CAPTULO 10: FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL

Joel Cludio Heimann, Jos Eduardo Krieger e Roberto Zatz

I. INTRODUO:

A funo do sistema cardiovascular pode ser quantificada por meio de grandezas fsicas. Uma destas a presso que o sangue exerce sobre a parede das grandes artrias, denominada presso arterial. Alguns indivduos desenvolvem, a partir de um determinado momento da vida, uma presso arterial acima de certos valores aceitos como normais. A fisiopatologia desta elevao crnica da presso arterial uma temtica muito complexa, at mesmo por no haver, ainda hoje, uma definio precisa de hipertenso arterial. Neste captulo ser discutida uma parte do que conhecido a respeito dos principais mecanismos responsveis pela gerao e manuteno da hipertenso arterial.

II. CARACTERSTICAS CLNICAS E EPIDEMIOLGICAS DA HIPERTENSO ARTERIAL: A presso arterial uma varivel cuja distribuio na populao gaussiana: os
25 20 Freqncia, % 15 10 5 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Presso diastlica, mmHg

Fig. 10-1 Representao esquemtica da freqncia de distribuio da presso arterial diastlica na populao. A rea hachurada corresponde porcentagem de hipertensos que ser observada caso o critrio para a definio de hipertenso seja o de presso diastlica > 85 mmHg (linha pontilhada vertical)

valores de presso arterial distribuem-se de modo contnuo e simtrico entre um valor mnimo e um valor mximo (Fig. 10-1), o que torna difcil estabelecer um ponto de corte acima do qual o indivduo passa a ser considerado hipertenso. Na verdade, a definio de hipertenso arterial tem de certo modo uma natureza estatstica: trata-se de um desvio da normalidade, no qual os nveis pressricos dos indivduos acometidos situam-se cronicamente acima de um determinado limite, estabelecido por conveno. O limite atualmente adotado o de 135 mmHg para a presso sistlica e de 85 mmHg para a presso diastlica. comum o uso exclusivo do nvel de presso diastlica como critrio diagnstico, embora o efeito deletrio da hipertenso sistlica esteja bem estabelecido. A dificuldade em se diagnosticar a hipertenso arterial ainda agravada pela variabilidade da presso arterial em cada indivduo. A presso arterial varia de acordo com a hora do dia, com o grau de atividade fsica e com o estado emocional, podendo ser influenciada at mesmo pela presena do mdico (hipertenso do jaleco branco).. Essas caractersticas tornam imperativa a adoo de procedimentos padronizados para a medida da presso arterial e para o diagnstico da hipertenso arterial. Por exemplo, a determinao da presso arterial deve sempre ser feita por pessoal devidamente treinado, com o paciente na mesma posio (deitado ou sentado), em ambiente tranqilo e sempre no mesmo horrio, devendo-se medir a presso arterial mais de uma vez em uma mesma consulta. Para se estabelecer o diagnstico de hipertenso arterial ainda necessrio que a presso arterial esteja alta em trs consultas sucessivas, para evitar que uma elevao acidental e temporria seja erroneamente interpretada (e tratada) como se fosse uma condio permanenete. Uma vez cumpridos adequadamente esses procedimentos diagnsticos, possvel observar que a hipertenso arterial um distrbio extremamente freqente. Se por exemplo

estabelecermos como ponto de corte uma presso diastlica de 85 mmHg, a prevalncia da hipertenso (ou seja, a porcentagem de hipertensos em um determinado momento), chega a superar os 25% da populao geral. Se considerarmos a subpopulao de adultos do sexo masculino com idade superior a 40 anos, essa prevalncia pode ultrapassar 50%. Fica fcil assim entender o impacto social da hipertenso arterial, j que a agresso mecnica imposta ao sistema cardiovascular e renal por um aumento crnico da presso arterial reflete-se no alto risco que apresentam os pacientes hipertensos de desenvolver vasculopatias graves. Dentre estas, as mais conhecidas pela populao, por seu carter dramtico e por sua enorme divulgao pelos meios de comunicao, so as coronariopatias e os acidentes vasculares cerebrais. Mais insidiosa, mas igualmente deletria, a hipertrofia cardaca, conseqncia da maior quantidade de trabalho mecnico realizado pelo corao quando a presso arterial (ps-carga) est elevada. Essa hipertrofia acaba comprometendo a oxigenao do miocrdio e o prprio desempenho cardaco, levando insuficincia cardaca. Outra complicao silenciosa mas potencialmente letal da hipertenso a insuficincia renal crnica . Atravs de mecanismos ainda no totalmente esclarecidos, a exposio do tecido renal durante muitos anos a altas presses de perfuso leva uma parte dos pacientes a desenvolver uma fibrose crnica do parnquima renal, que termina causando a perda irreversvel da funo desse rgo. Finalmente, uma pequena parcela dos hipertensos desenvolve hipertenso maligna, na qual a presso arterial eleva-se muito rapidamente, levando progresso acelerada de todas as complicaes descritas acima. Apesar de sua alta prevalncia, da gravidade de suas complicaes e do fato de ser conhecida h mais de 1 sculo, a hipertenso ainda representa em grande parte um enigma quando se consideram suas causas. Na verdade, apenas em cerca de 10% dos pacientes hipertensos possvel identificar uma causa definida para a elevao da presso arterial,

como por exemplo uma produo anmala de aldosterona (hiperaldosteronismo primrio) ou um estreitamento arterial renal (hipertenso renovascular). Nesses casos, a hipertenso conhecida como hipertenso secundria, em contraposio ao conceito de hipertenso primria, ou hipertenso essencial. Nesta, que representa cerca de 90 % de todas as hipertenses, no se consegue encontrar uma causa definida para o distrbio. Isso no significa que a hipertenso arterial seja uma condio incompreensvel para a Medicina. Na verdade, um nmero crescente de evidncias clnicas e experimentais indica com clareza cada vez maior que a hipertenso no pode ser considerada como o resultado de um nico agente ou fator etiolgico. De acordo com os conceitos mais modernos, a hipertenso primria resulta da interao entre fatores genticos (ou seja a disfuno de um ou mais genes) e fatores ambientais (consumo excessivo de sal, obesidade, fumo, entre outros). Embora nosso conhecimento sobre a etiologia da hipertenso arterial seja ainda fragmentrio, sabemos muito hoje em dia sobre os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos nesse processo. O conhecimento desses mecanismos essencial para se compreender no apenas o funcionamento do sistema cardiovascular sob presso arterial elevada, como tambm os princpios bsicos da teraputica da hipertenso arterial.. Nas sees seguintes, esses mecanismos sero considerados em detalhe, a comear pela hemodinmicas normal do sistema circulatrio.

