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J. Bras. Nefrol. 1997; 19(2): 169-175 T. M.

Coimbra - Participao de fatores de crescimento na NTA

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Participao de fatores de crescimento na regenerao celular ps-necrose tubular aguda


Terezila Machado Coimbra

A recuperao da funo renal aps a necrose tubular aguda (NTA) depende da proliferao de clulas e da substituio de clulas necrticas e lesadas por clulas recm-formadas. Vrias linhas de evidncias indicam que o EGF (Epidermal Growth Factor), IGF-I (Insulin Growth Factor-I) e o HGF (Hepatocyte Growth Factor) devem participar da regenerao clular ps-NTA: a) o EGF e o HGF so capazes de desencadear potentes estmulos mitticos em clulas de tbulos proximais; b) receptores para EGF e IGF-I esto presentes em clulas de tbulos proximais; c) aps a NTA ocorre um aumento dos receptores renais para IGF-I e EGF; d) a administrao de EGF, IGF-I ou HGF a ratos com NTA aumenta a velocidade de regenerao celular e de recuperao da funo renal e e) o IGF-I capaz de induzir a proliferao de clulas renais e alm disso tem efeitos no anabolismo celular e na hemodinmica renal (aumenta o fluxo plasmtico renal e a taxa de filtrao glomerular). Tem sido proposto por vrios autores o uso terapetico de um ou mais desse fatores em pacientes com NTA. Contudo, consideramos necessria a realizao de maior nmero de estudos para melhor entendimento dos mecanismos de ao desses polipeptdeos e avaliao de seus efeitos na NTA.

Departamento de Fisiologia - Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP Endereo para correspondncia :Terezila Machado Coimbra Av. Bandeirantes , 3900 14049-900 - Ribeiro Preto - SP Tel.: (016) 633-3035 Fax: (016) 633-0017

Necrose Tubular Aguda, Fatores de Crescimento, Regenerao Celular, EGF, IGF-I, HGF Acute Tubular Necrosis, Growth Factors, Cell Regeneration, EGF, IGF-I, HGF

Introduo
O crescimento celular um fenmeno restrito e altamente regulado na maioria dos tecidos, inclusive no rim adulto. Proliferao de clulas epiteliais renais pode ocorrer aps a necrose tubular aguda, mas auto-limitada e controlada. 17, 37 A proliferao celular no regulada patolgica e no rim manifesta-se

como carcinoma ou doena cstica. A proliferao e a diferenciao celulares so controladas "in vivo" e "in vitro" por vrios hormnios e fatores de crescimento que esto presentes em baixas concentraes no soro e em outros fluidos corporais. 18, 23 Participam tambm desse processo outros fatores locais como martriz extracelular, molculas de adeso, citocinas e protenas reguladoras intracelulares. 18, 26 Um dos fatores melhor caracterizado o EGF (epidermal growth factor) que se liga a receptores de membrana de clulas de diferentes tecidos desencadeando um processo que resulta na diviso celular. 11 A ligao do EGF a seus receptores celulares d origem a vrios eventos imediatos e tardios. Esse polipeptdeo pode desencadear uma fosforilao rpida, tirosino-especfica, de protenas de membrana. Essa atividade quinase faz parte do receptor de EGF e pode provocar a autofosforilao da molcula do receptor. 10, 14 O EGF um polipeptdeo biologicamente ativo que foi isolado e caracterizado por Cohen, em 1962. Esse autor observou que a injeo diria de um

