manufatura, cincias da
vida, energia, agricultura, finanas, varejo e
tecnologia.

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Pesquisa bibliogrfica:
O levantamento de histrico tcnico
relacionado ao princpio ativo e formulao
referente no gerou grandes informaes sobre a
compatibilidade fsico-qumica entre os insumos e
informaes sobre o processo de produo.

O que temos de informao:

O princpio ativo apresenta polimorfismo.
O polimorfismo, neste caso, pode gerar uma
srie de diferenas fsico-qumicas, como por
exemplo, a solubilidade, que pode impactar de
modo negativo a biodisponibilidade, e
incompatibilidade com algum dos excipientes,
afetando a estabilidade. Mais a frente, no
processo, o polimorfismo pode ser um gargalo
para a fluidez do p e dureza do comprimido,
entre outros.

O medicamento referncia tem em sua

frmula sete excipientes, um corante e um
comprimido revestido.
Com funes essenciais na formulao,
entre elas, proteo do frmaco e organismo
humano, controle de liberao, entre outros; o
revestimento tem em sua composio
substancias que podem, tambm, gerar
incompatibilidade com o ncleo e, assim,
impactar na qualidade do produto.

O que no sabemos ?
Em quais propores os
excipientes esto no ncleo e no
revestimento, ou seja, qual o
perfil quantitativo do
medicamento referncia?
Existem interaes fsicoqumicas negativas eficincia
do processo e qualidade do
produto final?
Neste estgio ainda no
possvel prever e determinar os
parmetros de processos e
evitar transtornos em
escalabilidade.

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Deformulao Engenharia Reversa do Medicamento Referncia

A estratgia foi utilizar a anlise multivariada para interpretao de dados e assim
definirmos o perfil quantitativo do referncia.
Sabe-se que as espectroscopias so anlises altamente sinrgicas
com a anlise multivariada, pois cada composto qumico apresenta um
espectro caracterstico e atravs da combinao com a quimiometria
possvel quantificar cada composto da mistura.

Work Steps da Deformulao:

DoE de misturas;
Espectroscopia Raman;
Construo de modelos de anlise
multivariada para gerao de respostas (MSC
e PLS).

O que MSC e PLS?

- MSC um mtodo de prprocessamento para remover variaes
nos espectros causadas por
espalhamento de luz pelas amostras.
- PLS um mtodo de calibrao
multivariada que busca encontrar
correlaes entre a propriedade de
interesse e a resposta instrumental,
fazendo com que a propriedade de
interesse possa ser prevista a partir da
resposta instrumental.

Segundo os resultados apresentados, a deformulao teve duas principais etapas mostradas no

esquema abaixo:
1 Etapa - Deformulao do Ncleo

2 Etapa - Quantificao do Ncleo

Regio apontada na patente

1 DoE
Concluses do 1 DoE
Os excipientes 5, 6 e 7 no esto presentes no ncleo do comprimido.
O que nos permite realizar um segundo planejamento para a
quantificao do ncleo.

2 DoE
Concluses 2 DoE:
Quantificao de excipientes no ncleo com alto grau de proximidade
do referncia.

Alguns excipientes mostram resultados que extrapolam as respostas

esperadas, indicando que possvel melhorar sua quantificao.
Ainda temos faixas de concentraes muito amplas e possvel se
aproximar ainda mais da quantificao de referncia

Resultados da espectroscopia Raman:

14 prottipos dentro do espao experimental + medicamento
referncia
Resultados da espectroscopia Raman:
28 prottipos dentro do espao experimental + medicamento
referncia.

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Consideramos apenas sete excipientes

e o princpio ativo na composio de misturas
para planejamento experimental, uma vez que
o corante est presente apenas no
revestimento. Iniciamos o DoE com base em
prvia pesquisa bibliogrfica. Com
espectroscopia Raman, analisamos 28
misturas e comprimidos do referncia de trs
lotes distintos para avaliar suas proximidades
quantitativas atravs da aplicao das
ferramentas de anlise multivariada MSC e
PLS.
Tivemos como respostas que os
excipientes 5, 6 e 7 no estavam presentes no
ncleo e, ento, conclumos que eles estariam
apenas contidos no revestimento. A presena
desses excipientes no ncleo prejudicaria muito
a biodisponibilidade do frmaco. Alm disso,
como ser visto nos estudos de pr-formulao,
o excipiente 5 incompatvel com o ativo, o que
muito provavelmente resultaria em problemas
na estabilidade do medicamento final.
Partimos para a segunda etapa,
realizando o 2 DoE de misturas para aproximar
ainda mais nossos prottipos da formulao
referncia. Nesta etapa 14 prottipos
planejados pela Nanotimize, somados ao
medicamento referncia passaram pela mesma
dinmica analtica realizada na etapa anterior e,
de acordo com as respostas geradas com
anlise multivariada, chegamos a um perfil
quantitativo bastante estreito em relao ao
medicamento referncia.