III. DETERMINANTES HEMODINMICOS DA PRESSO ARTERIAL:

Estudando sistemas hidrulicos, Poiseuille estabeleceu a seguinte relao: F=(Pi-Pf)/R, onde F o fluxo de fluido em uma tubulao rgida, Pi e Pf so, respectivamente, as

presses no incio e no fim da tubulao e R a resistncia oferecida ao fluxo. Esta relao entre F, Pi, Pf e R, conhecida como equao de Pouiseille, pode ser transposta, com pequenas modificaes, ao sistema circulatrio. Desta forma, teremos DC=(PA-PV)/R onde DC representa o dbito cardaco (portanto o fluxo hidralico), PA a presso arterial mdia, PV a presso venosa e R a resistncia hidrulica do sistema, que no sistema cisculatrio denominada resistncia perifrica. Comparada PA, a PV tem uma magnitude muito pequena, sendo possvel retir-la da frmula sem incorrer em um erro muito grande. Fica-se ento com DC= PA/R (1),

Essa equao mais freqentemente expressa como PA = DC R (2) O conceito contido na equao 2 pode ser melhor visualizado com o auxlio da Figura 10-2, que mostra um esquema simplificado da circulao.

PA

DC

RP

PA = DC RP

Fig. 10-2 Representao esquemtica e simplificada da circulao. A presso arterial (PA) sempre pode ser expressa como o produto do dbito cardaco (DC) e da resistncia perifrica (RP)

Pode-se demonstrar que a resistncia perifrica total inversamente proporcional quarta potncia do raio da tubulao: R= k/r4 (3)

Substituindo-se o valor de R na equao (1) pela equao (3) tem-se: DC=k PA/r4 (4) A presso arterial , portanto, diretamente proporcional ao dbito cardaco e inversamente proporcional quarta potncia do raio dos condutos que formam o sistema circulatrio, ou seja, os vasos sangneos. A maior parte desse efeito representada pelas arterolas, que constituem a poro do sistema circulatrio que mais influi na resistncia perifrica. principalmente nas arterolas que agem os compostos vasoativos que ajudam a regular momento a momento a presso arterial. tambm principalmente atravs das arterolas que os tecidos regulam o fluxo sangneo que os perfunde, num processo conhecido como autorregulao e que tem grando importncia na gnese da hipertenso, como veremos adiante. Apesar da simplicidade da equao 2, so extremamente complexos os mecanismos que regulam a presso arterial e que deixam de funcionar adequadamente no indivduo hipertenso. Sejam quais forem esses mecanismos, no entanto, seus efeitos sobre a presso arterial envolvem necessariamente uma alterao do dbito cardaco, da resistncia perifrica, ou de ambos.

IV. MECANISMOS DE REGULAO DA PRESSO ARTERIAL

A presso arterial regulada por um sistema de controle de natureza extremamente complexa. De modo geral, um sistema regulador consiste em um dispositivo ciberntico constitudo de um sensor, de um sistema de transmisso, de um centro de integrao, onde o sinal captado processado e comparado a alguma referncia interna e de um efetor, capaz de influir sobre a varivel regulada de modo a mant-la prxima a um valor previamente ajustado. assim que funciona, por exemplo um termostato de refrigerador ou de aquecedor. assim que funciona tambm o nosso termostato interno: sensores cutneos e centrais levam a um centro integrador hipotalmico as informaes sobre as respectivas variaes de temperatura, gerando respostas efetoras tais como a vasodilatao ou vasoconstrio cutneas, sudorese e tremores musculares, corrigindo, atravs desse sistema de realimentao negativa, quaisquer desvios da temperatura corprea de seu ponto de ajuste. Sistemas semelhantes atuam na regulao do nvel srico de clcio (ver Captulo 13) e da presso osmtica do organismo (ver Captulo 11).. J a regulao da presso arterial um processo bem mais complexo. Temos aqui a interao de vrios mecanismos atuando em paralelo, cada um com sua prpria dinmica e com seus prprios efetores. H mecanismos de ao rpida, como os baroreceptores, os quimioceptores arteriais e a resposta isqumica do sistema nervoso central, capazes de responder em questo de segundos a variaes bruscas da hemodinmica circulatria, como a mudana da posio supina (horizontal) para a ereta. Esses sistemas so tambm muito teis em situaes de emergncia, como em uma hemorragia, por exemplo. A mdio prazo (horas ou dias), adquire maior destaque a ao das propriedades mecnicas das paredes vasculares, capazes de acomodar seu dimetro a situaes de estiramento prolongado, e a reabsoro de fluido do interstcio para o interior dos capilares, em situaes de hipotenso prolongada. A longo prazo, isto , aps um intervalo de alguns dias, entra em ao a capacidade

