METABOLISMO DE LIPOPROTENAS

Fernanda G. Turino - MED 08.1

Um indivduo adulto ingere, em mdia, 60-150g de lipdios por dia (o total de lipdios da dieta no deve ultrapassar 30%). A presena de gordura na dieta aumenta a palatabilidade dos alimentos e a sensao de saciedade, sendo requerida tambm para a absoro de vitaminas lipossolveis. Os principais lipdios da dieta so: colesterol, cidos graxos livres, fosfolipdeos, vitaminas, e TAGs (90%). Os lipdios podem ser de origem: - animal: ricos em cidos graxos saturados, exceto peixes. Fornecem o colesterol, cujo consumo dirio no deve ultrapassar 300mg/dia; - vegetal: ricos em cidos graxos insaturados, exceto os leos de coco e palma. Fornecem os cidos graxos essenciais (mega 3 e mega 6); Digesto de lipdios: -- etapas: 1. hidrlise dos TAGs a cidos graxos livres e MAGs; 2. solubilizao com detergentes (sais biliares) e transporte; 3. captao e ressntese de TAG; 4. quilomcrons; 5. exocitose dos quilomcrons e liberao na linfa.
LMEM
GOTCULAS DE TAGs EMULSIONADAS C. LIPASE + BILIAR CO-LIPASE

ENTERCITO
APOLIPOPROTENA A-1, B FOSFOLIPDEOS 2-MAG C. GRAXO DE CADEIA LONGA TAG QUILOMCRON

CAPILAR

QUILOMCRON

CIDO GRAXO 2-MAG MICELA

C. GRAXO DE CADEIA MDIA

C. GRAXO

O transporte dos lipdeos da dieta feito pelas lipoprotenas (LPP) que so complexos macromoleculares esfricos de lipdeos e protenas especficas (apolipoprotenas). So de 4 tipos: - quilomcron: molcula enorme, com grande quantidade de lipdeos; - VLDL: lipoprotena de densidade muito baixa; - LDL: lipoprotena de densidade baixa; - HDL: lipoprotena de alta densidade; * a medida que a densidade, a quantidade de protena e a de lipdeos , ou seja, a molcula o tamanho e fica mais pesada!

A eletroforese separa as famlias de lipoprotenas de acordo com a sua mobilidade eletrofortica atravs da carga eltrica e peso molecular das protenas. No caso de alguma dessas protenas estar deficiente, o transporte de lipdeos estar prejudicado. Apolipoprotenas: - permitem a solubilizao dos componentes; - possuem um stio de reconhecimento, o que permite que sejam reconhecidas por um determinado tipo celular ( aquele que possui o receptor especfico); - so ativadoras de enzimas; - o transporte de lipdeos entre os diferentes tecidos no eficiente nos seres humanos (levar o colesterol fcil, mas retirar difcil) o que pode levar a formao de placas de ateromas. Dependendo do tipo de apolipoprotena, esta pode ser removida pelo fgado ou pelo tecido; Metabolismo dos lipdeos e lipoprotenas: As lipoprotenas plasmticas tm como funo bsica a solubilizao e o transporte de lipdeos para os rgos onde estes sero metabolizados (tecidos perifricos ou fgado). H 3 sistemas de transporte lipdico que atuam simultaneamente no plasma: - lipdeos originrios da dieta; - lipdeos sintetizados pelo fgado destinados aos tecidos perifricos; - sistema de transporte reverso: colesterol dos tecidos perifricos de volta para o fgado ou outros rgos que o sintetizam; O sistema mais eficiente aquele que leva para o tecido perifrico, a volta menos eficiente. Quilomcrons: So grandes partculas que transportam as gorduras alimentares (TAGs), o colesterol livre e esterificado e as vit. Lipossolveis, alm dos lipdeos sintetizados no intestino. O aumento de quilomicrons deixa o plasma com aparncia turva. O quilomcron que sai do intestino e chega ao sangue, chamado de quilomcron nascente, possui apenas a lipoprotena B-48. Assim que chega ao sangue, ganha APO C-II (cedida pelo HDL) e APO E. Dessa maneira, transformase numa molcula 100% funcional, circula e quando chega aos capilares de alguns tecidos, especialmente nos adipcitos de msculo cardaco e esqueltico, os TAGs presentes em seu interior so hidrolisados (a APO C-II funciona como co-fator da lpase). - Metabolismo dos quilomicrons: 1- as clulas da mucosa intestinal secretam quilomcrons ricos em TAGs, produzidos principalmente a partir de ???; - ver slides! . Os quilomcrons nascentes possuem apenas a APO B-48;