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extrato de glndulas submaxilares de camundongo em fmeas recm-nascidas da mesma espcie provocava a erupo de dentes e a abertura precoce dos olhos. Anlises posteriores desse extrato revelaram que o componente biologicamente ativo era um polipeptdeo formado por 53 aminocidos, termoestvel, com peso molecular de 6045 daltons. 15 Outros autores verificaram tambm que a administrao de EGF a fetos de coelho no 24 dia de gestao acelerava a maturao pulmonar. 12 Embora os primeiros efeitos biolgicos observados do EGF estivessem relacionados com a queratinizao e diviso das clulas epiteliais, esse polipeptdeo possui tambm outras atividades biolgicas. No rim, pode inibir a condutividade hidrulica estimulada pela vasopressina e a reabsoro de sdio em tbulos coletores perfundidos isolados, inibe a gliconeognese nas clulas dos tbulos proximais "in vitro" e diminui a filtrao glomerular (FG) e o fluxo plasmtico renal (FPR). 5, 27, 28 Infuses intrarrenais de EGF, em ratos, provocam reduo do coeficiente de ultrafiltrao (Kf) e vasoconstrio das arterolas aferentes e eferentes promovendo queda da FG e do FRP. 28 Foi verificado por Berk e colaboradores, em um estudo realizado com preparaes de artrias isoladas, que esse efeito vasoconstritor era direto. 2 A atividade do EGF no detectvel no plasma mas pode ser alta no soro, sugerindo que esse polipeptdeo deva circular em quantidades muito baixas podendo, entretanto, ser liberado por plaquetas ativadas. A urina contm altas concentraes de EGF (50 a 70 mg/g de creatinina). 18, 21, 48 A primeira observao que o EGF era excretado na urina humana foi feita por Sandweiss e cols. 59 e ocorreu muito antes da sua caracterizao. Esses autores verificaram a presena na urina de uma substncia que inibia a secreo gstrica cida, a "urogastrona". Posteriormente, foi constatado que a urogastrona apresentava uma atividade intrnseca para EGF. 24 A funo do EGF na urina ainda no foi totalmente esclarecida, tendo sido proposta uma ao trfica sobre as clulas epiteliais das pores distais do trato urinrio. 49 Vrias observaes tm sugerido que a maior parte do EGF presente na urina deriva da sua biossntese renal e no da ultrafiltrao do plasma: 49 a) a atividade do EGF muito baixa no plasma; b) a nefrectomia unilateral provoca uma reduo de 50% do EGF excretado sem afetar os nveis plasmticos do mesmo; c) a ablao das glndulas submaxilares, o principal rgo produtor de EGF, no reduz a excreo urinria desse polipeptdeo. 49

Estudos sobre a distribuio tecidual do RNAm para o precursor do EGF o pre-pro-EGF tm mostrado que este se expressa em nveis mais altos nas glndulas submaxilares e nos rins e em nveis mais baixos no duodeno e pncreas. 51 O rim depois das glndulas submaxilares o rgo que mais produz EGF por grama de tecido. 51 No rim, o RNAm para pre-proEGF e o EGF (polipeptdeo) localizam-se predominantemente na poro espessa da ala de Henle e nas pores iniciais dos tbulos distais. 49, 51 As glndulas submaxilares processam rapidamente o pre-pro-EGF liberando o EGF na forma madura com 53 aminocidos, enquanto que no rim ocorre um acmulo do pre-pro-EGF. 21 Foram detectados receptores para EGF nos glomrulos, tbulos proximais e dutos coletores. 4, 69 Esses receptores esto presentes nas membranas basolaterais das clulas epiteliais dos tbulos renais. O transporte transepitelial de EGF foi demonstrado no fgado, 9 no intestino, 22 podendo ocorrer tambm no rim. A insuficincia renal aguda (IRA) continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em indivduos severamente doentes. A principal causa de IRA a necrose tubular aguda (NTA) que pode ser provocada por fatores isqumicos ou pela exposio a substncias nefrotxicas. 3, 6, 68 A NTA caracterizada pela reduo geralmente transitria da FG com consequente aumento dos nveis sricos de creatinina. A recuperao da funo renal depende da proliferao de clulas e da substituio das clulas necrticas e lesadas por clulas recm-formadas. 3, 68 Embora os mecanismos celulares que participam da regenerao dessas clulas ainda no estejam totalmente esclarecidos, acredita-se que esse processo dependa principalmente da produo e da liberao local de substncias que promovem o crescimento celular. 20, 35 As clulas dos tbulos renais passam de uma velocidade muito baixa de diviso (G0) para uma alta velocidade de sntese de DNA e mitose. Esse evento envolve a ativao de vrios grupos de gens, inclusive os proto-oncogens e os gens para os fatores de crescimento, que iniciam e mantm o crescimento celular. 20, 35, 56, 63, 65 A resposta renal aps a NTA semelhante observada em culturas de clulas aps a adio de fatores de crescimento. 56 A ligao desses fatores aos seus receptores desencadeia uma srie de eventos que resultam no aumento imediato da expresso de alguns gens: gens para fatores de transcrio (c-fos e Egr-1), citocinas, protenas estruturais (actina) e proteases. Enquanto que o aumento da expresso de gens para protenas de