dos rins de controlar a excreo de sal e gua. Essa capacidade baseia-se no fato de que a presso de perfuso renal exerce uma profunda influncia sobre a excreo de sdio e gua. Esse fenmeno, denominado natriurese pressrica, transforma o rim num poderoso agente efetor na regulao da presso arterial. Quando a presso arterial se eleva, a excreo renal de gua e sdio aumenta, reduzindo o volume sangneo. Com isso, cai o dbito cardaco, baixando a presso arterial (Equao 2 e Fig. 10-2) e trazendo de volta ao nvel anterior a taxa de excreo renal de sdio (ver adiante). Adquirem aqui especial importncia os hormnios e autacides vasoativos e/ou aqueles que influenciam a excreo renal de sdio, tais como a angiotensina II, a vasopressina e as catecolaminas (vasoconstritores) e a insulina, a prostaciclina, a bradicinina, o fator natriurtico atrial e o xido ntrico (vasodilatadores), alm da aldosterona, um retentor de sdio por excelncia (ver Captulo 2). fcil perceber, tendo em vista o esquema mostrado na Fig. 10-2, que esses compostos podem alterar a presso arterial influenciando a resistncia perifrica (vasodilatadores e vasoconstritores) ou o dbito cardaco, regulando a excreo renal de sdio (natriurticos e antinatriurticos). De modo geral, os vasoconstritores, como as catecolaminas e a angiotensina II, funcionam tambm como retentores de sdio (antinatriurticos), enquanto os vasodilatadores, como o fator natriurtico atrial e o xido ntrico, atuam como espoliadores de sdio (natriurticos). Por essa razo, praticamente impossvel obter um efeito puramente antinatriurtico ou vasoconstritor mediante a administrao exgena de compostos vasoativos ou da estimulao de sistemas que liberam esses compostos, como o sistema nervoso simptico e o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

V. FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO ARTERIAL: AS DUAS PRINCIPAIS TEORIAS

Sendo assim complexo o sistema de regulao da presso arterial, e no havendo consenso quanto importncia relativa de cada um, no chega a surpreender que tambm quanto aos mecanismos que levam hipertenso essencial haja uma grande dose de controvrsia. Basicamente, a polmica ope duas grandes correntes: de um lado, os que propem a existncia, em hipertensos essenciais, de uma alterao do sistema nervoso central, de modo a que o ponto de ajuste da presso arterial, presumivelmente determinado pelo prprio SNC, est elevado em relao ao normal. De outro lado, temos os que defendem um papel preponderante, na gnese da hipertenso, de uma reteno de sal e gua pelos rins. Vamos analisar separadamente cada uma dessas duas grandes hipteses.

1) Teoria neurognica:

Os proponentes da hiptese de que a hipertenso essencial uma doena do sistema nervoso central invocam srie de evidncias em apoio a sua tese. Salientam a importncia do achado de que, em pacientes jovens com hipertenso limtrofe, a anomalia hemodinmica encontrada basicamente uma elevao do dbito cardaco e no, de incio, um aumento da resistncia perifrica. Mais do que isso, apresentam evidncias de que esse estado de hipercinese circulatria decorrncia de uma atividade do sistema nervoso autnomo, j que a administrao de um beta-bloqueador e de um parassimpatoltico abolem a anomalia. Alis, a administrao de beta-bloqueadores um dos procedimentos mais comuns no tratamento da hipertenso essencial, em consistncia com essa hiptese.

Na mesma linha, o grupo de Allyn Mark demonstrou que, em indivduos com hipertenso limtrofe, o influxo simptico circulao perifrica, estimado atravs do registro direto da atividade nervosa, est aumentado. Alm disso, a atividade parassimptica est reduzida nesses pacientes.. Os indivduos com hipertenso limtrofe so ainda, de acordo com algumas evidncias, exageradamente responsivos ao estresse, desenvolvendo uma atividade simptica excessiva e hipertenso. Stevo Julius, um dos mais destacados defensores da hiptese da origem nervosa da hipertenso, argumenta em favor desse ponto de vista que as manobras que elevam a presso arterial o fazem mesmo em face de profundas modificaes hemodinmicas induzidas farmacologicamente. Quando por exemplo se produz hipertenso por compresso do quarto traseiro de ces anestesiados, a base hemodinmica da hipertenso um aumento da resistncia perifrica. Quando este prevenido pela administrao de um alfa-bloqueador, a presso arterial continua a se elevar, agora custa de um aumento no dbito cardaco. Baseado nesse tipo de evidncia, Stevo Julius prope que o sistema nervoso central seja na verdade o grande controlador da presso arterial, mantendo-a constantemente ao redor de um valor previamente ajustado. Desarranjos desse mecanismo central, de acordo com essa teoria, foram a presso arterial a elevar-se. Se se tentar impedir essa elevao bloqueando por exemplo a vasoconstrio perifrica, o sistema ainda assim conseguir trazer a presso arterial a seu novo valor, aumentando o dbito cardaco. O inverso ocorrer se o parmetro bloqueado for o dbito cardaco: o que aumenta nesse caso a resistncia perifrica.. Portanto, o sistema nervoso central funciona, de acordo com essa hiptese, como um regulador a longo prazo da presso arterial. Nos hipertensos, o ponto de ajuste est alterado, de modo anlogo ao que ocorre com o centro termorregulador em estados febris.

