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Pós-graduanda . Departamento de Clínica Médica. 2Docentes. Divisão de Imunologia Clínica. Departamento de Clínica Médica. Facul-
dade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
CORRESPONDÊNCIA: Prof. Dr.Paulo Louzada Jr. Divisão de Imunologia Clínica. Departamento de Clínica Médica. Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP. CEP 14049-900 Ribeirão Preto - SP. FAX: 16-633-6695 - E-mail: plouzada@fmrp.usp.br
RESUMO - O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença auto-imune, que cursa com
variado conjunto de manifestações clínicas. Entre estas, algumas podem levar o paciente a
procurar um serviço de urgência. É importante que o clínico geral saiba realizar a abordagem
inicial do tipo de paciente, principalmente nos casos em que manifestações graves do LES
constituem ameaça imediata à vida do doente. O objetivo desta revisão é discutir o diagnóstico
clínico e laboratorial das manifestações dessa patologia,que exigem conduta de urgência. São
descritas as formas graves de lesões cutâneas, renais, neuropsiquiátricas, gastrointestinais,
pulmonares, cardíacas e hematológicas pelo LES. A terapêutica de tais manifestações é
delineada a seguir, bem como todos os cuidados necessários no seguimento inicial. A aborda-
gem do LES, na sala de urgência, apresenta-se como um dos maiores problemas pela dificulda-
de de diferenciação entre a atividade da doença e o quadro infeccioso subjacente. Descartar
infecção é condição indispensável para que se possa iniciar o tratamento do LES, principalmen-
te com medicação imunossupressora. Assim, não devem ser poupados esforços para se alcan-
çar um diagnóstico acurado das manifestações do LES, na urgência, evitando-se erros de julga-
mento que possam ter conseqüências desastrosas.
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maculopapular, como resultado de uma exposi- feito com pênfigo bolhoso, tardia porfiria cutânea, der-
ção solar. matite herpetiforme, epidermólise bolhosa e infecção.
4. Úlceras orais: ulceração oral ou nasofaringeana, O diagnóstico é clínico e histopatológico (alterações
indolor, observada pelo médico. histológicas semelhantes às da dermatite herpe-
5. Artrite: artrite não erosiva, envolvendo duas ou tiforme). O tratamento com prednisona, 1 mg/kg/dia,
mais articulações periféricas. muitas vezes, não é efetivo, bem como as lesões po-
6. Serosite : pleurite ou pericardite documentada dem aparecer com o paciente já em uso de corticóides
por exames radiológicos. por outro envolvimento orgânico. Assim, a associa-
7. Nefrite: proteinúria maior que 0,5g/24 h, pre- ção de difosfato de cloroquina (250mg/d) e de imu-
sente em 3 amostras, e/ou alterações no sedi- nossupressores (azatioprina 2-4mg/kg/dia, VO, ou
mento urinário (hematúria, cilindros granulosos). pulso de ciclofosfamida, 0,5 a 1,0g/m2 de superfície
8. Distúrbio neurológico: convulsões e psicose corporal, mensal) deve ser estabelecida para o con-
(descartando distúrbios metabólicos, infecção ou trole das lesões bolhosas.
uso de medicações).
9. Alterações hematológicas: anemia hemolítica, 2.2- Renal
auto-imune, com reticulocitose, ou Leucopenia: Uma das manifestações comuns do LES, que
GB < 4.000 cel/mm3, em 2 ou mais ocasiões, ou exige tratamento de urgência é a glomerulonefrite
linfopenia: linfócitos < 1.500 cel/mm3, em 2 ou proliferativa difusa, (classe IV da OMS). Ela se apre-
mais ocasiões ou trombocitopenia: plaquetas < senta, clinicamente, por haver edema, hipertensão ar-
100.000 cel/mm3, na ausência de drogas terial e, ocasionalmente, uremia. Laboratorialmente,
desencadeadoras. podemos encontrar proteinúria, em geral, maior que 1
10. Alterações imunológicas: presença de anticor- gr/24 h, por vezes alcançando níveis nefróticos, cilin-
pos, como anticardiolipina, ou de anticorpos con- drúria (cilindros granulosos, hemáticos), hematúria,
tra DNA nativo, ou de anticorpos contra antígeno elevação de uréia e creatinina, alteração do perfil lipí-
nuclear Sm, ou teste para Lues falsamente posi- dico, complemento baixo e anti-DNA, nativo, positi-
tivo, confirmado com teste de fluorescência, com vo, em títulos elevados. Outra forma de apresenta-
anticorpo contra o Treponema pallidum (FTAbs), ção da nefrite lúpica, na urgência, é a síndrome nefró-