2- A APO C-II e a APO E so transferidas da HDL para os quilomcrons nascentes; 3- Nos tecidos, adiposo por exemplo, a lpase lipoprotica extracelular ativada pela APO C-II e degrada os TAGs dos quilomcrons em cidos graxos livres e glicerol; 4- a APO C-II devolvida para a HDL; 5- os remanescentes do quilomcron, formados por pouco TAG e concentrado de colesterol, ainda permanecem com a APO B-48 e com a APO E que so muito importantes pois servem como stio de reconhecimento pelo fgado; 6- os quilomicrons ligam-se em receptores presentes no fgado e so endocitados, desta maneira, so retirados do sangue. - Regulao da lipoprotena lpase: -- insulina: lipoprotena lpase estimulada; -- < Km: energia, se tem pouco cido graxo consegue captar eficientemente para produzir energia ex. corao; -- > Km: reserva energtica, quantidade elevada de cido graxo estimula a reserva- ex. tecido adiposo. Metabolismo de Lipdeos endgenos: As VLDL so um grupo heterogneo de partculas sintetizadas pelo fgado, cuja composio de 55% TAGs e 20% colesterol. O tamanho delas determinado pela quantidade de TAGs, na obesidade e diabetes mellitus, por exemplo, as VLDLs so maiores. - APO B-48; truncada; - APO B-100: sintetizada completa, sai pronta do fgado. - Metabolismo das VLDL, IDL e LDL: 1- VLDL nascente sai do fgado com APO B-100; 2- a APO C-II e a APO E so transferidas da HDL para as VLDLs nascentes; 3- Nos tecidos, adiposo por exemplo, a APO C-II ativa a lpase que hidrolisa os TAGs em cidos graxos (so absorvidos) e glicerol (vai pro fgado); 4- formada uma molcula intermediria, IDL, que ainda mantm a APO C-II e a APO E; 5- a IDL pode ser reconhecida pelo fgado que possui receptores para as APO E e B-100, sendo retirada da circulao; 6- como a IDL ainda possui a APO B-100, pode ser captada pelos tecidos perifricos, antes de devolver APO C-II para HDL, ou, ainda, circular mais no sangue e ser transformada em LDL, que mantm apenas a APO B-100; 7- a APO B-100 pode ser reconhecida pelos tecidos perifricos e pelo fgado; * O HDL contribui com todos os metabolismos, pois uma protena transferidora de steres de colesterol!

* IDL e LDL so formados no sangue! * a IDL tem dois caminhos: - pode ser removida pelo fgado num processo dependente de APO B e E; - pode ser captada pelos tecidos extra-hepticos num processo dependente de APO B-100; - Metabolismo da LDL: A LDL o produto final do metabolismo da VLDL, transporta 75% do colesterol sangneo e por isso possui grande poder aterognico (deposio de colesterol na camada ntima dos grandes vasos). formada no plasma e sua funo prover colesterol para os tecidos perifricos.
1- O receptor para LDL reconhece a APO B-100 e ambos so endocitados; 2- A clatrina desempenha importante papel, pois estabiliza a endocitose;

3- A parte protica separada do receptor; 4- O receptor volta membrana; 5- A protena metabolizada no lisossomo (degradada em aminocidos que so liberados no citosol); 6- O colesterol tambm liberado no citosol; 7- O aumento do colesterol no citosol regula a sua biossntese, pois inibe a sntese da enzima limitante HMG-CoA; 8- O aumento do colesterol tambm inibe a sntese de receptores de membrana para LDL, o que reduz a capacidade de remover LDL do plasma e aumenta a chance de formao de ateromas.

- O colestrol no esterificado regula a Homeostasia do Colesterol: -- aumenta a atividade da ACAT para a esterificao; -- suprime a atividade da HMG_CoA redutase, a responsvel pela sntese de colesterol endgeno, assim diminui a produo de colesterol; -- diminui a sntese de receptores celulares para LDL (inibe a transcrio gnica), o que evita o acmulo de colesterol intracelular, mas aumenta seu nvel plasmtico e, conseqentemente, as chances de ateromas.

- Metabolismo da HDL: 1- tambm saem do intestino como partculas nascentes, com APO A, APO E e APO C (por isso so chamadas de reservatrio de apolipoprotenas); 2- inicialmente, tm pouco colesterol;