O sistema nervoso central exerce, sem sombra de dvida, uma enorme influncia sobre a presso arterial. O centro vasomotor, situado na substncia reticular do bulbo e na poro inferior da ponte, mantm atravs das fibras simpticas um tnus contrtil na musculatura lisa vascular, aumentando-o ou diminuindo-o conforme as necessidades imediatas do sistema circulatrio, utilizando-se tambm do sistema parassimptico quando necessrio. crucial para o seu funcionamento a atuao de um sistema sensor, capaz de perceber variaes da presso arterial. Esse sistema constitudo pelos baroceptores situados no arco artico e no seio carotdeo. Atravs dos nervos vago, de Hering e glossofarngeos (vias aferentes), esses baroceptores emitem continuamente sinais nervosos para o centro vasomotor, inibindo-o parcialmente e portanto modulando o efluxo simptico que dele emana. Quando a presso arterial se eleva, o fluxo inibitrio originado nos baroceptores aumenta, fazendo-a retornar a seu valor inicial. por essa razo que a ligadura simultnea de ambas as cartidas, manobra que estimula ao mximo os baroceptores situados no seio carotdeo, provoca uma elevao acentuada da presso arterial, servindo mesmo como um modelo de hipertenso arterial aguda. Seria ento a disfuno dos baroceptores uma causa de hipertenso arterial? Essa possibilidade parece hoje um tanto remota. O sinal proveniente dos baroceptores de curta durao, esgotando-se aps algumas horas se a alterao da presso arterial persistir. Em outras palavras, os baroceptores adaptam-se ao novo nvel pressrico, passando a adot-lo como nova referncia. Esta caracterstica torna difcil imaginar como uma alterao do componente sensor desse sistema de controle poderia originar uma hipertenso persistente. Essa limitao fica evidente quando observamos o que ocorre quando os baroceptores so desconectados do sistema nervoso central (deaferentados), por denervao dos receptores carotdeos e articos. Nos animais assim tratados, ocorre um grande aumento da

instabilidade hemodinmica, com ampla flutuao da presso arterial, em contraste com os estreitos limites de variao observados em animais intactos. Isso ocorre porque perturbaes corriqueiras da circulao (mudana de posio, atividade fsica, sustos, sonolncia, etc.), fortemente atenuadas pelo sistema nervoso central em animais intactos, deixam de s-lo nos animais intactos. No entanto, a presso arterial mantm-se, na mdia diria, em nveis semelhantes aos observados antes da denervao, ou seja, os animais com baroceptores deaferentados no se tornam hipertensos. Como no se conhecem outras formas atravs das quais o sistema nervoso central poderia perceber variaes da presso arterial sistmica, fica difcil entender como poderia funcionar o sistema de realimentao negativa proposto por Stevo Julius. Existe no entanto a possibilidade de que uma disfuno do sistema nervoso central eleve cronicamente a presso arterial atravs de sua ntima relao com o funcionamento renal, conforme veremos mais adiante.

2) Teoria renal:

A teoria de que a hipertenso essencial basicamente uma disfuno renal tem em Arthur Guyton o seu defrensor mais destacado. De acordo com essa teoria, o rim, nico rgo a regular de modo significativo a excreo de sdio pelo organismo, por essa mesma razo o responsvel ltimo pelos nveis de presso arterial sistmica a longo prazo. Ainda de acordo com essa teoria, alm de constituir a nica via de excreo de sdio de que dispe o organismo, os rins so tambm o nico sistema capaz de responder diretamente a alteraes da presso arterial com uma variao da excreo desse on. Isso ocorre devido ao fenmeno, mencionado acima, da natriurese pressrica, atravs do qual variaes da presso de perfuso renal, em geral idntica presso arterial sistmica, deflagram rapidamente no interior do parnquima renal uma srie de fenmenos ainda no muito bem
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Ingesto/Excreo de Sdio (mEq/dia)

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Presso de perfuso renal (mmHg)

Presso de perfuso renal (mmHg)

Fig. 10-3 Natriurese pressrica. Variaes da presso arterial promovem um aumento da taxa de excreo urinria de sdio ao longo da linha azul. O crculo vermelho, que marca a interseco dessa linha com a linha vermelha, representatrva da taxa de ingesto de sdio, denominado ponto de equilbrio.A) - Em condies normais, esse ponto corresponde a uma presso arterial mdia entre 90 e 95 mmHg . B) - Se a presso arterial mdia se elevar a cerca de 100 mmHg, a taxa de excreo de sdio dobrar, levando a um desequilbrio entre ingesto e excreo de sdio.

compreendidos. Alguns desses processos so de natureza puramente fsica, como por

exemplo as alteraes das presses hidrulica e onctica (foras de Starling) junto ao tbulo proximal e o aumento do fluxo sanguneo ao longo dos vasos retos medulares. Essas alteraes tendem a alterar a excreo renal de sdio no mesmo sentido do distrbio inicial da presso arterial, ao longo da linha de natriurese pressrica (Fig. 10-3a). A interseco dessa linha com a linha de ingesto de sdio denominada ponto de equilbrio. esse ponto de equilbrio o que determina a longo prazo o valor da presso arterial. Se por exemplo a presso arterial se elevar, a excreo de sdio aumentar ao longo da linha de natriurese pressrica. (Fig. 10-3b). Como a ingesto de sdio permanece constante, passa a ocorrer um desequilbrio entre ingesto e excreo, resultando num balano positivo de sdio (e conseqentemente de gua). Havendo tempo suficiente, essa perda de sdio e gua resultar em uma lenta reduo do volume plasmtico, e portanto em um progressivo retorno da presso arterial a seu valor original. Uma queda na presso arterial tem um efeito exatamente inverso, novamente resultando em uma normalizao da presso arterial. Essa normalizao sempre completa, j que o efeito da presso arterial sobre o rim obrigatrio, e no cessar enquanto a presso arterial no houver retornado a seu valor original. Dessa maneira, a presso arterial ser determinada, de um lado, pela taxa diria de ingesto de sdio e de outro pela inclinao da linha de natriurese pressrica, que reflete em ltima anlise a sensibilidade do rim a variaes de sua presso de perfuso e, portanto, sua capacidade de excretar sdio. Como essa linha , em indivduos normais, quase vertical, a presso arterial altera-se em geral muito pouco com a ingesto de sdio, mesmo que esta varie amplamente. fcil depreender do exame da Figura 10-3 que impossvel alterar permanentemente a presso arterial sem que seja modificada a relao entre ingesto e excreo renal de sdio. Uma maneira de se obter esse efeito poderia ser um aumento

substancial da ingesto de sdio. No entanto, um exame simples da linha azul na Fig. 10-3 indica que seria necessrio aumentar extraordinariamente a ingesto de sdio para que ocorresse uma elevao de uns poucos mmHg na presso arterial mdia. Portanto, a nica maneira de se instalar uma hipertenso duradoura promover uma alterao nas caractersticas da natriurese pressrica. A Figura 10-4 ilustra duas alteraes possveis: na Fig. 10-4a, a inclinao da linha azul diminuiu, ou seja, a linha de natriurese pressrica deslocou-se para a direita, indicando uma menor capacidade renal de excretar sdio: so
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Presso de perfuso renal (mmHg)