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transporte, estruturais (vimentina e tubulina) e para o fator quimiottico para moncito (JE) mais tardio. 56 Foi observado tambm a inibio ou desaparecimento de outros gens em vrios modelo de NTA. 56 Vrios fatores tais como: o PDGF (Platelet Growth Factor), EGF (Epidermal Growth Factor), TGF a e b (Transforming Growth Factor alfa e beta), IGF-I e II (Insulin Growth Factor I e II) e HGF (Hepatocyte Growth Factor) tm importante participao nos processos cicatriciais e regenerativos. 62 Foi constatado que entre esses fatores de crescimento o EGF o que pode desencadear o mais potente estmulo mittico em clulas dos tbulos proximais em cultura. 31, 46 Alguns fatos indicam que o EGF pode estar mediando a proliferao e a regenerao celular que normalmente ocorrem aps a NTA de origem isqumica ou nefrotxica: a) receptores de EGF de alta afinidade esto presentes nas clulas dos tbulos proximais; 14 b) clulas dos tbulos renais, em cultura, quando estimuladas com EGF aumentam a sntese do DNA e o ndice de mitoses 31, 46 e c) e o ramo espesso da ala de Henle e o tbulo convoluto distal so uns dos principais locais de sntese do precursor de EGF. 51, 58 A presena do precursor para EGF nesses segmentos do nefro sugere a existncia de uma via autcrina liberando EGF para promover a diviso das clulas tubulares aps a leso. Contudo, tambm poderia ser ativada uma via parcrina para a liberao de EGF ou TGF a pois as plaquetas e os macrfagos contm altas concentraes de EGF e TGF a, um homlogo funcional do EGF que utiliza o mesmo receptor do EGF. 1, 53 Assim, a ativao de plaquetas e macrfagos aps a agresso nefrotxica poderia determinar aumento local do EGF e do TGF a promovendo a replicao das clulas tubulares. A regenerao das clulas tubulares pode ser avaliada atravs de estudos de incorporao de timidina triciada, e autorradiografia. 17 Foi verificado, em ratos com NTA induzida por HgCl2, que a regenerao se inicia j no 2 dia aps a administrao da droga. 17 Embora j tivesse sido observado que o tratamento com EGF ou com TGF a acelerava a regenerao tecidual, em leses de pele (lceras, queimaduras, cortes) ou de crnea, 7, 8, 44 a influncia da administrao de EGF no processo de regenerao de um rgo interno no havia sido ainda avaliada at 1989. Em 1988, iniciamos no laboratrio do Dr. H.D. Humes, em Arbor, MI, alguns estudos que visavam avaliar o efeito da administrao do EGF na regenerao das clulas tubulares na NTA induzida por isquemia ou por HgCl2. 13, 32

Os resultados dos nossos experimentos mostraram que a administrao subcutnea de EGF pode aumentar a velocidade de regenerao das clulas tubulares e de recuperao da funo renal em ratos com necrose tubular aguda (NTA) induzida por isquemia 32 ou por HgCl2. 13 Resultados semelhantes foram obtidos por Norman e cols., em 1990, quando analisaram a influncia da infuso contnua de EGF atravs da aorta sobre a regenerao das clulas renais em ratos com NTA isqumica. 45 Esses autores verificaram tambm em estudos de autorradiografia utilizando I 125 EGF, que ocorria um aumento do binding renal especfico para EGF 48 horas aps a isquemia. Foi sugerido ento que poderia ocorrer um aumento do nmero e da afinidade dos receptores para EGF das clulas tubulares remanescentes e/ou que as clulas recm-formadas estariam apresentando um nmero maior de receptores, favorecendo a mitognese. O efeito do EGF na regenerao das clulas tubulares renais foi tambm constatado na NTA induzida por gentamicina. 43 Foi detectada, em estudos imunohistoqumicos, a presena de imunorreatividade para EGF nas clulas dos tbulos proximais na NTA induzida por aminoglicosdeos. 47, 66 Toubeau e cols. observaram que a regenerao das clulas tubulares estava associada a uma redistribuio da imunorreatividade para EGF nos rins desses animais. 66 Nos animais controles, 97% dessa reao localizava-se nos tbulos distais e coletores e s 3% nos tbulos proximais, enquanto que nos animais tratados com amicacina, 30% das estruturas marcadas correspondiam a pores dos tbulos proximais. Alm disso, esses autores verificaram que a distribuio celular do material que reagia com o anticorpo anti-EGF era diferente daquela observada nos tbulos distais. Enquanto que nestes ltimos a reao estava localizada em todo citoplasma, nas clulas dos tbulos proximais a reao ocorria predominantemente nas pores basais das clulas epiteliais; sugerindo, portanto, uma maior interao desse polipeptdeo com o seu receptor localizado nas membranas basolaterais das clulas tubulares. Embora tenha sido constatado, 24 horas aps a isquemia renal, um aumento de cerca de 7 vezes do contedo renal do EGF maduro (biologicamente ativo), 60, 61 foi verificado que a excreo urinria desse polipeptdeo e os nveis renais do RNAm para o precursor do EGF esto reduzidos tanto na NTA isqumica quanto na induzida pela cisplatina. 57 Contudo, apesar de ocorrer uma reduo da produo do pre-pro-EGF na NTA, a maior liberao do EGF