3- a medida que circulam vo recolhendo o colesterol dos tecidos perifricos, mas para isso necessria a protena ABC; 4- a protena ABC facilita a sada do colesterol do tecido; 5- o colesterol que saiu do tecido pela ABC captado e esterificado pela enzima FCAT (estimulada pela APO A); 6- a esterificao do colesterol que saiu do tecido (pela FCAT) permite que ele entre na HDL; 7- a HDL comea, ento, a aumentar o seu tamanho devido ao acmulo de colesterol esterificado; 9- A HDL ser reconhecida pelo fgado (APO E) e removida da circulao; 10- Este mecanismo chamado de TRANSPORTE REVERSO DO COLESTEROL e essencial para remover o colesterol dos tecidos perifricos e diminuir os riscos de formao de ateromas, mas no to eficiente quanto o processo de transporte para os tecidos. - funes da HDL: -- transferncia de apolipoprotenas C e E; -- troca de lipdeos: HDL e VLDL; -- esterificao do colesterol: HDL3; -- transporte reverso do colesterol: dos tecidos perifricos ao fgado ou rgos que sintetizam esterides. TAGs quilomicrons capilares (lipoprotena lpase ativada pela APO CII) cidos graxos livres e glicerol remanescente dos quilomicrons figado reconhece Apo E ATEROSCLEROSE Doena crnica progressiva, inflamatria, caracterizada pelo acmulo de lipdeos e elementos fibrosos no interior da camada ntima das grandes artrias. Ocorre o espessamento da camada interna da parede da artria devido ao acmulo de material celular, em particular lipdeos.

- distrbios cardiovasculares: principal causa de morte no mundo (17 milhes 1 a cada 3 mortes); - Brasil: 300.000 mortes/ano 821/dia; - fatores de risco: tabagismo, hipertenso, diabetes, obesidade, HDL<40mg/dl, dislipidemias, histrico familiar, dieta ( o principal);

- no vaso normal, as clulas no se aderem superfcie e o endotlio to unido que no passa nada; - na aterosclerose h disfuno endotelial que desencadeia: As clulas sangneas comeam a aderir no endotlio, originando um processo inflamatrio. A unio comea a ser perdida e o aumento da permeabilidade favorece a entrada de LDL que se acumula na camada ntima (o HDL pode entrar junto). Inicialmente, este quadro no e chamado de ateroma. Para evitar que se transforme num ateroma preciso evitar a oxidao do LDL, quem faz isso o HDl, pois possui uma protena especfica. Quando o LDL comea ficar oxidado, diminui a atividade de produo de NO pelo endotlio, o que deixa o vaso rgido e evita a vasoconstrio. Protenas de adeso comeam a ser expostas no endotlio porque as portenas que esto sendo oxidadas induzem uma via para isso. Essas protenas de adeso permitem que elementos do sangue se depositem. Os moncitos atravessam a membrana e se transformam em macrfagos na camada ntima dos vasos. Os fatores de crescimento liberados pelo macrfago estimulam o crescimento e migrao de clulas que formam a placa. A placa formada pode ser: - mole: 70%, possui uma camada fina, instvel, rompe facilmente expondo o colgeno e inicia cascata de coagulao. O trombo pode se desprender, caso no seja degradado pelo sistema fibrinoltico, e causar infarto em algum lugar; - dura: fibrosa, mais estvel, pode obstruir a passagem do sangue. * O local preferencial para a formao das leses aterosclerticas o arco artico, pois neste local as foras hemodinmicas exercem maior presso aumentando permeabilidade macormolculas. * A estratgia teraputica para a preveno de doenas cardiovasculares est na diminuio dos nveis de LDL ( ingesto de fibras e ingesto de LDL) e no incremento dos nveis de HDL (faz o transporte reverso do colesterol e possui capacidade anitoxidante enzima paraoxonase). * 1mg/dl do HDL a cada 3Kg de peso perdidos; * prtica de exerccios fsicos aerbicos HDL; * cigarro contribui para a formao de ateromas 100.000 novos radicais livres por tragada; * o consumo moderado de vinho reduz o risco de doenas cardiovasculares, possui capacidade anti-aterognica devido aos anti-oxidantes (especialmente o vinho tinto, pois os antioxidantes se concentram na casca e na semente); * antioxidantes do vinho: compostos fenlicos como tanino, resveratrol, quercitina, catequina, epicatequina; * Framingham: maior estudo de cardiologia da histria da medicina; * clculo de risco cardaco; leva em considerao fatores como idade, sexo, presso arterial, diabetes e, principalmente, os nveis de colesterol;

* a presena do estrognio (2 hidroxilas) protege as mulheres contra a oxidao da LDL; - Avaliao laboratorial das dislipidemias: Aps jejum de 12 a 24 horas: -- colesterol total (CT); -- triglicerdeos (TG); -- HDL-Col ( medido); -- LDL-Col ( estimado); Equao de Friedewald pode ser usada apenas se os TG no ultrapassarem 400: LDL-col= CT HDL TG/5 TG/5 representa cholesterol ligado a VLDL ou VLDL-C Eletroforese de LPPs: solicitada quando existe dvida de que alguma das LPP no est sendo sintetizada.