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Fig. 10-4 Duas maneiras de se alterar a natriurese pressrica e provocar hipertenso arterial (deslocamento do ponto de equilbrio). A) diminuindo a declividade da linha de natriurese pressrica. Neste caso temos uma hipertenso sal-sensvel. B) deslocando a linha de natriurese pressrica para a direita, mantendo inalterada sua declividade. As linhas pontilhadas indicam a natriurese pressrica normal.

agora necessrias presses arteriais mais elevadas para que ocorra a excreo de uma mesma quantidade de sdio. No ocorrendo variao da ingesto de sdio, a presso arterial eleva-se at que a excreo e a ingesto de sdio se igualem. estabilizando-se nesse novo valor, necessariamente elevado em relao ao normal. Esse efeito pode ser obtido em animais de laboratrio atravs da administrao de uma droga retentora de sdio, como a

aldosterona ou a angiotensina II, ou pode ocorrer espontaneamente em um paciente com hipertenso essencial. Note-se que, em um indivduo com esse tipo de anomalia, a presso arterial cai sensivelmente quando se reduz a ingesto de sal o ponto de equilbrio deslocase para a esquerda e para baixo, sendo possvel at mesmo normalizar a presso arterial. Essas hipertenses so portanto sal-sensveis. Uma outra maneira de se interferir com a natriurese pressrica, baixando a presso arterial, a administrao de um diurtico, como por exemplo um tiazdico (ver Captulo 6). Nesse caso, a linha azul inclina-se para a esquerda e a presso arterial cai at que ingesto e excreo de sdio novamente se igualem. Poderamos obter um resultado semelhante administrando uma droga vasodilatadora, como por exemplo um supressor do sistema renina-angiotensina,. Em ambos os casos, estaremos aumentando a capacidade renal de excretar sdio. Essa constitui na verdade a base racional para o tratamento da hipertenso. Na Fig. 10-4b est esquematizada uma outra maneira de se provocar uma hipertenso persistente alterando as caractersticas da natriurese pressrica. Neste caso, a reta est deslocada para a direita, mantendo-se no entanto paralela quela observada em indivduos normais. Aqui tambm ser necessria uma presso arterial mais elevada para uma mesma excreo de sdio, levando assim a um deslocamento para a direita do ponto de equilbrio. No entanto, a presso arterial neste caso seria pouco afetada retirando-se o sal da dieta, uma vez que a inclinao da linha no se alterou em relao ao normal. Temos aqui portanto um exemplo de hipertenso sal-insensvel ou sal-resistente. Nesse caso, a restrio salina teria pouco efeito, sendo necessrio administrar drogas que tendam a trazer a natriurese pressrica a suas caractersticas normais. provvel que uma parcela considervel dos hipertensos rena caractersticas comuns a esses dois modelos de disfuno. Por essa razo, a restrio ainda que parcial ingesto de sal e o uso de diurticos integram de modo proeminente o

arsenal teraputico utilizado no combate hipertenso. importante ressaltar que o modelo de Guyton e associados, mesmo assumindo que o hipertenso sempre apresenta uma relativa incapacidade de excretar sdio, no requer necessariamente um aumento do volume plasmtico. A razo para isso que um aumento do volume plasmtico termina sempre levando a um aumento do dbito cardaco, e portanto a um aumento do fluxo sangneo aos tecidos perifricos. Estes no entanto possuem a capacidade de regular sua prpria perfuso modificando a resistncia das arterolas que os alimentam. Essa propriedade, conhecida como autorregulao, decorre de uma variao da concentrao local de catablitos, como o O2, o CO2 e os ons H+, medida que varia o fluxo sangneo. Quando este baixo, acumulam-se catablitos dilatadores, como o CO2. Quando o fluxo excessivamente alto, cai a presso parcial de CO2, enquanto a de O2 se eleva: o resultado um aumento da resistncia vascular. Quando diminui a capacidade renal de excretar sdio e o indivduo passa a reter o on, esse processo ocorre de modo generalizado no organismo, promovendo um aumento progressivo da resistncia perifrica. Essa anomalia tende a elevar ainda mais a presso arterial. No entanto, essa elevao autolimitada, porque promove um aumento da excreo de sdio, o que aos poucos reduz o volume plasmtico a nveis quase normais. Em conseqncia, a hipertenso que se desenvolve, inicialmente dependente de uma aumento no volume plasmtico e no dbito cardaco (Fig. 10-2), muda de perfil, tornando-se dependente de um aumento da resistncia perifrica. Quando finalmente o indivduo chega situao estacionria (ou seja, quando a presso arterial se estabiliza no novo valor), o volume plasmtico est normal ou minimamente elevado, a resistncia perifrica est elevada e o balano de sdio igual a zero (ou seja, como seria de se esperar, a ingesto e a excreo de sal so exatamente iguais na situao estacionria). Portanto, mesmo que a hipertenso resulte de uma limitao