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ativo e a sua redistribuio podem possibilitar uma maior interao desse polipeptdeo com o seu receptor localizado nas membranas basolaterais das clulas dos tbulos renais. O aumento do binding especfico para EGF devido a maior densidade de receptores para EGF nas clulas dos tbulos renais remanescentes deve contribuir tambm para mitognese na recuperao da NTA. 45 O pre-pro-EGF produzido nas clulas dos tbulos distais na forma de uma protena de alto peso molecular com stios hidrofbicos que ligam-se membrana plasmtica. A sua clivagem pode gerar duas formas ativas, uma liga-se membrana e a outra difusvel. 10, 40, 60 Foi observado que o aumento do EGF difusvel (ativo) que ocorre na NTA estava associado a uma reduo do pre-pro-EGF ligado s membranas. Foi proposto ento que o EGF ligado s membranas deveria estar sendo convertido na forma solvel, provavelmente por uma ao proteoltica, por proteases do soro e que o EGF liberado se ligaria a receptores localizados nas membranas basolaterais das clulas tubulares renais 61 A relao temporal observada por alguns autores entre o aumento da sntese do DNA pelas clulas do crtex renal e o aumento e a redistribuio do EGF ativo na NTA sugere, portanto, que a participao do EGF pode ser importante na resposta mitognica que ocorre na regenerao das clulas dos tbulos renais. 61, 66 Resumindo, alguns fatos sugerem que o EGF pode participar da regenerao das clulas tubulares na NTA: a) a leso nefrotxica atinge predominantemente as clulas dos tbulos proximais, e a isqumica as pores mais distais dos tbulos proximais (S3) e a poro espessa da ala de Henle. 3, 6, 68 A recuperao depende da capacidade de regenerao e realinhamento das clulas nas reas lesadas; b) o EGF o fator de crescimento que pode desencadear o mais potente estmulo mittico em clulas dos tbulos proximais em cultura; 31, 46 c) receptores de alta afinidade para EGF esto presentes nos tbulos proximais; 14 d) na NTA ocorre um aumento do binding renal especfico para EGF; 45 e) aps a isquemia ou a administrao de aminoglicosdeos ocorre uma redistribuio e um aumento do EGF maduro (biologicamente ativo) no rim e essas alteraes esto temporalmente associadas com a regenerao tubular; 60, 61, 66 f) a administrao de EGF pode aumentar a velocidade de regenerao das clulas tubulares e a recuperao da funo renal em ratos com NTA provocada pela isquemia 32, 45 ou pela exposio a substncias nefrotxicas, 13, 43 e g) o EGF pode estimular a produo de IGF-I um polipeptdeo

capaz de induzir a proliferao das clulas renais e que tem efeitos anablicos e na hemodinmica renal (aumenta o FPR e a FG). 16, 26, 29, 30, 38, 41, 52, 67 Outros fatores de crescimento parecem tambm estar envolvidos no processo de regenerao tubular aps a NTA como: o IGF-I e o HGF. A administrao de IGF-I a ratos com NTA isqumica 38, 41, 52 ou induzida por HgCl2 19 pode aumentar a velocidade de recuperao do rim, embora no previna a leso inicial. Tem sido registrado que tambm o HGF pode ter um efeito benfico na insuficincia renal aguda induzida por isquemia renal 39 ou por HgCl2. 33 Tem sido proposto por vrios autores o uso terapetico desses fatores de crescimento em pacientes com NTA. 13, 25, 32, 38, 45, 52 Entretanto, consideramos necessria a realizao de um maior nmero de estudos para melhor entendimento dos mecanismos de ao desses polipeptdeos e para avaliao do efeito protetor dos mesmos. Algumas perguntas ainda no foram respondidas e no se sabe se o tratamento com EGF efetivo aps o estabelecimento da NTA. Nos estudos realizados com o EGF a administrao desse polipeptdeo foi iniciada 30 minutos - 4 horas ou logo aps a agresso renal. 13, 32, 45 Na prtica clnica, a NTA geralmente s diagnosticada 24 a 48 horas aps o desencadeamento do evento. Deve-se considerar tambm que o EGF, em determinadas concentraes, pode ter efeitos na hemodinmica renal (reduz o FPR e a FG), pode aumentar as concentraes plasmticas de clcio promovendo nefrocalcinose o que agravaria a leso renal 28, 64 e, alm disso, o seu uso prolongado pode desencadear ou estimular neoplasias. 37 Provavelmente devido a esses fatos, a utilizao do EGF em humanos com IRA com fins teraputicos tem sido retardada. Em relao ao IGF-I, vrios estudos clnicos e experimentais sugerem que os pacientes com IRA podem se beneficiar com o seu uso. 19, 29, 30, 38, 52 Foi constatado que esse fator pode acelerar a recuperao renal na NTA experimental mesmo quando administrado 24 horas aps a isquemia renal e que pode tambm ter um efeito profiltico quando administrado antes de ter ocorrido a agresso renal, atenuando a leso e acelerando a recuperao da funo renal. 38 Apesar do estmulo mitognico desencadeado pelo IGF-I nas clulas tubulares ser pouco potente, esse polipeptdeo apresenta efeitos importantes no anabolismo celular e na hemodinmica renal. 29, 30, 52 Foi constatado que o IGFI promove um aumento do FPR e da FG tanto em indivduos normais como em pacientes com insuficincia renal crnica e tem o mesmo efeito em