Tabela 1: Faixa de concentrao prevista para cada

excipiente presente no ncleo do medicamento de
referncia.
Excipiente

Faixa de Concentrao
Prevista (%)

Excipiente 1

46 54

Excipiente 2

26 32

Excipiente 3

11 15

Excipiente 4

2 5

Estudos de Pr-formulao
1 - Caracterizao do ativo Anlises realizadas em
conjunto (IR, DSC, TGA e Tamanho de Partcula)
comparadas a dados descritos na literatura indicam que
o princpio ativo que estamos trabalhando o polimorfo
correto.

Grafico da literatura e grfico do princpio ativo estudado. Apresentam resultados

que indicam a mesma morfologia.

2 - Compatibilidade fsico-qumica Realizamos um

planejamento de misturas binrias entre ativo e
excipientes que foram analisadas por IR, DSC e TGA.
Nesta etapa temos que, obrigatoriamente, estudar
compatibilidades dos ativos com os excipientes
presentes no medicamento.

Respostas encontradas:

Ao analisar os componentes do ncleo,

podemos afirmar que no h interaes
fsico-qumicas relevantes entre o
princpio ativo e os excipientes;
No entanto, possvel afirmar que o
princpio ativo mostra uma forte
interao com o excipiente 5, presente
no revestimento e,
Possivelmente o excipiente 7 solubiliza
o princpio ativo.

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Como podemos afirmar isto?

Podemos afirmar com base nas anlises IR, DSC e TGA
que o excipiente 5 poder trazer problemas de estabilidade,
pois ele provavelmente decompe o ativo.

Grfico de espectros do excipiente 5 puro, do princpio ativo puro e da mistura entre

os dois.

Tambm com base nas anlises IR, DSC e TGA afirmamos

que o excipiente 7 poder solubilizar o princpio ativo, o que
ocorre sob aquecimento (90C ou mais). Este excipiente
apresenta um ponto de fuso consideravelmente menor que
o ativo e na anlise por DSC observou-se o sinal de fuso do
excipiente e no se observou o sinal de fuso do ativo.
Relatos na literatura mostram que este excipiente pode
solubilizar frmacos quando aquecido.

Grficos evidenciando a diferena por DSC do excipiente puro, princpio ativo puto e
mistura binria.

Como contornar este problema?

J contornamos a primeira barreira atravs dos estudos de deformulao,
onde descobrimos que o excipiente 5 no est presente no ncleo e, deste modo,
no estar em contato direto com o princpio ativo. Dessa forma, para este caso,
podemos ignorar a possibilidade de decomposio do ativo.
O excipiente 7 pode solubilizar o princpio ativo ao atingir temperaturas acima de
90C. O fato do excipiente 7 solubilizar o ativo sob aquecimento no seria problema,
visto que o processo no ter temperaturas na faixa encontrada para a
solubilizao.

Com este trabalho buscamos obter melhor

conhecimento sobre o produto e suas possveis
falhas futuras, principalmente para garantir
estabilidade, qualidade, reduo de custos e
maximizao de resultados.

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As Respostas geradas:
Unindo as ferramentas para Deformulao e Pr-formulao:

Geramos informaes importantes sobre a natureza fsico-qumica da formulao

e seus possveis impactos;
Construmos um histrico tcnico importante para a qualidade e manuteno do
produto final;
Estreitamos a faixa de quantificao de nossos prottipos em relao ao
medicamento referncia;
Separamos os excipientes presentes no ncleo e no revestimento;
Garantimos maior previsibilidade nas prximas etapas: transferncia de
tecnologia e testes de bioequivalncia e biodisponibilidade.