negativo. tica pura, na maioria das vezes, ocorrendo em pacien-
11. Fator antinuclear: títulos anormais de anticorpo tes com glomerulonefrite membranosa (classe V).
antinuclear, por imunofluorescência ou teste equi- Todos os pacientes lúpicos, que apresentem manifes-
valente, na ausência de utilização de drogas tações sugestivas de nefrite devem ser submetidos à
indutoras de LES. biópsia renal, se não houver contra-indicação. A justi-
ficativa para a realização de tal procedimento, não isen-
2- DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA DAS ta de risco, é a possibilidade de dirigir a terapêutica
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO LES NA conforme a classe da nefrite e de inferir o prognóstico
UNIDADE DE EMERGÊNCIA renal do paciente através dos índice de cronicidade
(no caso da glomerulonefrite proliferativa). O trata-
Na Tabela I, estão diagramatizadas as manifes- mento específico da glomerulonefrite proliferativa,
tações clínicas e as respectivas terapêuticas, as co- difusa ou focal (classe III) é realizado com pulso de
mumente observadas no LES. A seguir, descrevere- ciclofosfamida e de metilprednisolona. A glomerulo-
mos, de forma resumida, tais manifestações e condu- nefrite mesangial (classe II) e a membranosa são tra-
tas. tadas, primariamente, com azatioprina, em nosso ser-
viço, embora alguns centros optem por tratamento com
2.1- Cutâneas corticóides ou conduta expectante no caso da primei-
A ocorrência de lesões bolhosas, generalizadas ra. Atualmente, temos dado preferência para o es-
pode representar uma urgência no manejo do LES. quema de Ponticelli, modificado no tratamento da glo-
As erupções vesicobolhosas são disseminadas, pre- merulonefrite membranosa, que consiste na alternância
dominando em face, pescoço e extremidades superio- mensal de ciclofosfamida VO (1-2 mg/kg/dia), com
res. Elas podem aparecer em associação com a reati- pulso de metilprednisolona (1g/EV/dia, por três dias).
vação da doença. O diagnóstico diferencial deve ser Inicia-se o primeiro mês com a ciclofosfamida e, no
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Psicose Ciclofosfamida EV
30º dia, realiza-se o pulso de metilprednisolona. Sem- alternando com o pulso, por um período de seis meses,
pre o paciente fica recebendo uma dose baixa de pred- quando o paciente é reavaliado em relação aos parâ-
nisona VO, nunca ultrapassando 10 mg/dia. No 60º metros de função renal e sedimentos urinários. Se hou-
dia, reinicia-se a ciclofosfamida VO, por mais 30 dias, ver resposta satisfatória, o tratamento é mantido por
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mais doze meses. A adoção de tal esquema foi feita satisfatória à azatioprina. Caso contrário, pode-se ten-
devido à avaliação do tratamento de 180 pacientes com tar ciclosporina microemulsificada (2-5mg/kg/dia), sem-
glomerulonefrite lúpica, durante o período de 1995 a pre com muita atenção em relação à deterioração da
1999, em seguimento na Divisão de Imunologia Clíni- função renal e agravamento ou surgi-mento de hiper-
ca do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina tensão arterial, ambas, condições associadas ao uso
de Ribeirão Preto, USP. Todos os pacientes foram da ciclosporina. Não temos experiência com o mico-
submetidos à biópsia renal para a caracterização his- fenolato de mofetil para o tratamento das glomerulo-
tológica da nefrite e a falência terapêutica foi estabe- nefrites lúpicas, apesar de relatos na literatura. O tra-
lecida, quando o paciente ainda mantinha proteinúria tamento de suporte do doente com nefrite lúpica de-
de 24 h maior que 300mg/dia e elevação dos níveis de pende da manifestação clínica apresentada. Pacien-
creatinina sérica ou diminuição do seu clearence em tes com hipertensão devem ser submetidos à restrição
um valor maior que 15% dos seus valores basais. Na salina. A redução dos níveis pressóricos deve ser en-
Tabela II, estão representados os tipos de glomerulo- carada como uma prioridade. A ingestão de gordura
nefrite e seus respectivos tratamentos, bem como a deve ser limitada para pacientes com hiperlipidemia,
ocorrência ou não de remissão da atividade da nefrite. decorrente ou não de síndrome nefrótica. Pacientes
A partir desses resultados, a eficácia da azatioprina com redução de mais de 40% da função renal devem
para o tratamento da glomerulonefrite membranosa ter a ingestão protéica controlada. Os diuréticos de
foi revista, pois somente 64% dos pacientes obtive- alça (furosemide) podem ser utilizados para diminui-
ram resposta. Por outro lado, o tratamento da glome- ção do edema, embora com cautela, em doentes apre-
rulonefrite proliferativa, focal, com componente mem- sentando creatinina maior que 3,0. Salicilatos e antiin-
branoso, com a utilização de ciclofosfamida e metil- flamatórios não esteroidais devem ser evitados, já que
prednisolona proporcionou um bom índice de remis- podem agravar a lesão renal. A evolução do paciente
são (vale ressaltar que o número de tratamentos foi e sua resposta ao tratamento podem ser avaliadas atra-
de apenas 10 pacientes). Tais dados são semelhantes vés da normalização de parâmetros clínicos e labora-
aos observados na literatura, quando se empregou a toriais já citados, como sedimento urinário, níveis
ciclofosfamida no tratamento de semelhante condição. pressóricos e de creatinina, entre outros. Os cuidados
Assim, o uso do esquema de Ponticelli, modificado para a administração dos pulsos de ciclofosfamida,
passou a ser uma opção, quando não houver resposta endovenosa estão relatados no item 3.