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ratos normais e em animais com NTA. 29, 30, 38, 50 O aumento do FPR, especialmente em reas mal perfundidas, aumenta a oferta de oxignio e nutrientes s clulas depletadas de ATP atenuando a leso e acelerando a recuperao da funo renal. O aumento da FG pode reduzir a extenso da leso provocada pelas obstruo dos tbulos renais por cilindros e restos celulares. O IGF-I tambm um fator renotrfico aumentando a sntese de RNA pelas clulas dos tbulos proximais. 52 Aumenta tambm o anabolismo celular atenuando a queda de peso corporal que ocorre nos pacientes devido ao aumento do catabolismo, que geralmente est associado IRA. Contudo, em um estudo realizado com mais de 100 pacientes portadores de IRA a administrao de altas doses de IGF-I no teve nenhum efeito na evoluo da IRA. 34 Vrios efeitos colaterais tm sido descritos aps a administrao do IGF-I. 55 Uma dose nica endovenosa de IGF-I pode provocar respostas cardiovasculares dramticas como hipotenso e parada cardaca. Altas doses administradas, via subcutnea, por perodos maiores que 10 dias podem causar edema facial e de mos, ganho de peso corporal, dispnia e taquicardia. Foi tambm observado hipertenso intracraneana, ginecomastia, hipoglicemia e necrose de cabea de femur. Todas essas alteraes regridem com a interrupo do tratamento. possvel tambm que no futuro seja utilizado uma combinao de diferentes fatores de crescimento como terapia na NTA, uma vez que o EGF, IGF-I e o HGF provavelmente exeram os seus efeitos benficos na NTA atravs de diferentes mecanismos. 25 Assim, o IGF-I possui efeitos anablicos importantes, enquanto que o HGF e o EGF no possuem esses efeitos; 25, 52 o IGF I aumenta o FPR e a FG enquanto que o EGF reduz; 28, 29, 30 os estmulos mitticos desencadeados pelo EGF e pelo HGF so mais potentes do que os induzidos pelo IGF-I. 25, 31, 39, 52 Portanto, considerando todos esses fatos, o uso de vrios fatores poder trazer maiores benefcios para os pacientes com IRA do que o uso de um nico fator. A associao de 2 ou mais fatores poder permitir o uso de doses menores reduzindo assim as possveis complicaes provocadas pelos efeitos colaterais desses agentes.

EGF (Epidermal Growth Factor), IGF-I (Insulin Growth Factor-I) and HGF (Hepatocyte Growth Factor) are involved in the process of regenerative hyperplasia that normally follows ischemic or nephrotoxic ATN: a) EGF and HGF are two very potent mitogens for renal epithelial cells; b) receptors for EGF and for IGF-I have been demonstrated in renal tubular cells; c) an increase in the density of EGF and IGF-I receptors was observed in rats with ATN; d) exogenously added EGF, IGF-I or HGF increase the proliferative response associated with renal tissue repair and accelerate the recovery of renal function in rats with ATN, and e) IGF-I can also stimulate tubular cell proliferation and has anabolic effects and effects on renal hemodynamics (enhance renal blood flow and glomerular filtration rate). The use of one or more growth factors as therapeutic agents have been proposed in ARF in humans. However, further studies will be required in order to obtain more information about the mechanisms of action of each factor and provide a rational basis for more effective use.

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Summary
Repair and recovery of acute tubular necrosis (ATN) are dependent upon renal tubule cell regeneration. Several lines of evidence indicate that
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Artigo recebido em 20 de novembro de 1996 e aceito para publicao em 15 de maio de 1997