excreo renal de sdio, como prope o modelo de Guyton, no se observa um balano positivo de sdio. O indivduo s retm uma pequena quantidade de sdio durante um curto perodo, imediatamente anterior instalao da hipertenso e que obviamente nunca detectado. Quando se apresenta ao clnico, o paciente hipertenso sem complicaes est invariavelmente em balano zero de sdio. A teoria defendida por Guyton e outros encontra apoio em uma srie de evidncias experimentais produzidas por esse grupo. Em ces que tiveram 70% de sua massa renal removida, esses investigadores demonstraram que, mesmo nessas condies, o tecido renal era ainda capaz de manter uma presso arterial relativamente normal, provavelmente por adaptao dos nfrons remanescentes (ver Captulo 15). No entanto, quando esses animais bebiam salina a 0,9% ao invs de gua, desenvolviam hipertenso acentuada, a qual era revertida quando voltavam a receber gua pura. Esses resultados sugeriam que o que provocava a hipertenso arterial era a incapacidade do tecido renal remanescente de dar conta de uma sobrecarga de sdio. Essa intolerncia ao sdio tambm se desenvolve quando os rins, mesmo sem sofrer reduo de sua massa, tm diminuda sua capacidade intrnseca de excretar sdio, como no hiperaldosteronismo primrio e nos modelos experimentais de administrao crnica de vasoconstritores como a angiotensina II. Nesse caso, os rins exigem uma elevao persistente da presso arterial a fim de chegar a uma taxa de excreo de sdio idntica de ingesto, ou seja, para chegar a um balano zero de sdio. Segundo a teoria de Guyton, um mecanismo semelhante a esse atua na maior parte dos indivduos com hipertenso essencial - o defeito bsico sempre um comprometimento da capacidade renal de excretar sdio , com desvio para a esquerda da linha de natriurese pressrica, com ou sem reduo de sua declividade, Uma srie de evidncias clnicas e experimentais obtidas por diversos outros grupos

do respaldo teoria da origem renal da hipertenso essencial. Talvez as evidncias mais convincentes sejam aquelas obtidas atravs de transplantes experimentais e em humanos. Em experimentos realizados com vrias cepas de ratos com hipertenso de origem gentica, observou-se de modo bastante consistente que a hipertenso "segue o rim". Isso fica claro quando se transplanta, para um animal normotenso previamente nefrectomizado, um rim de um doador hipertenso. Nesse caso, o receptor torna-se hipertenso. Isso ocorre mesmo quando o doador previamente mantido normotenso por meios farmacolgicos, indicando que a anomalia que leva hipertenso intrnseca quele rim . O experimento inverso mostra resultados anlogos: quando se transplanta um rim de um doador normotenso para um receptor hipertenso, a hipertenso arterial prevenida se o receptor for jovem e ainda normotenso e atenuada se o receptor j for adulto e hipertenso. Observaes semelhantes foram realizadas em transplantes humanos: receptores provenientes de famlias normotensas e que recebem rins de doadores de famlias hipertensas necessitam de mais medicao anti-hipertensiva do que nos casos em que a famlia do doador normotensa. Em outro estudo, pacientes com nefropatia hipertensiva terminal tiveram sua presso arterial normalizada ao receberem enxertos de doadores normotensos, mantendo-se assim durante pelo menos 4 anos e meio. Outras evidncias menos diretas do tambm respaldo teoria da origem renal da hipertenso essencial. As hipertenses adquiridas ou induzidas em animais previamente normotensos envolvem de modo consistente um comprometimento da capacidade renal de excretar sdio. o caso do hiperaldosteronismo primrio, mencionado acima, da coartao de aorta, da reduo cirrgica da massa renal e talvez at mesmo de modelos classicamente atribudos hiperatividade do sistema renina-angiotensina, como a hipertenso de Goldblatt com dois rins (com um clip em uma das artrias). Algumas formas hereditrias de

hipertenso experimental dependem nitidamente da reteno renal de sdio, como caso do rato Dahl sensvel, que se torna hipertenso quando submetido a um regime de alta ingesto de sal. Outra linha de evidncia em apoio hiptese da reteno de sal representada por estudos populacionais em que se observou o efeito da ingesto de sal sobre a presso arterial. Esses estudos, dos quais um dos mais conhecidos o INTERSALT, mostraram que, em populaes onde o consumo de sal baixo, o aumento da presso com a idade modesto ou inexistente, ao passo que os nveis pressricos aumentam acentuadamente com a idade em populaes afeitas dietas ricas em sal. Finalmente, deve-se lembrar que uma grande parte das hipertenses essenciais responde satisfatoriamente a uma diminuio da ingesto de sal e ao uso de diurticos, mostrando que a capacidade renal de excretar sdio influencia fortemente os nveis pressricos.

3) Interao entre mecanismos nervosos e renais na regulao da presso arterial O papel dominante desempenhado pelos rins na regulao a longo prazo da presso arterial e o carter transitrio da atuao dos baroceptores no exclui a participao do sistema nervoso na gnese e manuteno da hipertenso arterial. Conforme observado anteriormente, sabemos identificar os mecanismos fisiopatolgicos associados hipertenso, mas desconhecemos a etiologia da maioria dos casos. Sabemos existirem fatores genticos capazes de causar hipertenso, mas ignoramos quais so os produtos gnicos envolvidos. Dada a ntima conexo entre os rins e o sistema nervoso, possvel que um desajuste deste provoque o desenvolvimento de hipertenso atravs de uma ao sobre os rins. Os vasos renais e o processo de transporte tubular de sdio respondem a uma srie de estmulos de origem nervosa, seja atravs da inervao direta do parnquima renal, seja atravs da ao renal de compostos vasoativos circulantes originados no sistema nervoso.

Embora plausvel, essa concepo carece ainda de evidncias slidas em seu favor.