Tabe la II - Le vantame nto da dis tribuição das clas s e s de glome rulone frite lúpica durante o pe ríodo de 1995 a
1999, clas s ificadas s e gundo a Organização M undial da Saúde 1 e m 180 pacie nte s com LES e s e us re s pe ctivos
tratame ntos , be m como a e ficácia te rapê utica, após s e is me s e s de me dicação 2
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tação comum no LES, representando menos de 10% o diagnóstico. Neste caso, a queda rápida do hemató-
do envolvimento, pulmonar. É imperativo descartar crito, em um paciente com LES, associada a um infil-
infecção associada,e o tratamento é feito com predniso- trado alveolar, difuso, deve alertar o clínico sobre a pos-
na, 1 mg/kg/dia, ou pulso de metilprednisolona, por 3 sibilidade de hemorragia alveolar. É necessário excluir
dias. No caso de recorrência, a utilização de azatiopri- outras causas, como infecção, insuficiência cardíaca,
na, ou pulsos de ciclofosfamida, deve ser considera- congestiva, edema, agudo, de pulmão, não cardiogênico
da. Essa manifestação aguda pode progredir para do- e coagulação intravascular, disseminada (CIVD). O
ença pulmonar crônica. A forma crônica (doença pul- tratamento é feito com pulso de ciclofosfamida e me-
monar intersticial crônica - DPIC) caracteriza-se por tilprednisolona. A associação com imunoglobulina
dispnéia progressiva, tosse seca, estertores pulmona- endovenosa (2g/kg) e/ou plasmaferese pode ser útil.
res, basais (em velcro) e infiltrado pulmonar, intersti-
cial, bibasal, na radiografia de tórax, melhor visualizado 2.6- Cardíacas
na tomografia computadorizada, de alta resolução. É O paciente lúpico pode procurar uma unidade
indispensável descartar infecção. O lavado broncoal- de emergência com quadro de pericardite ou mesmo
veolar pode mostrar celularidade com predomínio de com tamponamento cardíaco. O quadro clínico inclui
neutrófilos (indicativo de lesão ativa). A espirometria dor torácica, atrito pericárdico, abafamento de bulhas,
tem padrão restritivo, com prejuízo na difusão de pulso paradoxal e estase jugular. Os três últimos si-
monóxido de carbono. O tratamento da DPIC é feito nais constituem evidência de tamponamento cardíaco
com pulsos de ciclofosfamida e metilprednisolona. em evolução. A radiografia de tórax mostra aumento
Outra manifestação pulmonar do LES é o der- de área cardíaca e o ecocardiograma evidencia es-
rame pleural. O paciente apresenta dor torácica, pessamento pericárdico, derrame pericárdico, com ou
ventilatoriodependente, dispnéia, atrito pleural. A ra- sem sinais de tamponamento. O tratamento é realiza-
diografia de tórax pode mostrar um derrame pleural, do com prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de metilpred-
volumoso, ocasionalmente bilateral. No caso de dúvi- nisolona por 3 dias. Como já foi comentado com rela-
da quanto à sua etiologia, realizar toracocentese, para ção à pleurite, o tratamento com antiinflamatórios não
excluir infecção. A análise do líquido pleural demons- esteroidais é recomendado na literatura para casos
tra: proteínas>3g/dl, total de glóbulos brancos entre leves, mas raramente é efetivo.Há necessidade de
3.000 a 5.000 cels/ml, com predomínio de linfomono- punção pericárdica em caso de tamponamento cardí-
nuclear, glicose próxima aos níveis séricos, diminui- aco ou no caso de derrame pericárdico e febre, sem
ção do complemento, FAN positivo e pH>7,35. O tra- identificação do possível foco febril e a punção torna-
tamento é realizado com prednisona, 1 mg/kg/dia, ou se necessária a fim de descartar pericardite infeccio-
pulso de metilprednisolona, por 3 dias, e difosfato de sa, cujos agentes mais comumente envolvidos são:
cloroquina, 250 mg/d (efetivo como agente poupador Staphylococcus, Streptococcus e Mycobacterium
de corticóides e para obtenção de resposta duradou- Tuberculosis. A miocardite pode, também, ocorrer, com
ra). Na literatura, é freqüentemente sugerido o uso de o paciente apresentando sintomas e sinais de insufici-