VI.1. Fatores humorais: a importncai do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Os rins respondem a uma srie de compostos vasoativos que fazem parte de sistemas complexos , como o das prostaglandinas, o sistema L-arginina/xido ntrico, o sistema calicreina-cinina, entre outros (ver Captulo 2). Dentre todos esses, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), cuja descrio inicial remonta a mais de 60 anos, ainda hoje considerado por muitos como o mais importante, devido a trs razes principais: 1) trata-se de um dos mais potentes sistemas vasoativos conhecidos. 2) oespectro de sua atuao enorme, compreendendo desde a ao vasoconstritora da angiotensina II at a reteno de sdio e espoliao de potssio promovidas pela aldosterona, passando por uma srie de efeitos celulares que podem influenciar decisivamente o desenvolvimento de processos inflamatrios renais e at mesmo extrarrenais. Por essa razo, o SRAA considerado em detalhe neste captulo (ver tambm o Captulo 2). Sabe-se desde os clssicos experimentos de Goldblatt, em 1934, que a constrico de uma artria renal produz hipertenso arterial em animais. A contrapartida clnica desse modelo a hipertenso renovascular. A hipertenso arterial nestas situaes o exemplo maior da relao entre hiperatividade do SRAA e a elevao pressrica. A constrico da artria renal ativa a produo e liberao de um hormnio produzido pelas clulas justaglomerulares denominado renina. A renina, por sua vez, age sobre um substrato sintetizado no fgado, o angiotensinognio. O produto dessa interao a angiotensina I, um decapeptdeo que, sob ao de uma enzima hidroltica (enzima conversora da

angiotensina I), transformado em angiotensina II (A II), um octapeptdeo. A A II um potente vasoconstrictor, elevando agudamente a presso arterial atravs deste e outros efeitos. Alm da ao sobre os vasos, a angiotensina II tambm promove a liberao de aldosterona na crtex das supra-renais. A aldosterona um hormnio esteride cuja ao nos tbulos distais finais e coletores corticais promove reabsoro de sdio e gua (ver Captulo 5). Esse efeito retentor de sdio contribui para a elevao da presso arterial. A secreo aumentada de aldosterona ocorre de forma autnoma quando da existncia de um tumor da supra-renal, produtor deste hormnio. Como vimos anteriormente, esta anomalia denominada hiperaldosteronismo primrio. O sistema renina angiotensina estruturado como um sistema endcrino tpico. Neste modelo, o substrato (angiotensinognio heptico) sofre modificaes por duas enzimas (renina renal e enzima conversora de angiotensina I, presente principalmente no endotlio pulmonar) resultando na produo da substncia ativa do sistema, a A II, que age nos vrios rgos atravs da circulao. Este modelo til e consistente com o que se observa em diversas situaes fisiolgicas e patolgicas. A avaliao da atividade do SRAA baseia-se primariamente na aferio dos nveis circulantes de angiotensinognio, renina, ECA, Ang I e A II na circulao. Com bases nestes dados tornou-se claro que o fator limitante para a formao de A II no plasma a atividade da renina. Sabemos hoje que a produo/liberao de renina na circulao controlada por trs estmulos principais: 1) a diminuio da presso de perfuso renal (por exemplo, em uma hemorragia). 2) a diminuio da concentrao de cloreto de sdio que alcana a mcula densa (por exemplo, na administrao de uma dieta pobre em cloreto de sdio). 3) aumento da atividade simptica (por exemplo, em uma hipovolemia). ainda pouco conhecida a importncia relativa desses estmulos, ou seja, a hierarquizao dos mesmos nas diferentes situaes

fisiolgicas e patolgicas. O desenvolvimento de agentes farmacolgicos que interferem com o sistema, principalmente aqueles que o inibem, foi muito importante no tratamento de doenas cardiovasculares e como ferramentas farmacolgicas para compreender melhor o SRAA. A utilizao mais freqente dessas drogas, principalmente a dos inibidores da ECA, a partir dos anos 70 tornou-se um marco importante na medicina, pois veio revolucionar o tratamento de vrias afeces cardiovasculares como a prpria hipertenso arterial, o diabetes melito, o infarto do miocrdio e a insuficincia cardaca congestiva. Por outro lado, diversas evidncias experimentais e clnicas colocaram em dvida o modelo tradicional endcrino. Por exemplo, o sucesso dos inibidores do sistema no se correlacionava em todos os pacientes com a atividade da renina, como sugeria o modelo. Na mesma poca a popularizao das tcnicas de biologia molecular fazia com que esta abordagem de alto poder analtico comeasse a ser amplamente utilizada. Isto propiciou a constatao de que os componentes do SRAA estavam presentes de forma mais ampla do que a imaginada, principalmente nas clulas e tecidos que compreendem o sistema cardiovascular (vasos, corao, rins, adrenais e sistema nervoso). Esses achados foraram a uma reviso do paradigma anterior. Considera-se hoje a existncia, alm do sistema SRAA endcrino, de sistemas SRAA locais (ou seja, possvel a vrios rgos e tecidos produzir sua prpria A II sem depender de componentes circulantes), que poderiam desempenhar aes parcrinas (sobre clulas de tecidos vizinhos) e autcrinas (sobre clulas do mesmo tecido). Este novo paradigma permite explicar, portanto, a ausncia de correlao entre a eficcia do tratamento com inibidores do SRAA e os nveis circulantes dos componentes do sistema. A existncia de uma produo local de A II sugere tambm que esse peptdeo, que exerce diversos efeitos celulares alm da constrico do msculo liso, participa de processos no hemodinmicos como a proliferao celular, a formao de matriz

extracelular e as inflamaes crnicas. Esses achados sugerem ainda que a AII pode participar da seqncia de eventos que conduzem perda progressiva da funo renal (ver Captulo 15) e ajudam a explicar a eficcia dos supressores do SRAA na preveno desses processos.