antiinflamatórios não esteroidais para controle de ca- ência cardíaca, congestiva (ICC), taquicardia, sopros,
sos leves e moderados de pleurite e derrame pleural, ritmo em galope ou arritmias ventriculares. A radio-
reservando-se o esquema supracitado para casos mais grafia de tórax mostra cardiomegalia, o eletrocardio-
graves ou refratários. Entretanto, a nossa experiência grama pode evidenciar arritmias, defeitos de condu-
revela que a resposta a esse tipo de terapêutica rara- ção, e o ecocardiograma demonstra desempenho sis-
mente é satisfatória. tólico de ventrículo esquerdo, prejudicado, com altera-
Uma manifestação pulmonar rara, porém fre- ções de mobilidade segmentar. O diagnóstico da
qüentemente fatal, é a hemorragia alveolar. O quadro miocardite lúpica, por vezes, é dificultado devido à pre-
clínico consiste em dispnéia, tosse, hemoptise, hipóxia, sença de outros fatores que podem levar a ICC, tais
evoluindo para insuficiência respiratória, aguda e franca como: uremia, hipertensão arterial não controlada, ane-
hemoptise. A rápida queda da hemoglobina e do he- mia, infecção sistêmica, doença valvar ou retenção de
matócrito e o aparecimento de infiltrado alveolar, bila- líquidos e de sal, resultante de doença renal ou do uso
teral, geralmente difuso, caracteriza a hemorragia al- crônico de corticóides. O tratamento é realizado com
veolar na sua fase de maior gravidade. Algumas ve- prednisona 1 mg/kg/dia ou pulso de metilprednisolona
zes, a hemoptise pode não ser proeminente, retardando por 3 dias, associado a azatioprina, 2-4mg/kg/dia.
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Tabe la III - Efe itos antiinflamatórios e imunos s upre s s ore s dos glicocorticóide s
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS
Inibição da vasodilatação e da permeabilidade dos vasos sangüíneos devido à diminuição da síntese do óxido nítrico.
Inibição da migração de neutrófilos para a periferia levando à neutrofilia.
Inibição da síntese de mediadores inflamatórios como os eicosanóides pela inibição da fosfolipase A2 (via lipocortina) e da
ciclooxigenase- 2
Inibição das colagenases
Alteração do equilíbrio das citocinas em favor das citocinas antiinflamatórias (IL- 10, TGF- B), enquanto que as citocinas
pró- inflamatórias são inibidas (IL- 1, TNF- α)
EFEITOS IMUNOSSUPRESSORES
Linfopenia (células T são mais afetadas que as B e as células T CD4 mais que as T CD8)
Inibição da ativação de células T
Inibição da síntese de IL- 2
Inibição da apresentação antigênica pelo bloqueio da expressão de moléculas MHC de classe II)
Indução de apoptose de célula T
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mida. Pela mesma razão, deve-se administrar 1 am- 3.5- Pulso de imunoglobulina humana endovenosa
pola de furosemida após a infusão do pulso, visando
estimular a diurese e diminuir o tempo de contato da Cuidado na utilização em pacientes com HAS,
acroleína (metabólito da ciclofosfamida) com a mucosa insuficiência renal, ICC descompensada. A dose a ser
vesical. Em pacientes com diurese reduzida por qual- utilizada é de 2,0 g por kg de peso por dia, dividida em
quer razão, aplicar 1 ampola (400mg) de mesna, por 2 ou até 5 dias consecutivos. A medicação vem com
via endovenosa, ao término do pulso, 4 e 8 h após o diluente próprio (100 - 150ml por frasco). Realizar in-
mesmo, também com o objetivo de evitar a cistite fusão lenta da droga, em concentração inferior a 5%
hemorrágica. Colher hemograma 14 dias após o pul- (5g/dl). Reações adversas, como cefaléia, dor torácica,
so, para verificar se foi atingida a leucopenia desejada dispnéia, lesões cutâneas, mal-estar, entre outras, po-
(3000-4000 leucócitos, sempre mantendo o número de dem ocorrer, e são controladas com a redução da ve-
neutrófilos acima de 1.500cels/mm3). locidade ou com a suspensão da infusão.
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