EXERCCIOS
Abra o programa HIPERTENSO ARTERIAL. H nesta tela duas reas para a entrada de parmetros, denominadas 0-45 dias e 45-90 dias. Os parmetros que constam de cada rea podem ser variados de modo inteiramente independente. 1) Aumente a ingesto de sdio no dia zero para 200 mEq/dia (a ingesto aos 45 dias acompanha essa variao). Observe que: a) a presso arterial e o dbito cardaco praticamente no variam. b) a excreo urinria de sdio aumenta gradativamentede modo a igualar a quantidade ingerida. c) as linhas azuis que representam a natriurese pressrica nos grficos situados nos cantos inferiores direito (0-45 dias) e esquerdo (45-90 dias) da tela tornam-se um pouco mais verticais, indicando um aumento da capacidade renal de excretar sdio. Observe que, neste exerccio, esses dois grficos so idnticos. Observe ainda a movimentao do ponto de equilbrio (representado nos dois grficos pelo pequeno crculo vermelho). 2) Mantendo a ingesto inicial de sdio em 200 mEq/dia, reduza a 100 mEq/dia o valor correspondente ao perodo 45-90 dias. Verifique o retorno dos parmetros aos valores basais 3) Pressione novamente PADRO. Imagine agora uma situao em que o sistema nervoso autnomo conseguisse a faanha de aumentar a resistncia perifrica sem alterar a resistncia renal e, portanto, a capacidade renal de excretar sdio (isso na verdade no ocorre na prtica). Para isso, aumente a resistncia perifrica de 20 para 25 mmHg/ml/min. Observe que a presso arterial elevase a princpio, retornando porm rapidamente ao valor basal custa de uma queda no dbito cardaco, motivada por uma perda urinria de sdio (forada pela prpria elevao da presso arterial natriurese pressrica).

4) Reduza agora a declividade da reta de natriurese pressrica movendo a barra deslizante correspondente (capacidade renal de excreo de sdio). Observe que: a) as reta azuis nos grficos inferiores esquerdo (0-45 dias) e direito (45-90 dias) deslocam-se para a direita e para baixo, indicando uma reduo de sua declividade e, portanto, de sua capacidade renal de excretar sdio. b) desta vez a presso arterial eleva-se progressivamente, estabilizando-se em um valor permanentemente elevado em relao ao basal. c) ocorre de incio uma reduo na excreo urinria de sdio, refletindo a dificuldade dos rins em excretar sdio na vigncia de uma presso arterial normal. Com o passar do tempo, a excreo urinria de sdio retorna ao valor basal, refletindo a elevao da presso arterial (natriurese pressrica). O preo dessa adaptao no entanto a hipertenso arterial. e) o dbito cardaco aumenta gradativamente, explicando neste caso a elevao da presso arterial. Refaa o exerccio observando atentamente a movimentao do ponto de equilbrio.
5) Mantendo os demais parmetros em valores idnticos aos do exerccio anterior, ative a

autorregulao tecidual (no grfico dbito cardaco vs. tempo). Observe que agora o aumento do dbito cardaco, verificado no exerccio anterior, no se mantm: ocorre uma progressiva normalizao do dbito cardaco, enquanto a resistncia perifrica se eleva. Esse quadro, de aumento da resistncia perifrica, e no aquele observado no exerccio 4, de aumento de dbito cardaco, o que na realidade se encontra nos pacientes hipertensos. A explicao para esse fenmeno a de que o dbito cardaco progressivamente forado a reduzir-se (e a resistncia perifrica a elevar-se) devido autorregulao tecidual, que limita os fluxos sangneos locais.

6) Vamos tentar agora tratar a hipertenso desse paciente. Reduza para 20 mEq/dia, na seo 45-90

dias, a ingesto de sdio. Observe que h uma queda dos nveis pressricos e da resistncia perifrica. Portanto, quando a declividade da reta de natriurese pressrica est diminuda, a hipertenso extremamente sensvel ingesto de sal. Observe agora o efeito da administrao de um diurtico (assinalando o crculo correspondente) sobre a declividade da reta de natriurese pressrica no grfico direita (correspondente ao perodo 45-90 dias). Observe novamente o deslocamento do ponto de equilbrio. Observe o que acontece ao dbito cardaco. Por que ocorre isso?

7) Retorne a capacidade renal de excretar sdio ao normal, mantendo ativada a autorregulao.

Aumente para 110 o intercepto da reta de natriurese pressrica em relao ao eixo das abscissas. Observe a reta deslocar-se para a direita, sem alterar sua declividade (mantendo-se portanto paralela reta normal). Observe o deslocamento do ponto de equilbrio. Verifique que a presso arterial, a excreo urinria de sdio e o balano de sdio comportam-se de modo semelhante ao observado no tem 6. Reduza agora a ingesto de sdio da segunda fase (45-90 dias) para 20 como no tem 7. Observe que o efeito hipotensor dessa manobra agora bem mais modesto. Observe tambm o efeito da administrao de um diurtico nessa fase. Portanto, quando a reta da natriurese pressrica paralela normal, a hipertenso pouco sensvel ingesto de sal. O efeito da administrao de diurticos tambm relativamente modesto. Isso no significa que a restrio salina e o uso de diurticos sejam inteis a esses pacientes, uma vez que alguma reduo pressrica sempre ocorre. No entanto, esses pacientes quase sempre necessitam de outros medicamentos antihipertensivos. 8) Combine agora as duas anomalias renais, reduzindo a declividade e aumentando o intercepto para 100 (essa provavelmente a situao mais freqente). Verifique que a sensibilidade a sal intermediria. Isso quer dizer que, de modo geral, vale a pena tentar controlar a hipertenso restringindo a ingesto de sal e administrando diurticos, nem que seja como um tratamento coadjuvante.
9) Finalmente, mantendo a autorregulao ativada, observe o efeito hipottico de uma ativao do

sistema nervoso central sobre a excreo renal de sdio e a presso arterial. De acordo com o conceito aqui representado, um excesso de atividade do sistema nervoso central pode em tese levar, atravs do sistema nervoso autnomo, a uma vasoconstrio renal e a uma diminuio da capacidade de excreo de sdio, com as conseqncias observadas no exerccio no. 5.